Estreia e sucesso inicial (2000-2002)
A primeira oportunidade de atuação de Patel veio na forma de uma oferta do colega de escola de seu pai, Rakesh Roshan, para estrelar em frente ao seu filho, Hrithik Roshan, em Kaho Naa… Pyaar Hai (2000). A oferta veio logo após ela ter terminado o liceu, mas ela recusou o projecto porque queria continuar a sua educação nos EUA. Posteriormente, Kareena Kapoor substituiu-a, mas felizmente, Kapoor desistiu alguns dias na fotografia principal e a Patel teve novamente a oportunidade durante um almoço de família. Ela aceitou prontamente fazer o projecto desta vez. O papel de uma exuberante universitária apaixonada, passando por um momento tortuoso ao perder o seu amante e redescobrindo uma relação mais madura, deu a Patel a possibilidade de actuar. O filme foi um sucesso estrondoso e estabeleceu Patel como uma estrela em ascensão, ganhando seus prêmios de Melhor Estreia em várias cerimônias de premiação. Em seu segundo filme, o drama de linguagem Telugu Badri, ela estrelou ao lado de Pawan Kalyan. O filme foi um grande sucesso, com mais de 120 milhões de Rs na Índia.
2001 viu-a aparecer no romance transfronteiriço de Anil Sharma, Gadar: Ek Prem Katha, ao lado de Sunny Deol. Patel assinou muito antes de ela ter disparado para a ribalta com Kaho Naa. Pyaar Hai e estava entre as 22 garotas que foram testadas na tela por 500 garotas que vieram para a audição do filme. Patel tinha passado por uma audição de 12 horas antes de conseguir o papel. O filme tornou-se o filme mais grandioso do ano, assim como o maior sucesso do século 21, ganhando 973 milhões de Rs na Índia. Passado durante a Guerra Indo-Paquistanesa de 1947, o filme apresentou Patel como Sakeena, uma menina muçulmana que encontra refúgio na casa de Deol durante os tumultos, e depois cai por ele. Sua performance foi elogiada e ganhou o prêmio Filmfare Special Performance Award, além de indicações para Melhor Atriz em várias cerimônias de premiação. Taran Adarsh, da IndiaFM, concluiu: “Apesar de ter um filme, Amisha Patel merece notas completas por lidar com o papel complexo com elegância. Ela olha a personagem que está retratando e impressiona com uma performance natural”. O filme foi visto como sendo excessivamente anti-Pakistani.
Estes sucessos foram seguidos por uma série de filmes que fracassaram nas bilheterias. Em Yeh Zindagi Ka Safar (2001), ela interpretou uma cantora de sucesso que foi abandonada por sua mãe na época de seu nascimento.
Em 2002, Patel teve três fracassos. Em Aap Mujhe Achche Lagne Lage, ela interpretou o papel de Sapna, que está enjaulada na custódia protetora de seu próprio pai. Ela co-estrelou ao lado de Hrithik Roshan pela segunda vez neste filme. Ao contrário de seu par de sucesso em Kaho Naa… Pyaar Hai, o filme provou ser uma decepção e resultou em um fracasso crítico e comercial. A performance de Patel no filme foi criticada por uma seção da mídia, mas durante uma entrevista ela esclareceu que havia um “erro” porque a cena explicando que seu personagem deveria ser asmático no filme foi editada sem saber que um tiro faria tanta diferença, criando confusão para o espectador sobre sua aparição sem fôlego, como se ela estivesse agindo demais ou chorando. O seguimento mal sucedido de Patel continuou com a comédia Yeh Hai Jalwa de Kranti e David Dhawan em 2002. No mesmo ano, ela provou um pequeno sucesso de bilheteria com Kya Yehi Pyaar Hai, no qual ela interpretou uma jovem mulher orientada para a carreira que rejeita os avanços do personagem de Aftab Shivdasani. Depois encontrou outro grande sucesso quando seu último lançamento do ano, Humraaz, tornou-se o quinto filme mais grandioso do ano nas bilheterias, e sua performance lhe rendeu uma indicação para o prêmio de melhor