Debyytti ja alkumenestys (2000-2002)
Patelin ensimmäinen tilaisuus näyttelemiseen tuli isänsä koulukaverin, Rakesh Roshanin, tarjouksena tähdätä vastapäätä hänen poikaansa Hrithik Roshania elokuvassa Kaho Naa… Pyaar Hai (2000). Tarjous tuli heti hänen valmistuttuaan lukiosta, mutta hän kieltäytyi projektista, koska halusi jatkaa opintojaan Yhdysvalloissa. Sen jälkeen Kareena Kapoor tuli hänen tilalleen, mutta onneksi Kapoor jättäytyi pois muutama päivä pääkuvausten jälkeen ja Patel sai tilaisuuden vielä kerran perhelounaalla. Hän suostui mielellään tekemään projektin tällä kertaa. Rooli riehakkaasta rakastuneesta opiskelijatytöstä, joka käy läpi piinaavaa aikaa menettäessään rakastajansa ja löytäessään uudelleen kypsemmän suhteen, antoi Patelille tilaa esiintyä. Elokuva oli huikea menestys ja vakiinnutti Patelin nousevaksi tähdeksi, mikä toi hänelle palkintoja parhaasta debyytistä useissa palkintoseremonioissa. Toisessa elokuvassaan, telugukielisessä draamassa Badri, hän näytteli vastapäätä Pawan Kalyania. Elokuva oli suuri menestys ja tuotti Intiassa yli 120 miljoonaa rupiaa.
2001 hän esiintyi Anil Sharman rajat ylittävässä romanssissa Gadar: Ek Prem Katha -elokuvassa Sunny Deolin rinnalla. Patel allekirjoitti sopimuksen paljon ennen kuin hän ampui parrasvaloihin Kaho Naa… Pyaar Hai -elokuvassa, ja hän oli yksi 22:sta tytöstä, joita testattiin 500:sta koe-esiintymässä olleesta tytöstä. Patel oli käynyt läpi 12 tunnin koe-esiintymisen ennen kuin hän sai roolin. Elokuvasta tuli vuoden menestynein elokuva ja 2000-luvun suurin hitti, joka tuotti Intiassa 973 miljoonaa rupiaa. Elokuva sijoittuu vuoden 1947 Intian ja Pakistanin sodan aikaan, ja Patel näyttelee Sakeenaa, muslimityttöä, joka löytää turvapaikan Deolin talosta mellakoiden aikana ja rakastuu häneen. Hänen suoritustaan ylistettiin, ja hän sai Filmfare Special Performance Award -palkinnon sekä ehdokkuuksia parhaasta naispääosasta eri palkintoseremonioissa. IndiaFM:n Taran Adarsh totesi: ”Vaikka Amisha Patel on yhden elokuvan ikäinen, hän ansaitsee täydet pisteet siitä, että hän hoiti monimutkaisen roolinsa tyylikkäästi. Hän näyttää esittämänsä hahmon näköiseltä ja tekee vaikutuksen luonnollisella suorituksellaan.” Elokuvaa pidettiin liiallisena Pakistan-vastaisuutena.
Tätä menestystä seurasi sarja elokuvia, jotka floppasivat lipputuloissa. Yeh Zindagi Ka Safar -elokuvassa (2001) hän esitti menestyvää laulajaa, jonka äiti hylkäsi hänen syntyessään.
Vuonna 2002 Patelilla oli kolme epäonnistumista. Aap Mujhe Achche Lagne Lage -elokuvassa hän näytteli Sapnaa, joka joutuu oman isänsä suojeluksessa häkkiin. Hän näytteli tässä elokuvassa toista kertaa Hrithik Roshanin vastapuolella. Toisin kuin heidän menestyksekäs parivaljakkonsa elokuvassa Kaho Naa… Pyaar Hai, elokuva osoittautui pettymykseksi ja johti kriittiseen ja kaupalliseen epäonnistumiseen. Osa tiedotusvälineistä kritisoi Patelin suoritusta elokuvassa, mutta eräässä haastattelussa hän selvitti, että elokuvassa oli ”virhe”, koska kohtaus, jossa selitetään, että hänen hahmonsa on tarkoitus olla astmaatikko, oli leikattu pois tietämättä, että yksi laukaus tekisi niin suuren eron, mikä aiheutti katsojalle hämmennystä siitä, että hänen hahmonsa näytti hengästyneeltä, ikään kuin hän olisi ylinäyttelemässä tai itkemässä. Patelin epäonnistunut jatko jatkui vuonna 2002 Kantin ja David Dhawanin komedialla Yeh Hai Jalwa. Samana vuonna hän maistoi pientä lipputulomenestystä elokuvalla Kya Yehi Pyaar Hai, jossa hän esitti urasuuntautunutta nuorta naista, joka torjuu Aftab Shivdasanin hahmon lähentelyt. Sitten hän löysi toisen suuren menestyksen, kun hänen vuoden viimeisestä julkaisustaan Humraazista tuli vuoden viidenneksi tuottoisin elokuva lipputuloissa, ja hänen suorituksensa toi hänelle ehdokkuuden Filmfaren parhaan naispääosan palkinnon saajaksi. Abbas-Mustanin avioliittotrillerissä hän näytteli ensimmäistä kertaa hahmoa, jolla oli negatiivisia sävyjä. Hän esitti Akshaye Khannan tyttöystävää, joka menee naimisiin Bobby Deolin kanssa napatakseen tämän rikkaudet – mutta nähdessään Bobbyn rehellisyyden hänen hahmonsa antautuu hänelle. Taran Adarsh kommentoi: ”Amisha Patel on ihan ok Akshayen rakastajana (ensimmäinen puoliaika), mutta loistava Bobbyn vaimona (toinen puoliaika). Tämän suorituksen pitäisi varmasti hiljentää hänen arvostelijansa. Lisäksi hän on näyttänyt parhaimmalta ihailtavilla asuillaan ja täydellisellä meikillään.”
