Weltweit ist der septische Schock einer der häufigsten Gründe für die Einweisung in die Intensivstation (1). Aus historischer Sicht war das primäre Kriterium für die Diagnose einer Sepsis die fortschreitende Funktionsstörung von Organsystemen als Folge einer nachgewiesenen Infektion. Im Jahr 1991 wurde eine neue Reihe von Begriffen und Definitionen entwickelt, um die Sepsis genauer zu definieren (2,3). Das Konzept des systemischen inflammatorischen Reaktionssyndroms (SIRS) wurde mit vordefinierten Diagnosekriterien eingeführt. Die SIRS-Definition wirft jedoch einige große Probleme auf. Die SIRS-Kriterien sind sehr häufig, so dass bis zu 90 % aller Patienten, die auf einer Intensivstation aufgenommen werden, sie erfüllen könnten. Darüber hinaus können SIRS-Kriterien durch verschiedene nicht-infektiöse Erkrankungen verursacht werden, z. B. durch ein schweres Trauma, Verbrennungen, Pankreatitis und ischämische Reperfusionssyndrome (4). Darüber hinaus wurde ein septischer Schock als eine durch Sepsis verursachte arterielle Hypotonie definiert, die trotz angemessener Flüssigkeitssubstitution anhält. Die Unterscheidung zwischen schwerer Sepsis und septischem Schock ist von entscheidender Bedeutung, da sie die Patienten in Gruppen mit niedrigem und hohem Sterberisiko einteilt. Insbesondere beim septischen Schock ist die Sterblichkeit in epidemiologischen und therapeutischen Studien sehr unterschiedlich und liegt zwischen 30 % und 80 % (1). Diese extreme Variabilität wird auf eine intrinsische Heterogenität der verschiedenen Patienten mit septischem Schock zurückgeführt (1,5). Auch unterschiedliche Definitionen von schwerer Sepsis oder septischem Schock, die in verschiedenen Studien verwendet wurden, könnten die Sterblichkeitsraten beeinflusst haben (6-8). Aufgrund der beschriebenen Inkonsistenzen wurden die Definitionen von Sepsis und septischem Schock im Jahr 2001 überarbeitet (6).
Die derzeitige Behandlung von Patienten mit septischem Schock zielt darauf ab, die Ursache der Infektion direkt zu bekämpfen, um die Immunantwort zu modulieren, Stoffwechsel- und Organdysfunktionen auszugleichen und eine hämodynamische Stabilisierung zu erreichen. In den letzten Jahrzehnten wurden beträchtliche Fortschritte im Verständnis der Pathophysiologie, Epidemiologie und Behandlung des septischen Schocks erzielt, was zeigt, dass es dringend notwendig ist, das Konzept und die Definition des septischen Schocks neu zu formulieren (9,10). In der letzten Ausgabe des Journal of the American Medical Association (JAMA) wurden drei Artikel veröffentlicht, in denen neue Definitionen von Sepsis und septischem Schock entwickelt wurden (11-13).
Mit großem Interesse haben wir die Arbeit von Shankar-Hari und Kollegen (11) gelesen, in der neue Definitionen des septischen Schocks im Rahmen einer dreistufigen Analyse wie folgt untersucht wurden: (I) eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse von 44 verschiedenen Beobachtungsstudien (d.h. insgesamt 166.479 Patienten). Diese Studien wiesen eine große Heterogenität und unterschiedliche Grenzwerte für klinische Marker auf, wie z. B. sinkender systolischer oder mittlerer arterieller Blutdruck, steigende Laktatwerte oder Basendefizite und vasopressorische Definitionen. Infolgedessen schwankte die Sterblichkeit im septischen Schock extrem zwischen 23 % und 81 %; (II) gemäß dem angewandten Delphi-Studienprotokoll wurde eine Arbeitsgruppe aus 19 Experten auf dem Gebiet der Sepsisforschung gebeten, über verschiedene Kombinationen von Kriterien für den septischen Schock abzustimmen, die aus der ersten systematischen Übersichtsarbeit abgeleitet wurden. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe wurden durch drei Runden von persönlichen Treffen, E-Mail-Diskussionen und vorab getesteten sequenziellen Fragebögen angeleitet. Eine Einigungsquote von mindestens 65 % wurde als ausreichend angesehen, um einen Expertenkonsens für eine bestimmte Kombination von Kriterien für den septischen Schock zu definieren, während eine geringere Einigungsquote zu einer Neubewertung oder zum endgültigen Ausschluss führte. Eine Übereinstimmung wurde für die folgenden drei Kriterien erzielt, die für einen septischen Schock entscheidend sind: Flüssigkeitsreanimation, Notwendigkeit von Vasopressoren und Serumlaktatwerte über oder unter 2 mmol/L; (III) 6 Gruppen mit verschiedenen Kombinationen der oben genannten Kriterien wurden dann auf eine Teilmenge der Surviving Sepsis Campaign (SSC) Studienkohorte übertragen, die 18.840 Patienten.
