Wereldwijd is septische shock een van de meest voorkomende oorzaken voor opname op intensive care units (ICU) (1). Historisch gezien was het voornaamste criterium voor de diagnose van sepsis de progressieve disfunctie van orgaansystemen als gevolg van een aangetoonde infectie. In 1991 werd een nieuwe reeks termen en definities ontwikkeld om sepsis nauwkeuriger te definiëren (2,3). Het concept van het systemisch inflammatoir reactiesyndroom (SIRS) werd ingevoerd met vooraf bepaalde diagnostische criteria. De SIRS-definitie brengt echter een aantal belangrijke problemen aan het licht. De SIRS-criteria komen zeer vaak voor en daarom kan het zijn dat tot 90% van alle patiënten die op een IC worden opgenomen eraan voldoet. Bovendien kunnen SIRS-criteria worden veroorzaakt door verschillende niet-infectieuze ziekten, zoals een ernstig trauma, brandwonden, pancreatitis en ischemische reperfusiesyndromen (4). Bovendien werd septische shock gedefinieerd als een door sepsis veroorzaakte arteriële hypotensie die aanhoudt ondanks adequate vloeistofvervanging. Het onderscheid tussen ernstige sepsis en septische shock is van cruciaal belang omdat het patiënten in groepen met een laag en hoog risico op overlijden indeelt. Vooral septische shock vertoont een zeer variabele mortaliteit, gaande van 30% tot 80% in epidemiologische en therapeutische studies (1). Deze extreme variabiliteit wordt toegeschreven aan een intrinsieke heterogeniteit van de verschillende patiënten die aan septische shock lijden (1,5). Ook niet-gelijklopende definities van ernstige sepsis of septische shock die in verschillende studies worden toegepast, kunnen de mortaliteitscijfers hebben beïnvloed (6-8). Als gevolg van de beschreven inconsistenties werden de definities van sepsis en septische shock in 2001 herzien (6).
De huidige behandeling van patiënten met septische shock is erop gericht de oorzaak van de infectie rechtstreeks te bestrijden om de immuunrespons te moduleren, metabole en orgaanschade tegen te gaan en hemodynamische stabilisatie te bereiken. De laatste decennia is er aanzienlijke vooruitgang geboekt in het begrip van de pathofysiologie, de epidemiologie en de behandeling van septische shock, waaruit blijkt dat het dringend noodzakelijk is het concept en de definitie van septische shock opnieuw vast te stellen (9,10). In het laatste nummer van de Journal of the American Medical Association (JAMA) werd een triplet van artikelen gepubliceerd waarin nieuwe definities van sepsis en septische shock werden ontwikkeld (11-13).
Wij lazen met grote belangstelling het werk van Shankar-Hari en collega’s (11) die nieuwe definities van septische shock onderzochten binnen een analyse in drie stappen, als volgt: (I) een systematische review en meta-analyse van 44 verschillende observationele studies (d.w.z., een totaal van 166.479 patiënten). Deze studies toonden een enorme heterogeniteit en variërende afkapwaarden van klinische markers, zoals dalende systolische of gemiddelde arteriële bloeddruk, stijgende lactaatniveaus of basistekorten en definities van vasopressoren. Bijgevolg varieerde de mortaliteit ten gevolge van septische shock extreem van 23% tot 81%; (II) volgens het toegepaste Delphi-studieprotocol werd een task force bestaande uit 19 deskundigen op het gebied van onderzoek naar sepsis gevraagd te stemmen voor verschillende combinaties van criteria voor septische shock die werden afgeleid uit de initiële systematische review. De leden van de werkgroep werden begeleid door drie ronden van face-to-face vergaderingen, e-mail discussies en vooraf geteste opeenvolgende vragenlijsten. Een overeenstemmingspercentage van minstens 65% werd voldoende geacht om consensus onder deskundigen te bereiken over een bepaalde combinatie van criteria voor septische shock, terwijl een lager overeenstemmingspercentage leidde tot herevaluatie of definitieve eliminatie. Overeenstemming werd bereikt voor de volgende drie criteria die cruciaal zijn voor septische shock: vloeistofresuscitatie, behoefte aan vasopressoren en serumlactaatspiegels hoger of lager dan 2 mmol/L; (III) 6 groepen van verschillende combinaties van de bovengenoemde criteria werden vervolgens overgebracht op een subset van het Surviving Sepsis Campaign (SSC) studiecohort dat 18.840 patiënten.
De meest bedreigde patiëntengroep werd gedefinieerd als lijdend aan arteriële hypotensie, behoefte aan vasopressoren en een serumlactaatgehalte van meer dan 2 mmol/L. Deze groep werd geassocieerd met de hoogste ziekenhuissterfte van 42,3% in vergelijking met patiënten met persisterende hypotensie na vloeistoffen en vasopressortherapie met lactaatgehaltes lager dan 2 mmol/L (sterfte 30,1%) en in vergelijking met patiënten met lactaatgehaltes hoger dan 2 mmol/L die normotensief zijn na vloeistoffen zonder vasopressoren (sterfte 25.7%).
Shankar-Hari en collega’s definiëren septische shock als aanwezig in een subset van patiënten waarbij circulatoire, cellulaire en metabole afwijkingen geassocieerd zijn met een groter risico op mortaliteit dan sepsis alleen (11). De nieuwe klinische criteria voor septische shock zijn de noodzaak van vasopressortherapie om een gemiddelde arteriële druk van 65 mmHg of hoger te handhaven en het hebben van een serumlactaatspiegel van meer dan 2 mmol/L die aanhoudt na vloeistofreanimatie (11).