Taisteluvaihe (2003-2006)
Vuosina 2003-2006 Patelin näyttelijänura ajautui notkahdukseen. Humraazin suhteellisen menestyksen jälkeen seurasi hänen epäonnistuneiden elokuviensa sarja, joka jatkui vuoteen 2006 asti. Vuonna 2003 hänen ainoat julkaisunsa olivat tamilinkielinen elokuva Pudhiya Geethai ja hindielokuva Deepak Bahryn Parwana. Vuonna 2004 julkaistiin Vimal Kumarin komedia Suno Sasurjee, jonka tuotanto oli viivästynyt vuodesta 2000, ja hänen toinen telugukielinen elokuvansa Naani. Samana vuonna hän esiintyi myös Adnan Samin musiikkivideoissa O Meri Jaan ja Hai Kasam Tu Na Ja.
Vuonna 2005 hän näytteli Satish Kaushikin trillerissä Vaada näyttelemällä Arjun Rampalin uskotonta vaimoa, jota hänen pakkomielteinen entinen rakastajansa seuraa. Seuraavassa elokuvassaan Elaan hän näytteli televisiotoimittajaa. Myöhemmin hän esiintyi Ketan Mehtan historiallisessa draamassa Mangal Pandey: The Rising, jossa hän näytteli pehmeäpuheista Jwalaa, bengalilaisleskeä, jonka brittiläinen komentava upseeri pelastaa sati-tekemisestä. Patel valittiin Aishwarya Rain korvaajaksi Aamir Khanin suosituksesta, joka oli vaikuttunut Patelin älykkyysosamäärästä nähdessään hänet BBC:n Question Time India -ohjelmassa vuonna 2003. Elokuva, jossa hänet nähtiin ensimmäistä kertaa deglamoroidussa roolissa, nousi lipputuloissa keskivertotuottajaksi. Hänen muita julkaisujaan tuona vuonna olivat muun muassa Zameer: The Fire Within, joka oli viivästynyt vuodesta 2001, ja Telugu-elokuva Narasimhudu, jotka molemmat epäonnistuivat lipputuloissa.
Patel esiintyi kuudessa elokuvassa vuonna 2006, jotka kaikki epäonnistuivat kaupallisesti. Hän esiintyi ensimmäisen kerran Akshay Kumarin ja Karisma Kapoorin rinnalla Suneel Darshanin musiikkidraamassa Mere Jeevan Saathi, joka oli viivästynyt vuodesta 2003. Hänen toisessa elokuvassaan Humko Tumse Pyaar Hai hän näytteli sokeaa kylätyttöä, joka joutuu rakkauskolmioon silmäleikkauksen jälkeen. Tuotanto oli pysähdyksissä vuodesta 2002 lähtien ohjaaja-tuottajan poismenon vuoksi, kunnes Patelin silloinen poikaystävä Vikram Bhatt ryhtyi viemään projektia loppuun. Elokuva julkaistiin rajoitetusti, eikä se menestynyt lipputuloissa, ja jotkut kriitikot pitivät sitä ”vanhentuneena”. Teesri Aankhissa: The Hidden Camera, Patel näytteli mykkää tyttöä, joka näkee murhan. Hän opetteli viittomakielen sopiakseen rooliin. Seuraavaksi hän sai roolin Tathastussa, joka perustui Denzel Washingtonin trilleriin John Q (2002).
Patelin viides julkaisu vuonna 2006, Ankahee, sai kriitikoilta kiitosta, vaikka se epäonnistui lipputuloissa. Elokuva keskittyi avioliiton ulkopuoliseen suhteeseen, jossa Patel näytteli kotiäitiä, jonka aviomies pettää häntä mallin kanssa. Ymmärtääkseen väärin kohdellun vaimon mentaliteettia Patel puhui oman isoäitinsä kanssa, joka oli kokenut samanlaisen tilanteen. Hindustan Timesin Diganta Guha totesi: ”…Ameeshan suoritus on se, joka jää mieleen. Hän on elokuvassa arvokkuuden ruumiillistuma, joka esittää avioliitossaan petettyä naista, joka tekee kaikkensa pelastaakseen avioliiton ja lopulta valitsee oman tiensä”.” Myöhemmin samana vuonna hän esiintyi Akshaye Khannan ja Priyanka Chopran rinnalla Dharmesh Darshanin elokuvassa Aap Ki Khatir.
