Maailmanlaajuisesti septinen sokki on yksi yleisimmistä syistä tehohoitoyksikköön joutumiseen (1). Historiallisesta näkökulmasta katsottuna sepsiksen ensisijainen diagnoosikriteeri oli todistetusta infektiosta johtuva elinjärjestelmien etenevä toimintahäiriö. Vuonna 1991 kehitettiin uudet termit ja määritelmät sepsiksen tarkempaa määrittelyä varten (2,3). Käyttöön otettiin systeemisen tulehdusreaktio-oireyhtymän (SIRS) käsite ja ennalta määritellyt diagnostiset kriteerit. SIRS-määritelmään liittyy kuitenkin useita merkittäviä ongelmia. SIRS-kriteerit ovat hyvin yleisiä, joten jopa 90 prosenttia kaikista teho-osastolle otettavista potilaista saattaa täyttää ne. Lisäksi SIRS-kriteerit voivat johtua useista muista kuin infektiosairauksista, kuten vakavasta traumasta, palovammoista, haimatulehduksesta ja iskeemisestä reperfuusiosyndroomasta (4). Lisäksi septinen sokki määriteltiin sepsiksen aiheuttamaksi valtimohypotensioksi, joka jatkuu riittävästä nesteensiirrosta huolimatta. Vaikean sepsiksen ja septisen sokin erottaminen toisistaan on erittäin tärkeää, koska sen avulla potilaat voidaan jakaa ryhmiin, joissa kuoleman riski on pieni ja suuri. Erityisesti septisen sokin kuolleisuus vaihtelee suuresti, sillä se vaihtelee epidemiologisissa ja terapeuttisissa tutkimuksissa 30 prosentista 80 prosenttiin (1). Tämä äärimmäinen vaihtelu on johtunut septisestä sokista kärsivien potilaiden luontaisesta heterogeenisyydestä (1,5). Myös eri tutkimuksissa käytetyt vakavan sepsiksen tai septisen sokin epäyhtenäiset määritelmät ovat saattaneet vaikuttaa kuolleisuuteen (6-8). Kuvattujen epäjohdonmukaisuuksien vuoksi sepsiksen ja septisen sokin määritelmiä tarkistettiin vuonna 2001 (6).
Septistä sokkia sairastavien potilaiden nykyisessä hoidossa pyritään hallitsemaan suoraan infektion aiheuttajaa immuunivasteen muokkaamiseksi, aineenvaihdunnan ja elinten toimintahäiriöiden tasapainottamiseksi sekä hemodynaamisen tilan vakauttamiseksi. Viime vuosikymmeninä on saavutettu huomattavaa edistystä septisen sokin patofysiologian, epidemiologian ja hoidon ymmärtämisessä, mikä on osoittanut, että septisen sokin käsite ja määritelmä on kiireellisesti määriteltävä uudelleen (9,10). Journal of the American Medical Associationin (JAMA) viimeisimmässä numerossa julkaistiin kolme artikkelia, joissa kehitettiin uusia sepsiksen ja septisen sokin määritelmiä (11-13).
Luimme suurella mielenkiinnolla Shankar-Harin ja kollegoiden työn (11), jossa tutkittiin septisen sokin uusia määritelmiä kolmiportaisen analyysin avulla seuraavasti: (I) 44 eri havainnointitutkimuksen (eli yhteensä 166 479 potilaan) systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Näissä tutkimuksissa havaittiin valtava heterogeenisuus ja vaihtelevat kliinisten merkkiaineiden raja-arvot, kuten laskeva systolinen tai keskimääräinen valtimoverenpaine, nousevat laktaattipitoisuudet tai peruspuutokset ja vasopressorimääritykset. Tämän seurauksena septiseen sokkiin liittyvä kuolleisuus vaihteli suuresti 23 prosentista 81 prosenttiin. (II) Sovelletun Delphi-tutkimusprotokollan mukaisesti työryhmää, joka koostui 19:stä sepsikseen liittyvän tutkimuksen asiantuntijasta, pyydettiin äänestämään erilaisista yhdistelmistä septisen sokin kriteereistä, jotka johdettiin alkuperäisestä järjestelmällisestä katsauksesta. Työryhmän jäseniä ohjattiin kolmella kierroksella, jotka koostuivat henkilökohtaisista tapaamisista, sähköpostikeskusteluista ja ennalta testatuista peräkkäisistä kyselylomakkeista. Vähintään 65 prosentin yksimielisyysaste katsottiin riittäväksi määrittelemään asiantuntijoiden yksimielisyys tietystä septisen sokin kriteerien yhdistelmästä, kun taas alhaisempi yksimielisyysaste johti uudelleenarviointiin tai lopulliseen hylkäämiseen. Yhteisymmärrys saavutettiin seuraavista kolmesta kriteeristä, jotka olivat kriittisiä septisen sokin kannalta: nesteen elvytys, vasopressorien tarve ja seerumin laktaattipitoisuus, joka oli yli tai alle 2 mmol/l. (III) Kuusi edellä mainittujen kriteerien eri yhdistelmiä sisältävää ryhmää siirrettiin sitten Surviving Sepsis Campaign (SSC) -tutkimuskohortin osajoukkoon, johon kuului 18 henkilöä.840 potilasta.
