Debut och första framgångar (2000-2002)
Patels första möjlighet till skådespeleri kom i form av ett erbjudande från hennes fars skolkamrat Rakesh Roshan om att spela mot hans son Hrithik Roshan i Kaho Naa… Pyaar Hai (2000). Erbjudandet kom omedelbart efter att hon tagit examen från high school, men hon tackade nej till projektet eftersom hon ville fortsätta sin utbildning i USA. Därefter ersatte Kareena Kapoor henne, men lyckligtvis hoppade Kapoor av några dagar in i huvudfotograferingen och Patel fick chansen igen under en familjelunch. Hon gick gärna med på att göra projektet den här gången. Rollen som en sprudlande förälskad collegetjej som genomgår en plågsam tid då hon förlorar sin älskare och återupptäcker ett mer moget förhållande gav Patel utrymme att uppträda. Filmen blev en stor framgång och etablerade Patel som en stigande stjärna och gav henne priser för bästa debut vid ett antal prisceremonier. I sin andra film, Telugu-dramat Badri, spelade hon mot Pawan Kalyan. Filmen blev en stor framgång och spelade in mer än 120 miljoner rupier i Indien.
2001 spelade hon med i Anil Sharmas gränsöverskridande romans Gadar: Ek Prem Katha, tillsammans med Sunny Deol. Patel skrev på långt innan hon blev känd i rampljuset med Kaho Naa… Pyaar Hai och var en av de 22 tjejer som screen-testades bland 500 tjejer som kom för att provspela till filmen. Patel hade gått igenom en 12 timmar lång audition innan hon fick rollen. Filmen fortsatte att bli årets mest inkomstbringande film, samt 2000-talets största succé, och spelade in 973 miljoner rupier i Indien. Filmen utspelade sig under det indo-pakistanska kriget 1947 och Patel spelade Sakeena, en muslimsk flicka som tar sin tillflykt till Deols hus under upploppen och sedan faller för honom. Hennes prestation hyllades och gav henne Filmfare Special Performance Award samt nomineringar för bästa skådespelerska vid olika prisceremonier. Taran Adarsh från IndiaFM avslutade: ”Trots att Amisha Patel bara är en film gammal förtjänar hon full poäng för att ha hanterat den komplexa rollen med elegans. Hon ser ut som den karaktär hon porträtterar och imponerar med en naturlig prestation.” Filmen uppfattades som överdrivet antipakistansk.
Dessa framgångar följdes av en rad filmer som floppade i kassan. I Yeh Zindagi Ka Safar (2001) spelade hon en framgångsrik sångerska som övergavs av sin mor när hon föddes.
Under 2002 hade Patel tre misslyckanden. I Aap Mujhe Achche Lagne Lage spelade hon rollen som Sapna, som är inlåst i skyddshäkte hos sin egen far. Hon spelade för andra gången mot Hrithik Roshan i denna film. Till skillnad från deras framgångsrika par i Kaho Naa… Pyaar Hai blev filmen en besvikelse och resulterade i ett kritiskt och kommersiellt misslyckande. Patels prestation i filmen kritiserades av en del av media, men under en intervju klargjorde hon att det fanns ett ”fel” eftersom scenen som förklarar att hennes karaktär ska vara astmatisk i filmen redigerades bort utan att veta att en enda tagning skulle göra en sådan skillnad, vilket skapade förvirring hos åskådaren om att hon verkade andfådd, som om hon överspelade eller grät. Patels misslyckade uppföljning fortsatte med Kranti och David Dhawans komedi Yeh Hai Jalwa 2002. Samma år fick hon en mindre kassasuccé med Kya Yehi Pyaar Hai, där hon spelade en karriärinriktad ung kvinna som avvisar närmanden från Aftab Shivdasanis karaktär. Sedan fick hon ytterligare en stor framgång när hennes sista film för året, Humraaz, blev den femte mest inkomstbringande filmen för året på kassan, och hennes prestation gav henne en nominering till Filmfares pris för bästa skådespelerska. I Abbas-Mustans äktenskapsthriller fick hon för första gången spela en karaktär med negativa nyanser. Hon spelade Akshaye Khannas flickvän, som gifter sig med Bobby Deol för att få tag på hans rikedomar – men när hon ser Bobbys ärlighet ger hennes karaktär upp till honom. Taran Adarsh kommenterade: ”Amisha Patel är precis okej som Akshayes älskare (första halvan), men fantastisk som Bobbys fru (andra halvan). Den här prestationen borde få tyst på hennes detektorer förvisso. Dessutom har hon sett ut som bäst med beundransvärda kläder och perfekt smink.”
