Wstrząs septyczny na całym świecie stanowi jedną z najczęstszych przyczyn przyjęcia na oddziały intensywnej terapii (OIT) (1). Z historycznego punktu widzenia podstawowym kryterium rozpoznania sepsy była postępująca dysfunkcja układów narządowych wynikająca z udowodnionego zakażenia. W 1991 roku opracowano nowy zestaw pojęć i definicji w celu bardziej precyzyjnego zdefiniowania sepsy (2,3). Wprowadzono pojęcie zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) z predefiniowanymi kryteriami diagnostycznymi. Definicja SIRS ujawnia jednak kilka poważnych wątpliwości. Kryteria SIRS są bardzo powszechne i dlatego może je spełniać nawet 90% wszystkich pacjentów przyjmowanych na oddział intensywnej terapii. Co więcej, kryteria SIRS mogą być spowodowane kilkoma chorobami nieinfekcyjnymi, takimi jak ciężki uraz, oparzenia, zapalenie trzustki i niedokrwienne zespoły reperfuzyjne (4). Dodatkowo, wstrząs septyczny został zdefiniowany jako wywołane sepsą niedociśnienie tętnicze utrzymujące się pomimo odpowiedniej substytucji płynów. Rozróżnienie między ciężką sepsą a wstrząsem septycznym jest niezwykle istotne, ponieważ pozwala na stratyfikację pacjentów na grupy o niskim i wysokim ryzyku zgonu. Szczególnie wstrząs septyczny charakteryzuje się bardzo zróżnicowaną śmiertelnością, która w badaniach epidemiologicznych i terapeutycznych waha się od 30% do 80% (1). Ta skrajna zmienność przypisywana jest wewnętrznej heterogenności różnych pacjentów we wstrząsie septycznym (1,5). Również nierównoważne definicje ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego stosowane w różnych badaniach mogły wpłynąć na wskaźniki śmiertelności (6-8). Ze względu na opisane niespójności definicje sepsy i wstrząsu septycznego zostały zrewidowane w 2001 roku (6).

Obecne postępowanie z pacjentami we wstrząsie septycznym ma na celu bezpośrednią kontrolę przyczyny zakażenia w celu modulacji odpowiedzi immunologicznej, przeciwdziałanie dysfunkcji metabolicznej i narządowej, jak również osiągnięcie stabilizacji hemodynamicznej. W ciągu ostatnich dziesięcioleci dokonał się znaczący postęp w zrozumieniu patofizjologii, epidemiologii i postępowania we wstrząsie septycznym, co wskazuje na pilną potrzebę ponownego ustalenia koncepcji i definicji wstrząsu septycznego (9,10). W ostatnim numerze Journal of the American Medical Association (JAMA) opublikowano trzy artykuły, w których opracowano nowe definicje sepsy i wstrząsu septycznego (11-13).

Z wielkim zainteresowaniem przeczytaliśmy pracę Shankar-Hari i współpracowników (11) badających nowe definicje wstrząsu septycznego w ramach trzystopniowej analizy, jak poniżej: (I) systematyczny przegląd i metaanaliza 44 różnych badań obserwacyjnych (tj. łącznie 166 479 pacjentów). Badania te wykazały ogromną heterogeniczność i zróżnicowane poziomy odcięcia markerów klinicznych, takich jak obniżenie skurczowego lub średniego ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie poziomu mleczanów lub deficytu podstawowego oraz definicje wazopresorów. W konsekwencji śmiertelność związana ze wstrząsem septycznym wahała się skrajnie od 23% do 81%; (II) zgodnie z zastosowanym protokołem badania Delphi, grupa zadaniowa składająca się z 19 ekspertów w dziedzinie badań związanych z sepsą została poproszona o głosowanie na różne kombinacje kryteriów wstrząsu septycznego pochodzących z początkowego przeglądu systematycznego. Członkowie grupy roboczej byli kierowani przez trzy rundy spotkań twarzą w twarz, dyskusje mailowe i wstępnie przetestowane sekwencyjne kwestionariusze. Wskaźnik porozumienia wynoszący co najmniej 65% uznano za wystarczający do określenia konsensusu ekspertów dla określonej kombinacji kryteriów wstrząsu septycznego, podczas gdy niższy wskaźnik porozumienia prowadził do ponownej oceny lub ostatecznej eliminacji. Porozumienie osiągnięto dla następujących trzech kryteriów krytycznych dla wstrząsu septycznego: resuscytacja płynami, potrzeba wazopresorów i poziom mleczanów w surowicy powyżej lub poniżej 2 mmol/L; (III) 6 grup różnych kombinacji powyższych kryteriów zostało następnie przeniesionych na podzbiór kohorty badania Surviving Sepsis Campaign (SSC) obejmującej 18.840 pacjentów.