Uudistunut menestys (2007-2009)
Näytteltyään sarjassa lippukassojen floppeja vuosina 2003-2006 Patelin uranäkymät alkoivat kohentua vuonna 2007. Hänen ensimmäinen julkaisunsa tuona vuonna oli ensemble-komediadraama Honeymoon Travels Pvt. Ltd… Matalan budjetin elokuva saavutti kohtalaisen menestyksen lipputuloissa. Patel näytteli Karan Khannan puheliasta vaimoa, joka yrittää voittaa miehensä homoseksuaaliset taipumukset. Hänen koominen ajoituksensa elokuvassa sai hyvän vastaanoton. Myöhemmin vuonna 2007 hän näytteli Akshay Kumaria vastapäätä Priyadarshanin hittielokuvassa Bhool Bhulaiyaa hylätyn adoptiotytön roolissa, jota syytetään yrityksestä häiritä lapsuutensa ihastuksen avioliittoa.
Yrittiessään uudistaa imagoaan Patel esiintyi bikineissä esitysnumerossa Lazy Lamhe Kunal Kohlin elokuvassa Thoda Pyaar Thoda Magic (2008). Hän opetteli laitesukellusta laulua varten, joka kesti 15 päivää. Vaikka elokuva floppasi lipputuloissa, Patel onnistui keräämään huomiota esiintymisellään.
Myöhästyneet ja hyllytetyt projektit (2009-2011)
Thoda Pyaar Thoda Magic -elokuvan julkaisun jälkeen Patel allekirjoitti sopimuksen kahteen komediaan; Run Bhola Run ja Chatur Singh Two Star. Molemmat elokuvat kuitenkin viivästyivät jatkuvasti, vaikka ne valmistuivat vuonna 2009. Seuraavaksi hän yritti paluuta tekemällä sopimuksen Rajkumar Santoshin Power-elokuvaan, mutta elokuva hyllytettiin kahdeksan päivän pääkuvauksen jälkeen. Huolimatta toistuvista yrityksistä saada päärooli, Patel jättäytyi pois useista projekteista eri syistä.
Kahden ja puolen vuoden sapattivapaan jälkeen hän teki paluun Telugu-elokuvateollisuuteen lyhyessä roolissa elokuvassa Parama Veera Chakra (2011) Nandamuri Balakrishnan rinnalla; elokuva floppasi.Samana vuonna pitkään viivästynyt Chatur Singh Two Star näki päivänvalon kolmen vuoden jälkeen. Run Bhola Run jäi julkaisematta tuotantoyhtiö Shree Ashtavinayak Cine Visionin sulkemisen jälkeen, vaikka traileri ja julisteet esiteltiin loppuvuodesta 2010.
Tuotanto ja uudet näkymät (2011-nykyhetki)
23. huhtikuuta 2011 Patel järjesti tilaisuuden, jossa hän lanseerasi tuotantoyhtiönsä Ameesha Patel Productionsin yhdessä ystävänsä ja liikekumppaninsa Kuunal Goomerin kanssa. Heidän debyytti kotituotantonsa Desi Magic lanseerattiin tapahtumassa 2. huhtikuuta 2013.
Vuonna 2013 Patel palasi hindielokuviin esiintymällä Abbas-Mustanin Race 2 -elokuvassa Sameera Reddyn tilalla Anil Kapoorin hölmönä avustajana. Vaikka elokuvaa arvosteltiin kriittisesti, se nousi lipputulomenestykseksi. Sitä seurasi Neil Nitin Mukeshin rinnalla tähtirooli Shortcut Romeossa, joka on vuoden 2006 tamilihitin Thiruttu Payalen hindi-remake. Elokuva avautui vaihtelevien arvostelujen saattelemana ja menestyi huonosti lipputuloissa.
Vuonna 2018 hän näytteli elokuvatähteä Sunny Deolin rinnalla jo vuodesta 2012 valmistuneessa toimintakomediassa Bhaiaji Superhit. Kriitikot ottivat elokuvan huonosti vastaan.
Vuonna 2019 hän osallistui tosi-tv-ohjelmaan Bigg Boss 13:een kierrellen. Hänet nähtiin talon maalkinina ensimmäisen viikon ajan antamassa erilaisia mielenkiintoisia tehtäviä kämppiksille.
Maaliskuussa 2020 hän julkisti Punjabi-elokuvan Fauji Band oman tuotantotalonsa Magnificent Films Productionin alaisuudessa.