Kampfas (2003-2006)
Under 2003 till 2006 gick Patels skådespelarkarriär in i en svacka. Efter den relativa framgången med Humraaz följde hennes rad av misslyckade filmer som skulle fortsätta fram till 2006. Under 2003 var hennes enda utgivningar den tamilska filmen Pudhiya Geethai och Hindi-filmen Deepak Bahrys Parwana. Hennes releaser 2004, Vimal Kumars komedi Suno Sasurjee, en försenad produktion sedan 2000, och hennes andra telugu-film Naani, följde. Det året medverkade hon också i musikvideorna till O Meri Jaan och Hai Kasam Tu Na Ja av Adnan Sami.
2005 spelade hon huvudrollen i Satish Kaushiks thriller Vaada, där hon spelade Arjun Rampals otrogna hustru som förföljs av sin besatta före detta älskare. I nästa film, Elaan, spelade hon en tv-reporter. Senare medverkade hon i Ketan Mehtas historiska drama Mangal Pandey: The Rising där hon spelade rollen som den mjuka Jwala, en bengalisk änka som räddas från att begå sati av en brittisk befälhavare. Patel blev en ersättare för Aishwarya Rai på rekommendation av Aamir Khan, som var imponerad av hennes IQ-nivå när han såg henne på BBC under segmentet Question Time India 2003. Filmen, som för första gången såg henne i en deglamoriserad roll, blev en genomsnittlig inkomstkälla på kassan. Hennes andra releaser det året var bland annat Zameer: The Fire Within, en försenad produktion sedan 2001, och Telugu-filmen Narasimhudu, som båda misslyckades vid kassan.
Patel medverkade i sex filmer under 2006, som alla misslyckades kommersiellt. Hon uppträdde för första gången tillsammans med Akshay Kumar och Karisma Kapoor i Suneel Darshans musikdrama Mere Jeevan Saathi, en försenad produktion sedan 2003. I hennes andra film, Humko Tumse Pyaar Hai, spelade hon en blind byflicka som fastnar i en kärlekstriangel efter att ha genomgått en ögonoperation. Produktionen hade stoppats sedan 2002 på grund av att dess regissör-producent gick bort, tills Patels pojkvän på den tiden, Vikram Bhatt, tog på sig att slutföra projektet. Filmen hade en begränsad lansering och misslyckades med att prestera på kassan och vissa kritiker kallade den för ”föråldrad”. I Teesri Aankh: The Hidden Camera spelade Patel rollen som en stum flicka som bevittnar ett mord. Hon lärde sig teckenspråk för att passa in i rollen. Därefter fick hon en roll i Tathastu, baserad på Denzel Washingtons thriller John Q (2002).
Patels femte film 2006, Ankahee, gav henne kritikerros trots att den misslyckades i kassan. Filmen kretsade kring en utomäktenskaplig affär där Patel spelade en hemmafru vars man bedrar henne med en modell. För att förstå mentaliteten hos en kränkt hustru talade Patel med sin egen mormor som hade genomgått en liknande situation. Diganta Guha från Hindustan Times konstaterade att ”…det är Ameeshas prestation som stannar kvar i minnet. Hon är den personifierade värdigheten i filmen, hon spelar en kvinna som förråds i ett äktenskap, som gör allt för att rädda det och som till slut väljer sin egen väg.” Senare samma år medverkade hon tillsammans med Akshaye Khanna och Priyanka Chopra i Dharmesh Darshans Aap Ki Khatir.
