Världen över utgör septisk chock en av de vanligaste orsakerna till inskrivning på intensivvårdsavdelningar (1). Ur historisk synvinkel var det primära kriteriet för diagnosen sepsis progressiv dysfunktion av organsystem till följd av en bevisad infektion. År 1991 utvecklades en ny uppsättning termer och definitioner för att definiera sepsis mer exakt (2,3). Begreppet systemiskt inflammatoriskt responssyndrom (SIRS) infördes med fördefinierade diagnostiska kriterier. SIRS-definitionen avslöjar dock flera stora problem. SIRS-kriterierna är mycket vanliga och därför kan upp till 90 % av alla patienter som läggs in på en intensivvårdsavdelning uppfylla dem. Dessutom kan SIRS-kriterierna orsakas av flera icke-infektiösa sjukdomar, t.ex. svåra trauman, brännskador, pankreatit och ischemiska reperfusionssyndrom (4). Dessutom definierades septisk chock som en sepsisinducerad arteriell hypotension som kvarstår trots adekvat vätskeersättning. Distinktionen mellan svår sepsis och septisk chock är kritiskt viktig eftersom den stratifierar patienterna i grupper med låg och hög risk för död. Särskilt septisk chock har en mycket varierande dödlighet som varierar mellan 30 % och 80 % i epidemiologiska och terapeutiska studier (1). Denna extrema variation har tillskrivits en inneboende heterogenitet hos de olika patienterna som lider av septisk chock (1,5). Även icke likvärdiga definitioner av svår sepsis eller septisk chock som tillämpas i olika studier kan ha påverkat dödligheten (6-8). På grund av de beskrivna inkonsekvenserna reviderades definitionerna av sepsis och septisk chock 2001 (6).
Den nuvarande behandlingen av patienter med septisk chock syftar till att direkt kontrollera infektionsorsaken för att modulera immunsvaret, motverka metabolisk och organisk dysfunktion samt uppnå hemodynamisk stabilisering. Under de senaste årtiondena har betydande framsteg gjorts när det gäller förståelsen av patofysiologin, epidemiologin och hanteringen av septisk chock, vilket visar att det finns ett brådskande behov av att omdefiniera begreppet och definitionen av septisk chock (9,10). I det senaste numret av Journal of the American Medical Association (JAMA) publicerades en trippel av artiklar med nya definitioner av sepsis och septisk chock (11-13).
Vi läste med stort intresse det arbete som Shankar-Hari och kollegor (11) utförde för att utreda nya definitioner av septisk chock inom ramen för en trestegsanalys enligt följande: (I) en systematisk genomgång och metaanalys av 44 olika observationsstudier (dvs. totalt 166 479 patienter). Dessa studier avslöjade en enorm heterogenitet och varierande gränsvärden för kliniska markörer, t.ex. sjunkande systoliskt eller genomsnittligt arteriellt blodtryck, ökande laktatnivåer eller basunderskott och vasopressordefinitioner. Som en följd av detta varierade den septisk chockrelaterade dödligheten extremt mycket från 23 % till 81 %. (II) I enlighet med det tillämpade Delphi-studieprotokollet ombads en arbetsgrupp bestående av 19 experter inom sepsisrelaterad forskning att rösta för olika kombinationer av kriterier för septisk chock som härrörde från den inledande systematiska genomgången. Arbetsgruppens medlemmar vägleddes av tre omgångar av personliga möten, e-postdiskussioner och förprövade sekventiella frågeformulär. En samstämmighet på minst 65 % ansågs vara tillräcklig för att definiera expertkonsensus för en viss kombination av kriterier för septisk chock, medan en lägre samstämmighet ledde till omvärdering eller slutlig eliminering. Överenskommelse uppnåddes för följande tre kriterier som var kritiska för septisk chock: vätskeåterupplivning, behov av vasopressorer och serumlaktatnivåer över eller under 2 mmol/L. (III) Sex grupper med olika kombinationer av ovanstående kriterier överfördes sedan på en delmängd av Surviving Sepsis Campaign (SSC)-studiekohorten, som omfattade 18 personer.840 patienter.
Den mest hotade patientgruppen definierades som lidande av arteriell hypotoni, behov av vasopressorer och avslöjade serumlaktatnivåer över 2 mmol/L. Denna grupp var förknippad med den högsta dödligheten på sjukhuset på 42,3 % jämfört med patienter med kvarstående hypotension efter vätske- och vasopressorbehandling med laktatnivåer lägre än 2 mmol/L (mortalitet 30,1 %) och jämfört med patienter med laktatnivåer över 2 mmol/L som var normotensiva efter vätske- och vasopressorbehandling (mortalitet 25.7 %).
Shankar-Hari och medarbetare definierar septisk chock som föreligger hos en undergrupp av patienter där cirkulatoriska, cellulära och metabola avvikelser är förknippade med en större risk för dödlighet än enbart sepsis (11). De nya kliniska kriterierna som representerar septisk chock är behovet av vasopressorbehandling för att upprätthålla ett medelartärtryck på 65 mmHg eller mer och att ha en serumlaktatnivå över 2 mmol/L som kvarstår efter vätskeåterupplivning (11).