atriz de cinema. O thriller conjugal Abbas-Mustan viu-a interpretar um personagem com tons negativos pela primeira vez. Ela interpretou a namorada de Akshaye Khanna, que se casa com Bobby Deol para agarrar sua riqueza – mas, vendo a honestidade de Bobby, sua personagem se rende a ele. Taran Adarsh comentou: “Amisha Patel está bem como amante da Akshaye (primeira parte), mas esplêndida como a esposa do Bobby (segunda parte). Esta actuação deve silenciar os seus detractores com certeza. Além disso, ela está no seu melhor com trajes admiráveis e maquiagem perfeita”
Fase de luta (2003-2006)
De 2003 a 2006, a carreira de atriz de Patel entrou em queda. Após o relativo sucesso de Humraaz, seguiu-se a sua série de filmes mal sucedidos, que continuaria até 2006. Em 2003, seus únicos lançamentos foram o filme em língua tâmil Pudhiya Geethai e o filme Hindi Deepak Bahry’s Parwana. Seus lançamentos em 2004, a comédia de Vimal Kumar Suno Sasurjee, uma produção atrasada desde 2000, e seu segundo filme em língua Telugu, Naani, seguiram. Naquele ano ela também apareceu nos videoclipes para O Meri Jaan e Hai Kasam Tu Na Ja de Adnan Sami.
Em 2005, ela estrelou no thriller Vaada de Satish Kaushik, interpretando a infiel esposa de Arjun Rampal que é seguida por seu ex-amante obsessivo. Em seu próximo lançamento, Elaan, ela interpretou uma repórter de TV. Mais tarde ela apareceu no drama histórico de Ketan Mehta, Mangal Pandey: The Rising, onde fez o papel de Jwala, uma viúva bengali que é resgatada de cometer Sati por um comandante britânico. Patel foi escolhido para substituir Aishwarya Rai sob a recomendação de Aamir Khan, que ficou impressionado com o seu nível de QI quando a viu na BBC sob o segmento de Question Time India, em 2003. O filme, que a viu num papel deglamorizado pela primeira vez, emergiu como uma ganhadora média nas bilheterias. Seus outros lançamentos nesse ano incluem Zameer: The Fire Within, uma produção atrasada desde 2001, e o filme Telugu Narasimhudu, ambos fracassados nas bilheterias.
Patel foi exibido em seis filmes em 2006, todos fracassados comercialmente. Ela apareceu pela primeira vez ao lado de Akshay Kumar e Karisma Kapoor no drama musical de Suneel Darshan, Mere Jeevan Saathi, uma produção atrasada desde 2003. Seu segundo lançamento, Humko Tumse Pyaar Hai, a viu interpretando uma garota cega da aldeia que fica presa em um triângulo amoroso após ser submetida a uma cirurgia oftalmológica. A produção foi interrompida desde 2002 devido ao falecimento de seu diretor-produtor, até que o namorado de Patel, então Vikram Bhatt, assumiu a responsabilidade de completar o projeto. O filme teve um lançamento limitado e não se apresentou na bilheteria, com alguns críticos chamando-o de “ultrapassado”. Em Teesri Aankh: The Hidden Camera, Patel interpretou o papel de uma rapariga muda que testemunha um assassinato. Ela aprendeu linguagem gestual para se adequar ao papel. Ela foi o próximo elenco em Tathastu, baseado no thriller de Denzel Washington, John Q (2002).
O quinto lançamento de Patel em 2006, Ankahee, ganhou seu elogio crítico apesar de seu fracasso nas bilheterias. O filme girou em torno de um caso extraconjugal com Patel interpretando uma dona de casa cujo marido a trai com uma modelo. Para entender a mentalidade de uma esposa injustiçada, Patel falou com sua própria avó, que havia passado por uma situação semelhante. Diganta Guha do Hindustan Times observou “…é o desempenho de Ameesha que permanece em sua mente”. Ela é dignidade personificada no filme, interpretando uma mulher traída em casamento, indo tudo para salvá-la e, no final, escolhendo seu próprio caminho”. Mais tarde nesse ano, ela apareceu ao lado de Akshaye Khanna e Priyanka Chopra no Aap Ki Khatir de Dharmesh Darshan.