Förnyad framgång (2007-2009)
Efter att ha medverkat i en rad floppade kassasuccéer under åren 2003-2006 började Patels karriärutsikter förbättras under 2007. Hennes första release det året var ensemblekomediedramat Honeymoon Travels Pvt. Ltd.. Den lågbudgeterade filmen nådde måttliga framgångar vid kassan. Patel spelade rollen som Karan Khannas pratsamma fru som försöker övervinna sin mans homosexuella böjelser. Hennes komiska timing i filmen mottogs väl. Senare under 2007 spelade hon tillsammans med Akshay Kumar i Priyadarshans succéfilm Bhool Bhulaiyaa som en avvisad adopterad flicka som anklagas för att ha försökt störa sin barndomsförälskelses bröllop.
I ett försök att förnya sin image uppträdde Patel i ett bikininummer, Lazy Lamhe, i Kunal Kohli’s Thoda Pyaar Thoda Magic (2008). Hon lärde sig dykning för låten som tog 15 dagar att genomföra. Även om filmen floppade i kassan lyckades Patel få uppmärksamhet för sitt framträdande.
Försenade och skrinlagda projekt (2009-2011)
Efter lanseringen av Thoda Pyaar Thoda Magic skrev Patel på för två komedier; Run Bhola Run och Chatur Singh Two Star. Båda filmerna blev dock ständigt försenade trots att de var färdiga 2009. Därefter försökte hon göra comeback genom att skriva på för Rajkumar Santoshis Power, men filmen lades på hyllan efter åtta dagars inspelning. Trots upprepade försök att få en huvudroll hoppade Patel av olika anledningar av flera projekt.
Efter ett sabbatsår på två och ett halvt år gjorde hon comeback i telugu-filmindustrin i en kort roll i Parama Veera Chakra (2011) tillsammans med Nandamuri Balakrishna, men filmen floppade.Samma år såg den länge försenade Chatur Singh Two Star dagens ljus efter tre år. Run Bhola Run har ännu inte släppts efter att produktionsbolaget Shree Ashtavinayak Cine Vision stängdes, trots att trailern och affischerna presenterades i slutet av 2010.
Produktion och nya framtidsutsikter (2011-nutid)
Den 23 april 2011 stod Patel värd för ett evenemang där hon lanserade sitt produktionsbolag, Ameesha Patel Productions, i samarbete med sin vän och affärspartner Kuunal Goomer. Deras första egna produktion, Desi Magic, lanserades vid ett evenemang den 2 april 2013.
2013 återvände Patel till hindi-biografin med ett särskilt framträdande i Abbas-Mustans Race 2, där hon ersatte Sameera Reddy i rollen som Anil Kapoors ditzy assistent. Även om filmen kritiserades av kritikerna blev den en kassasuccé. Hon följde den med en huvudroll tillsammans med Neil Nitin Mukesh i Shortcut Romeo, en hindi remake av den tamilska succén Thiruttu Payale från 2006. Filmen öppnade med blandade recensioner och gick dåligt på kassan.
Under 2018 spelade hon en filmstjärna i ensemble-actionkomedin Bhaiaji Superhit tillsammans med Sunny Deol, en produktion som varit på gång sedan 2012. Filmen fick ett dåligt mottagande av kritikerna.
Under 2019 deltog hon i dokusåpan Bigg Boss 13 med en twist. Hon sågs som husets maalkin under den första veckan för att ge olika intressanta uppgifter till husmedlemmarna.
I mars 2020 tillkännagav hon en Punjabi-film Fauji Band under sitt eget produktionsbolag, Magnificent Films Production.