Från en kritisk synvinkel är huvudresultatet av den nya definitionen av septisk chock uppgradering av serumlaktatnivåer över 2 mmol/L. Baserat på Shankar-Haris omfattande analyser visade sig laktatnivåerna vara en mycket robust och oberoende prognostisk biomarkör som är förknippad med ökad dödlighet på sjukhus på grund av septisk chock, vilket gör serumlaktat till ett oberoende kriterium för septisk chock i sig självt. Tidigare definierade laktatnivåer som var 1,5 gånger högre än de lokala laboratoriereferenserna metabolisk acidos förutom ett ökat basöverskott, och kännetecknade endast en av fem organdysfunktioner som definierar allvarlig sepsis (3,14). Dessutom ledde fördelningen av data om patienter med septisk chock till fem undergrupper med definierade kombinationer av diagnostiska kriterier till en tydlig förbättring och ordnande av det ursprungliga varierande intervallet av mortalitetssiffror, vilket visade att den högsta riskgruppen avslöjade den högsta dödligheten på sjukhus med 42,3 %.
Och även om användningen av stora datamängder, systematiska översikter och metaanalyser ger stöd för de nya konsensusdefinitionerna av septisk chock, avslöjar studien av Shankar-Hari med kollegor flera begränsningar när det gäller den information som användes för att skapa de uppdaterade kriterierna. För det första är uppgifterna nästan alla från vuxna patienter i USA, så användbarheten av de nya definitionerna i pediatriska populationer eller i andra geografiska regioner, som inte är höginkomstländer, är för närvarande okänd. För det andra testades endast de variabler som tagits fram av Delphi i flera datamängder för att skapa de föreslagna kriterierna för septisk chock, medan variabler som markörer för vävnadsperfusion, akut förändrad mentalisering och många biomarkörer som rapporterats i litteraturen (15) och som skulle kunna förbättra de föreslagna kriterierna för septisk chock inte togs med. För det tredje är mätningar av serumlaktatnivåer inte tillgängliga i resursbegränsade miljöer.
Shankar-Hari et al. valde ett iterativt tillvägagångssätt för sina omfattande analyser som bestod av de ovan beskrivna tre analysstegen. Författarna var beroende av tillgängliga data som publicerades på MEDLINE, inklusive endast observationsstudier och icke-randomiserade studier med varierande antal patienter och inklusionskriterier. Det största hindret för sepsisrelaterad forskning är bristen på storskaliga prospektiva, randomiserade och kontrollerade studier där kombinationer av olika diagnostiska och prognostiska kriterier för alla stadier av sepsisens svårighetsgrad utvärderas jämförande. För att försöka lindra denna selektionsbias, som utgör den viktigaste nackdelen med en sådan omfattande metaanalys, undersökte författarna det beskrivna trearmade analytiska tillvägagångssättet, vilket säkerligen ökar deras datakvalitet, generaliserbarhet och kliniska användbarhet (11).
Under de senaste decennierna har det emellertid ackumulerats vetenskapliga bevis på området för andra kliniska parametrar och biomarkörer förutom vätskeåterupplivning, vasopressorbehandling och laktat i serum. Kliniska parametrar, blodderivat eller till och med molekylära biomarkörer, t.ex. basexcess, centralt venöst tryck, interleukin-6, procalcitonin, presepsin eller specifika genomiska och cellulära förändringar har utvärderats i samma typ av prospektiva icke-randomiserade kliniska studier med ett jämförbart antal patienter med septisk chock eller är för närvarande föremål för undersökningar (15-19). Dessa nya biomarkörer mättes dock inte rutinmässigt i de 44 studier som ingick i Shankar-Hari et al:s arbete, medan deras ökande diagnostiska och prognostiska kapacitet hos patienter med septisk chock nyligen bevisats (15,18,19). Även om den nuvarande definitionen av septisk chock ger nödvändig utveckling och uppdatering av den nuvarande kunskapen om detta syndrom, skulle det vara till hjälp att införliva mer information baserad på uttryck av specifika nya biomarkörer, inklusive cellulära receptorer, aktivering av intracellulära vägar och genomiska förändringar. En sådan karakterisering skulle möjliggöra utveckling av terapier riktade mot specifika septiska patienter, med möjlighet till anmärkningsvärda förbättringar av utfallet.
Förhoppningsvis kommer nästa iteration av dessa riktlinjer för sepsis att till fullo dra nytta av den snabbt ökande förståelsen av de molekylära processerna som leder från infektion till organsvikt och död, så att septisk chock kan definieras som en separat sjukdom som karakteriseras av specifika cellulära förändringar och kopplade biomarkörer. Miljoner patienter som utvecklar detta livshotande tillstånd skulle gynnas över hela världen av en sådan utveckling.