Vaaraantuneimmaksi potilasryhmäksi määriteltiin potilasryhmä, jolla oli valtimohypotensio, vasopressorien tarve ja jonka seerumin laktaattipitoisuudet olivat yli 2 mmol/l. Tähän ryhmään liittyi korkein sairaalakuolleisuus, 42,3 %, verrattuna potilaisiin, joiden hypotensio jatkui nesteytyksen ja vasopressorihoidon jälkeen ja joiden laktaattipitoisuudet olivat alle 2 mmol/l (kuolleisuus 30,1 %), ja verrattuna potilaisiin, joiden laktaattipitoisuudet olivat yli 2 mmol/l ja jotka olivat normotensiivisiä nesteytyksen jälkeen ilman vasopressoreita (kuolleisuus 25.7 %).
Shankar-Hari ja kollegat määrittelevät septisen sokin esiintyvän potilasryhmässä, jossa verenkierto-, solu- ja aineenvaihduntahäiriöt liittyvät suurempaan kuolleisuusriskiin kuin pelkkä sepsis (11). Uudet kliiniset kriteerit, jotka kuvaavat septistä sokkia, ovat vasopressorihoidon tarve, jotta valtimon keskipaine pysyy vähintään 65 mmHg:n tasolla, ja seerumin laktaattipitoisuus, joka on yli 2 mmol/l ja joka säilyy nestehoidon jälkeen (11).
Kriittiseltä kannalta katsottuna uuden septisen sokin määritelmän tärkein havainto on seerumin laktaattipitoisuuden nousu yli 2 mmol/l. Shankar-Harin kattavien analyysien perusteella laktaattipitoisuudet osoittautuivat vahvimmaksi ja itsenäisimmäksi prognostiseksi biomarkkeriksi, joka liittyy lisääntyneeseen sairaalakuolleisuuteen septisen sokin vuoksi, mikä nostaa seerumin laktaattipitoisuuden itsenäiseksi septisen sokin kriteeriksi. Aikaisemmin laktaattipitoisuudet, jotka olivat 1,5 kertaa korkeammat kuin paikalliset laboratorioreferenssit, määrittelivät lisääntyneen emäsylijäämän lisäksi metabolisen asidoosin ja luonnehtivat vain yhtä viidestä vakavan sepsiksen määrittelevästä elintoimintahäiriöstä (3,14). Lisäksi septistä sokkia sairastavia potilaita koskevien tietojen jakaminen viiteen alaryhmään, joissa on määriteltyjä diagnostisten kriteerien yhdistelmiä, johti selkeään parannukseen ja järjestykseen kuolleisuuslukujen alun perin vaihtelevassa vaihteluvälissä, mikä osoitti, että suurimman riskin ryhmässä todettiin korkein sairaalakuolleisuus, 42,3 %.