Die am stärksten gefährdete Patientengruppe wurde definiert als Patienten mit arterieller Hypotonie, die Vasopressoren benötigten und einen Serumlaktatspiegel von über 2 mmol/L aufwiesen. Diese Gruppe war mit der höchsten In-Hospital-Mortalität von 42,3 % assoziiert, verglichen mit Patienten mit anhaltender Hypotonie nach Flüssigkeits- und Vasopressorttherapie mit Laktatwerten unter 2 mmol/L (Mortalität 30,1 %) und verglichen mit Patienten mit Laktatwerten über 2 mmol/L, die nach Flüssigkeitszufuhr ohne Vasopressoren normotensiv waren (Mortalität 25.
Shankar-Hari und Kollegen definieren den septischen Schock als eine Untergruppe von Patienten, bei denen Kreislauf-, Zell- und Stoffwechselanomalien mit einem höheren Sterberisiko verbunden sind als die Sepsis allein (11). Die neuen klinischen Kriterien für einen septischen Schock sind die Notwendigkeit einer vasopressorischen Therapie zur Aufrechterhaltung eines mittleren arteriellen Drucks von 65 mmHg oder mehr und ein Serumlaktatspiegel von mehr als 2 mmol/L, der auch nach einer Flüssigkeitsreanimation bestehen bleibt (11).
Das wichtigste Ergebnis der neuen Definition des septischen Schocks ist die Erhöhung des Serumlaktatspiegels auf über 2 mmol/L. Auf der Grundlage der umfassenden Analysen von Shankar-Hari erwies sich der Laktatspiegel als ein äußerst robuster und unabhängiger prognostischer Biomarker, der mit einer erhöhten Sterblichkeit im Krankenhaus aufgrund eines septischen Schocks assoziiert ist, wodurch das Serumlaktat zu einem unabhängigen Kriterium für einen septischen Schock aufstieg. Früher definierten Laktatwerte, die 1,5-mal höher waren als die lokalen Laborwerte, neben einem erhöhten Basenüberschuss eine metabolische Azidose und charakterisierten nur eine von fünf Organstörungen, die eine schwere Sepsis definieren (3,14). Darüber hinaus führte die Aufteilung der Daten über Patienten mit septischem Schock auf fünf Untergruppen mit definierten Kombinationen von Diagnosekriterien zu einer deutlichen Verbesserung und Einordnung der ursprünglich unterschiedlichen Sterblichkeitsraten, wobei sich zeigte, dass die Gruppe mit dem höchsten Risiko die höchste Sterblichkeitsrate im Krankenhaus von 42,3 % aufwies.