Najbardziej zagrożona grupa pacjentów została zdefiniowana jako cierpiąca na niedociśnienie tętnicze, potrzebę stosowania wazopresorów i ujawniła poziom mleczanów w surowicy powyżej 2 mmol/L. Grupa ta była związana z najwyższą śmiertelnością wewnątrzszpitalną wynoszącą 42,3% w porównaniu z pacjentami z utrzymującym się niedociśnieniem tętniczym po zastosowaniu płynów i wazopresorów z poziomem mleczanów poniżej 2 mmol/L (śmiertelność 30,1%) oraz w porównaniu z pacjentami z poziomem mleczanów powyżej 2 mmol/L będącymi w normotensji po zastosowaniu płynów bez wazopresorów (śmiertelność 25.7%).

Shankar-Hari i współpracownicy definiują wstrząs septyczny jako występujący w podgrupie pacjentów, u których zaburzenia krążenia, komórkowe i metaboliczne wiążą się z większym ryzykiem śmiertelności niż sama sepsa (11). Nowe kryteria kliniczne reprezentujące wstrząs septyczny to potrzeba leczenia wazopresyjnego w celu utrzymania średniego ciśnienia tętniczego 65 mmHg lub wyższego oraz posiadanie poziomu mleczanów w surowicy powyżej 2 mmol/L utrzymującego się po resuscytacji płynami (11).

Z krytycznego punktu widzenia, głównym ustaleniem nowej definicji wstrząsu septycznego jest podwyższenie poziomu mleczanów w surowicy powyżej 2 mmol/L. W oparciu o kompleksowe analizy Shankar-Hari, poziom mleczanu okazał się najbardziej solidnym i niezależnym biomarkerem prognostycznym związanym ze zwiększoną śmiertelnością wewnątrzszpitalną z powodu wstrząsu septycznego, przesuwając mleczan surowicy do niezależnego kryterium samego wstrząsu septycznego. Dawniej poziom mleczanów 1,5 raza wyższy niż lokalne referencje laboratoryjne definiował kwasicę metaboliczną obok zwiększonego nadmiaru zasad i charakteryzował tylko jedną z pięciu dysfunkcji narządowych definiujących ciężką sepsę (3,14). Ponadto, dystrybucja danych dotyczących pacjentów ze wstrząsem septycznym do pięciu podgrup ze zdefiniowanymi kombinacjami kryteriów diagnostycznych doprowadziła do wyraźnej poprawy i uporządkowania początkowego zróżnicowanego zakresu wskaźników śmiertelności, wykazując, że grupa najwyższego ryzyka ujawniła najwyższy wskaźnik śmiertelności wewnątrzszpitalnej wynoszący 42,3%.