Vaikka suurten tietokokonaisuuksien, systemaattisten katsausten ja meta-analyysien käyttö antaa tukea uusille yksimielisille määritelmille septisen sokin määritelmistä, Shankar-Harin ja kollegojen tutkimus paljastaa useita rajoituksia, jotka koskevat päivitettyjen kriteerien luomisessa käytettyjä tietoja. Ensinnäkin tiedot ovat lähes kaikki peräisin Yhdysvalloissa asuvilta aikuispotilailta, joten uusien määritelmien käyttökelpoisuutta pediatrisessa väestössä tai muilla maantieteellisillä alueilla, jotka eivät ole korkean tulotason maita, ei toistaiseksi tiedetä. Toiseksi ehdotettujen septisen sokin kriteerien luomiseksi testattiin vain Delphi-ryhmästä johdettuja muuttujia useissa tietokokonaisuuksissa, kun taas muuttujia, kuten kudosperfuusiomarkkereita, akuutteja mielenterveyden muutoksia ja lukuisia kirjallisuudessa raportoituja biomarkkereita (15), jotka voisivat parantaa ehdotettuja septisen sokin kriteerejä, ei otettu mukaan. Kolmanneksi seerumin laktaattipitoisuuksien mittauksia ei ole saatavilla resursseiltaan rajallisissa ympäristöissä.
Shankar-Hari ym. valitsivat kattaviin analyyseihinsa iteratiivisen lähestymistavan, joka muodostuu edellä kuvatuista kolmesta analyysivaiheesta. Kirjoittajat olivat riippuvaisia MEDLINE-verkkopalvelussa julkaistuista saatavilla olevista tiedoista, jotka sisälsivät vain havainnointitutkimuksia ja satunnaistamattomia tutkimuksia, joiden potilasmäärät ja sisäänottokriteerit vaihtelivat. Sepsikseen liittyvän tutkimuksen suurimpana esteenä on sellaisten laajamittaisten prospektiivisten satunnaistettujen ja kontrolloitujen tutkimusten puute, joissa arvioitaisiin vertailevasti erilaisten diagnostisten ja ennustekriteerien yhdistelmiä kaikissa sepsiksen vaikeusasteen vaiheissa. Pyrkiessään lieventämään tätä valintavirhettä, joka on tällaisen kattavan meta-analyysin merkittävin haittapuoli, kirjoittajat tutkivat kuvattua kolmihaaraista analyyttistä lähestymistapaa, joka varmasti parantaa heidän tietojensa laatua, yleistettävyyttä ja kliinistä hyödyllisyyttä (11).
Viime vuosikymmeninä on kuitenkin kertynyt yhä enemmän tieteellistä näyttöä muidenkin kliinisten muuttujien ja biomarkkereiden käytöstä kuin nesteen elvytyksen, verenpainetta alentavan hoidon ja seerumin laktaattipitoisuuden osalta. Kliinisiä parametreja, verestä saatavia tai jopa molekulaarisia biomarkkereita, kuten emäsylijäämää, keskuslaskimopaineita, interleukiini-6:ta, prokalsitoniinia, presepsiiniä tai erityisiä genomi- ja solumuutoksia on arvioitu samantyyppisissä prospektiivisissa, ei-satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin on osallistunut vertailukelpoisia määriä potilaita, joilla on septinen shokki, tai niitä tutkitaan parhaillaan (15-19). Näitä uusia biomarkkereita ei kuitenkaan mitattu rutiininomaisesti niissä 44 tutkimuksessa, jotka sisältyivät Shankar-Harin ym. työhön, vaikka niiden lisääntyvä diagnostinen ja ennusteellinen kapasiteetti septistä sokkia sairastavilla potilailla on äskettäin osoitettu (15,18,19). Vaikka nykyinen septisen sokin määritelmä tarjoaa tarvittavan kehityksen ja päivityksen tätä oireyhtymää koskevaan nykyiseen tietämykseen, olisi hyödyllistä sisällyttää siihen lisää tietoa, joka perustuu uusien erityisten biomarkkereiden ilmentymiseen, mukaan lukien solureseptorit, solunsisäisten reittien aktivoituminen ja genomimuutokset. Tällainen luonnehdinta mahdollistaisi tiettyihin septisiin potilaisiin kohdennettujen hoitojen kehittämisen, mikä saattaisi parantaa lopputulosta merkittävästi.
Toivottavasti näiden sepsistä koskevien ohjeiden seuraavassa versiossa hyödynnetään täysimääräisesti nopeasti etenevää tietämystä molekulaarisista prosesseista, jotka johtavat infektiosta elinten vajaatoimintaan ja kuolemaan, jotta septinen sokki voidaan määritellä erilliseksi sairaudeksi, jolle on ominaista erityiset solumuutokset ja niihin liittyvät biomarkkerit. Miljoonat potilaat, jotka sairastuvat tähän hengenvaaralliseen tilaan, hyötyisivät maailmanlaajuisesti tällaisesta kehityksestä.