Obwohl die Verwendung großer Datensätze, systematischer Übersichten und Meta-Analysen die neuen Konsensdefinitionen des septischen Schocks unterstützt, weist die Studie von Shankar-Hari und Kollegen mehrere Einschränkungen hinsichtlich der Informationen auf, die zur Erstellung der aktualisierten Kriterien verwendet wurden. Erstens stammen die Daten fast ausschließlich von erwachsenen Patienten in den Vereinigten Staaten, so dass der Nutzen der neuen Definitionen in pädiatrischen Populationen oder in anderen geografischen Regionen, die keine Länder mit hohem Einkommen sind, derzeit nicht bekannt ist. Zweitens wurden nur die von Delphi abgeleiteten Variablen in mehreren Datensätzen getestet, um die vorgeschlagenen Kriterien für den septischen Schock zu erstellen. Variablen wie Gewebeperfusionsmarker, akute Bewusstseinsveränderungen und zahlreiche in der Literatur beschriebene Biomarker (15), die die vorgeschlagenen Kriterien für den septischen Schock verbessern könnten, wurden hingegen nicht berücksichtigt. Drittens sind Messungen des Serumlaktatspiegels in ressourcenbegrenzten Umgebungen nicht verfügbar.
Shankar-Hari et al. wählten für ihre umfassenden Analysen einen iterativen Ansatz, der die oben beschriebenen drei Analyseschritte umfasst. Die Autoren waren auf verfügbare Daten angewiesen, die auf MEDLINE veröffentlicht wurden und nur Beobachtungsstudien und nicht-randomisierte Studien mit einer unterschiedlichen Anzahl von Patienten und Einschlusskriterien umfassten. Das Haupthindernis in der Sepsisforschung besteht im Mangel an groß angelegten prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studien, in denen Kombinationen verschiedener diagnostischer und prognostischer Kriterien für alle Schweregrade der Sepsis vergleichend untersucht werden. Um diesen Selektionsbias, der den wichtigsten Nachteil einer solchen umfassenden Metaanalyse darstellt, zu mildern, haben die Autoren den beschriebenen dreiarmigen Analyseansatz untersucht, der mit Sicherheit die Datenqualität, die Verallgemeinerbarkeit und den klinischen Nutzen erhöht (11).
In den letzten Jahrzehnten hat sich jedoch die wissenschaftliche Evidenz im Bereich anderer klinischer Parameter und Biomarker neben der Flüssigkeitsreanimation, der Vasopressor-Therapie und dem Serumlaktat gehäuft. Klinische Parameter, aus dem Blut gewonnene oder sogar molekulare Biomarker wie Basenexzess, zentraler Venendruck, Interleukin-6, Procalcitonin, Presepsin oder spezifische genomische und zelluläre Veränderungen wurden in der gleichen Art von prospektiven, nicht-randomisierten klinischen Studien mit einer vergleichbaren Anzahl von Patienten mit septischem Schock untersucht oder werden derzeit untersucht (15-19). Diese neuen Biomarker wurden jedoch in den 44 Studien, die in die Arbeit von Shankar-Hari et al. einbezogen wurden, nicht routinemäßig gemessen, während ihre zunehmende diagnostische und prognostische Kapazität bei Patienten mit septischem Schock kürzlich nachgewiesen wurde (15,18,19). Obwohl die derzeitige Definition des septischen Schocks eine notwendige Weiterentwicklung und Aktualisierung des derzeitigen Wissens über dieses Syndrom darstellt, wäre die Einbeziehung weiterer Informationen auf der Grundlage der Expression spezifischer neuer Biomarker, einschließlich zellulärer Rezeptoren, der Aktivierung intrazellulärer Signalwege und genomischer Veränderungen, hilfreich. Eine solche Charakterisierung würde die Entwicklung von Therapien ermöglichen, die auf bestimmte septische Patienten ausgerichtet sind und das Potenzial für bemerkenswerte Verbesserungen der Ergebnisse haben.
Hoffentlich wird die nächste Iteration dieser Leitlinien für die Sepsis das rasch fortschreitende Verständnis der molekularen Prozesse, die von der Infektion zu Organversagen und Tod führen, in vollem Umfang nutzen, so dass der septische Schock als eigenständige Krankheit definiert werden kann, die durch spezifische zelluläre Veränderungen und damit verbundene Biomarker gekennzeichnet ist. Millionen von Patienten, die an dieser lebensbedrohlichen Erkrankung leiden, würden weltweit von einer solchen Entwicklung profitieren.