Sucesso renovado (2007-2009)
Depois de aparecer numa série de fracassos de bilheteira durante 2003-2006, as perspectivas de carreira de Patel começaram a melhorar em 2007. Seu primeiro lançamento nesse ano foi o drama de comédia em conjunto Honeymoon Travels Pvt. Ltd. O filme de baixo orçamento alcançou um sucesso moderado nas bilheterias. Patel interpretou o papel da mulher faladora de Karan Khanna que tenta superar as inclinações gays do marido. O momento cômico dela no filme foi bem recebido. Mais tarde, em 2007, ela co-estrelou ao lado de Akshay Kumar no sucesso de Priyadarshan Bhool Bhulaiyaa como uma garota adotada rejeitada, acusada de tentar perturbar o casamento de sua paixoneta de infância.
Numa tentativa de renovar sua imagem, Patel apareceu em um número de item de biquíni, Lazy Lamhe, em Thoda Pyaar Thoda Magic (2008), de Kunal Kohli. Ela aprendeu mergulho para a canção que levou 15 dias para ser concluída. Embora o filme tenha falhado na bilheteria, Patel conseguiu chamar a atenção para sua aparência.
Projetos atrasados e arquivados (2009-2011)
Após o lançamento de Thoda Pyaar Thoda Magic, Patel assinou duas comédias; Run Bhola Run e Chatur Singh Two Star. No entanto, ambos os filmes foram continuamente adiados, apesar de terem sido concluídos em 2009. Em seguida, ela tentou um retorno assinando com Rajkumar Santoshi’s Power, mas o filme foi arquivado após oito dias de fotografia principal. Apesar das repetidas tentativas de conseguir um papel de estrela, Patel desistiu de vários projetos por várias razões.
Segundo um sabático de dois anos e meio, ela voltou à indústria cinematográfica de Telugu num breve papel com Parama Veera Chakra (2011) ao lado de Nandamuri Balakrishna; o filme fracassou.No mesmo ano, o longa e atrasado Chatur Singh Two Star viu a luz do dia depois de três anos. Run Bhola Run permanece inédito após o encerramento da produtora Shree Ashtavinayak Cine Vision, apesar de o trailer e os cartazes terem sido revelados no final de 2010.
Produção e novas perspectivas (2011-presente)
Em 23 de Abril de 2011, Patel acolheu um evento de lançamento da sua empresa de produção, Ameesha Patel Productions, em colaboração com o seu amigo e parceiro de negócios Kuunal Goomer. A sua produção de estreia em casa, Desi Magic, foi lançada num evento a 2 de Abril de 2013.
Em 2013, Patel regressou ao cinema Hindi com uma participação especial na Race 2 de Abbas-Mustan, em substituição de Sameera Reddy como a assistente de Anil Kapoor. Apesar de o filme ter sido criticamente planeado, surgiu um sucesso de bilheteira. Ela o seguiu com um papel de estrela ao lado de Neil Nitin Mukesh em Shortcut Romeo, um remake hindi do sucesso Tamil 2006, Thiruttu Payale. O filme abriu para críticas mistas e teve um mau desempenho nas bilheterias.
Em 2018, ela interpretou uma estrela de cinema na comédia de ação em conjunto Bhaiaji Superhit ao lado de Sunny Deol, uma produção em produção desde 2012. O filme foi mal recebido pela crítica.
Em 2019, ela entrou no reality show Bigg Boss 13 com uma reviravolta. Ela foi vista como a maalkin da casa durante a primeira semana para dar diferentes tarefas interessantes para os colegas de casa.
Em março de 2020 ela anunciou um filme Punjabi Fauji Band sob sua própria casa de produção, Magnificent Films Production.