Kritisch gezien is de belangrijkste bevinding van de nieuwe definitie van septische shock de opwaardering van serumlactaatspiegels boven 2 mmol/L. Op basis van de uitgebreide analyses van Shankar-Hari bleek het lactaatgehalte een zeer robuuste en onafhankelijke prognostische biomarker te zijn die geassocieerd werd met een verhoogde sterfte in het ziekenhuis ten gevolge van septische shock, waardoor serumlactaat zelf een onafhankelijk criterium van septische shock werd. Vroeger definieerden lactaatwaarden die 1,5 maal hoger waren dan de plaatselijke laboratoriumreferenties, naast een verhoogd baseoverschot, ook metabole acidose, en kenmerkten ze slechts één van de vijf orgaanstoornissen die ernstige sepsis definiëren (3,14). Bovendien leidde de verdeling van gegevens over patiënten met septische shock over vijf subgroepen met gedefinieerde combinaties van diagnostische criteria tot een duidelijke verbetering en ordening van de aanvankelijk variërende reeks sterftecijfers, waarbij werd aangetoond dat de hoogste risicogroep de hoogste ziekenhuissterfte van 42,3% liet zien.
Hoewel het gebruik van grote gegevensreeksen, systematische reviews en meta-analyses ondersteuning biedt voor de nieuwe consensusdefinities van septische shock, onthult de studie van Shankar-Hari en collega’s verschillende beperkingen met betrekking tot de informatie die is gebruikt om de bijgewerkte criteria te genereren. Ten eerste zijn de gegevens bijna allemaal afkomstig van volwassen patiënten in de Verenigde Staten, zodat de bruikbaarheid van de nieuwe definities in pediatrische populaties of in andere geografische regio’s, die geen hoge-inkomenslanden zijn, op dit ogenblik onbekend is. Ten tweede werden alleen de uit Delphi afgeleide variabelen getest in meerdere datasets om de voorgestelde criteria voor septische shock te genereren, terwijl variabelen zoals weefselperfusiemarkers, acute mentatieverandering en talrijke in de literatuur gerapporteerde biomarkers (15), die de voorgestelde criteria voor septische shock zouden kunnen verbeteren, niet werden meegenomen. Ten derde zijn metingen van serum lactaat niveaus niet beschikbaar in omgevingen met beperkte middelen.
Shankar-Hari et al. kozen voor een iteratieve aanpak voor hun uitgebreide analyses die de hierboven beschreven drie analytische stappen omvatten. De auteurs waren afhankelijk van de beschikbare gegevens die op MEDLINE werden gepubliceerd, waaronder alleen observationele en niet-gerandomiseerde studies met een variërend aantal patiënten en inclusiecriteria. Het grootste obstakel in het onderzoek naar sepsis is het gebrek aan grootschalige prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studies waarin combinaties van verschillende diagnostische en prognostische criteria voor alle stadia van de ernst van de sepsis vergelijkend worden geëvalueerd. In een poging om deze selectiebias, die het belangrijkste nadeel vormt van een dergelijke uitgebreide meta-analyse, te verminderen, onderzochten de auteurs de beschreven drie-armige analytische benadering, die zeker hun gegevenskwaliteit, generaliseerbaarheid en klinisch nut verhoogt (11).
De laatste decennia is er echter steeds meer wetenschappelijk bewijs op het gebied van andere klinische parameters en biomarkers dan vloeistofreanimatie, vasopressor therapie en serumlactaat. Klinische parameters, uit bloed afgeleide of zelfs moleculaire biomarkers, zoals base-exces, centrale veneuze druk, interleukine-6, procalcitonine, presepsine, of specifieke genomische en cellulaire veranderingen zijn geëvalueerd in hetzelfde soort prospectieve niet-gerandomiseerde klinische studies met vergelijkbare aantallen patiënten met septische shock of worden momenteel onderzocht (15-19). Deze nieuwe biomarkers werden echter niet routinematig gemeten in de 44 studies die in het werk van Shankar-Hari e.a. werden opgenomen, terwijl hun toenemende diagnostische en prognostische capaciteit bij patiënten met septische shock onlangs werd aangetoond (15,18,19). Hoewel de huidige definitie van septische shock een noodzakelijke evolutie en actualisering van de huidige kennis van dit syndroom inhoudt, zou het nuttig zijn meer informatie op te nemen die gebaseerd is op de expressie van specifieke nieuwe biomarkers, met inbegrip van cellulaire receptoren, activering van intracellulaire pathways, en genomische veranderingen. Een dergelijke karakterisering zou de ontwikkeling van therapieën gericht op specifieke septische patiënten mogelijk maken, met de mogelijkheid van opmerkelijke verbeteringen in de uitkomst.
Hopelijk zal de volgende iteratie van deze richtlijnen voor sepsis volledig gebruik maken van het snel voortschrijdende begrip van moleculaire processen die leiden van infectie tot orgaanfalen en de dood, zodat septische shock kan worden gedefinieerd als een afzonderlijke ziekte die wordt gekenmerkt door specifieke cellulaire veranderingen en gekoppelde biomarkers. Miljoenen patiënten die deze levensbedreigende aandoening ontwikkelen, zouden wereldwijd baat hebben bij een dergelijke evolutie.