Chociaż wykorzystanie dużych zbiorów danych, przeglądów systematycznych i metaanalizy zapewnia wsparcie dla nowych konsensusowych definicji wstrząsu septycznego, badanie Shankar-Hari i współpracowników ujawnia kilka ograniczeń dotyczących informacji wykorzystanych do wygenerowania zaktualizowanych kryteriów. Po pierwsze, dane pochodzą prawie wyłącznie od dorosłych pacjentów w Stanach Zjednoczonych, więc przydatność nowych definicji w populacjach pediatrycznych lub w innych regionach geograficznych, które nie są krajami o wysokim dochodzie, jest obecnie nieznana. Po drugie, tylko zmienne ustalone w Delphi- były testowane w wielu zestawach danych w celu wygenerowania proponowanych kryteriów wstrząsu septycznego, podczas gdy zmienne takie jak markery perfuzji tkankowej, ostra zmiana stanu psychicznego i liczne biomarkery opisane w literaturze (15), które mogłyby poprawić proponowane kryteria wstrząsu septycznego, nie zostały uwzględnione. Po trzecie, pomiary stężenia mleczanu w surowicy nie są dostępne w środowiskach o ograniczonych zasobach.

Shankar-Hari i wsp. wybrali iteracyjne podejście do swoich kompleksowych analiz składających się z opisanych powyżej trzech kroków analitycznych. Autorzy byli zależni od dostępnych danych opublikowanych w bazie MEDLINE, w tym wyłącznie od badań obserwacyjnych i nierandomizowanych o różnej liczbie pacjentów i kryteriach włączenia. Główną przeszkodą w badaniach dotyczących sepsy jest brak prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badań na dużą skalę, oceniających porównawczo kombinacje różnych kryteriów diagnostycznych i prognostycznych dla wszystkich stadiów ciężkości sepsy. Próbując złagodzić ten błąd selekcji, który stanowi najważniejszą wadę tak obszernej metaanalizy, autorzy zbadali opisane trójramienne podejście analityczne, które z pewnością zwiększa jakość danych, możliwość ich uogólnienia i użyteczność kliniczną (11).

Jednakże w ciągu ostatnich dziesięcioleci gromadzono dowody naukowe w dziedzinie innych parametrów klinicznych i biomarkerów poza resuscytacją płynową, leczeniem wazopresorowym i mleczanem w surowicy. Parametry kliniczne, biomarkery krwiopochodne, a nawet biomarkery molekularne, takie jak nadmiar płynu, ośrodkowe ciśnienie żylne, interleukina-6, prokalcytonina, presepsyna lub specyficzne zmiany genomowe i komórkowe były oceniane w tego samego rodzaju prospektywnych nierandomizowanych badaniach klinicznych z udziałem porównywalnej liczby pacjentów ze wstrząsem septycznym lub są obecnie badane (15-19). Te nowe biomarkery nie były jednak mierzone rutynowo w 44 badaniach włączonych do pracy Shankar-Hari i wsp., podczas gdy ich rosnąca zdolność diagnostyczna i prognostyczna u pacjentów ze wstrząsem septycznym została ostatnio udowodniona (15,18,19). Chociaż obecna definicja wstrząsu septycznego zapewnia niezbędną ewolucję i aktualizację obecnej wiedzy na temat tego zespołu, pomocne byłoby uwzględnienie większej ilości informacji opartych na ekspresji specyficznych nowych biomarkerów, w tym receptorów komórkowych, aktywacji szlaków wewnątrzkomórkowych i zmian genomowych. Taka charakterystyka umożliwiłaby opracowanie terapii skierowanych do konkretnych pacjentów z sepsą, z możliwością znacznej poprawy wyników.

Miejmy nadzieję, że następna iteracja tych wytycznych dotyczących sepsy w pełni wykorzysta szybko postępujące zrozumienie procesów molekularnych, które prowadzą od infekcji do niewydolności narządów i śmierci, tak aby wstrząs septyczny mógł być zdefiniowany jako oddzielna choroba charakteryzująca się specyficznymi zmianami komórkowymi i powiązanymi biomarkerami. Miliony pacjentów, u których rozwija się ten zagrażający życiu stan, skorzystałyby na całym świecie z takiej ewolucji.