Debuut en eerste succes (2000-2002)
Patels eerste acteerkans kwam in de vorm van een aanbod van haar vaders schoolvriend, Rakesh Roshan, om de hoofdrol te spelen tegenover zijn zoon, Hrithik Roshan, in Kaho Naa… Pyaar Hai (2000). Het aanbod kwam onmiddellijk na haar afstuderen aan de middelbare school, maar ze weigerde het project omdat ze haar opleiding wilde voortzetten in de VS. Daarna verving Kareena Kapoor haar, maar gelukkig haakte Kapoor een paar dagen voor het begin van de opnamen af en kreeg Patel tijdens een familie lunch opnieuw de kans. Deze keer stemde ze graag toe. De rol van een uitbundige verliefde studente, die een moeilijke tijd doormaakt door haar geliefde te verliezen en een meer volwassen relatie te hervinden, gaf Patel de ruimte om te presteren. De film was een doorslaand succes en vestigde Patel als een rijzende ster. Ze won prijzen voor Beste Debuut bij een aantal prijsuitreikingen. In haar tweede film, het Telugu-drama Badri, speelde ze tegenover Pawan Kalyan. De film was een groot succes en bracht in India meer dan Rs 120 miljoen op.
2001 was ze te zien in Anil Sharma’s grensoverschrijdende romance Gadar: Ek Prem Katha, met Sunny Deol. Patel tekende lang voordat ze in de schijnwerpers kwam te staan met Kaho Naa… Pyaar Hai en behoorde tot de 22 meisjes die een screentest ondergingen van de 500 meisjes die auditie kwamen doen voor de film. Patel had een 12 uur durende auditie achter de rug voordat ze de rol kreeg. De film werd de best verdienende film van het jaar en de grootste hit van de 21e eeuw, met een opbrengst van 973 miljoen roepies in India. De film speelt zich af tijdens de Indo-Pakistaanse oorlog van 1947 en Patel speelt de rol van Sakeena, een moslimmeisje dat tijdens de rellen onderdak vindt in het huis van Deol, en vervolgens voor hem valt. Haar optreden werd geprezen en leverde haar de Filmfare Special Performance Award op, evenals nominaties voor Beste Actrice bij diverse prijsuitreikingen. Taran Adarsh van IndiaFM concludeerde: “Ondanks dat ze één film oud is, verdient Amisha Patel alle lof voor het met elegantie neerzetten van de complexe rol. Ze ziet eruit als het personage dat ze uitbeeldt en maakt indruk met een natuurlijke vertolking.” De film werd gezien als overdreven anti-Pakistaans.
Deze successen werden gevolgd door een reeks films die flopten aan de kassa. In Yeh Zindagi Ka Safar (2001) speelde ze een succesvolle zangeres die bij haar geboorte door haar moeder in de steek was gelaten.
In 2002 had Patel drie mislukkingen. In Aap Mujhe Achche Lagne Lage speelde ze de rol van Sapna, die in beschermende bewaring is gesteld door haar eigen vader. In deze film speelde ze voor de tweede keer een rol tegenover Hrithik Roshan. In tegenstelling tot hun succesvolle duo in Kaho Naa… Pyaar Hai, bleek de film een teleurstelling te zijn en resulteerde in een kritische en commerciële mislukking. Patel’s optreden in de film werd bekritiseerd door een deel van de media, maar tijdens een interview verduidelijkte ze dat er een “fout” was, omdat de scène waarin werd uitgelegd dat haar personage astmatisch zou zijn in de film eruit was gemonteerd, niet wetende dat één shot zo’n verschil zou maken, waardoor de kijker in verwarring werd gebracht over het feit dat ze buiten adem leek te zijn, alsof ze overacteerde of huilde. Patel’s onsuccesvolle opvolging ging verder met Kranti en David Dhawan’s komedie Yeh Hai Jalwa in 2002. In datzelfde jaar boekte ze een klein kassucces met Kya Yehi Pyaar Hai, waarin ze een carrièregerichte jonge vrouw speelde die de avances van Aftab Shivdasani’s personage afwees. Daarna vond ze een nieuw groot succes toen haar laatste release van het jaar, Humraaz, de vijfde best verdienende film van het jaar werd aan de kassa, en haar prestatie leverde haar een nominatie op voor Filmfare Best Actress Award. In de huwelijksthriller van Abbas en Mustan speelde ze voor het eerst een personage met negatieve tinten. Ze speelde de vriendin van Akshaye Khanna, die met Bobby Deol trouwt om zijn rijkdom te grijpen – maar, bij het zien van Bobby’s eerlijkheid, geeft haar personage zich aan hem over. Taran Adarsh gaf commentaar: “Amisha Patel is net oké als Akshaye’s minnares (eerste helft), maar schitterend als Bobby’s vrouw (tweede helft). Deze prestatie zou haar tegenstanders zeker het zwijgen moeten opleggen. Bovendien ziet ze er op haar best uit met bewonderenswaardige outfits en perfecte make-up.”
Strijdfase (2003-2006)
Tijdens 2003 tot 2006 kwam Patels acteercarrière in een dip terecht. Na het relatieve succes van Humraaz volgde een reeks onsuccesvolle films, die zou aanhouden tot 2006. In 2003 waren haar enige releases de Tamil film Pudhiya Geethai en de Hindi film Deepak Bahry’s Parwana. Haar releases in 2004, Vimal Kumar’s komedie Suno Sasurjee, een uitgestelde productie sinds 2000, en haar tweede Telugu-taalfilm Naani, volgden. Dat jaar verscheen ze ook in de muziekvideo’s voor O Meri Jaan en Hai Kasam Tu Na Ja van Adnan Sami.
In 2005 speelde ze in Satish Kaushik’s thriller Vaada, waarin ze de ontrouwe vrouw van Arjun Rampal speelt die wordt gevolgd door haar obsessieve ex-geliefde. In haar volgende film, Elaan, speelde ze een TV reporter. Later verscheen ze in Ketan Mehta’s historische drama Mangal Pandey: The Rising waar ze de rol speelde van de zachtaardige Jwala, een Bengaalse weduwe die gered wordt van het plegen van Sati door een Britse commandant. Patel werd gecast als vervangster van Aishwarya Rai op aanbeveling van Aamir Khan, die onder de indruk was van haar IQ-niveau toen hij haar in 2003 op de BBC zag in het segment Question Time India. De film, die haar voor het eerst in een gedeglamiseerde rol zag, bleek een gemiddelde verdiener aan de kassa. Haar andere releases dat jaar zijn Zameer: The Fire Within, een vertraagde productie sinds 2001, en de Telugu film Narasimhudu, die beide mislukten aan de kassa.
Patel was te zien in zes films in 2006, die allemaal commercieel mislukten. Ze verscheen voor het eerst naast Akshay Kumar en Karisma Kapoor in Suneel Darshan’s muzikale drama, Mere Jeevan Saathi, een vertraagde productie sinds 2003. Haar tweede release, Humko Tumse Pyaar Hai, zag haar een blind dorpsmeisje spelen dat vast komt te zitten in een driehoeksverhouding nadat ze een oogoperatie heeft ondergaan. De productie werd stopgezet in 2002 door het overlijden van de regisseur-producent, totdat Patel’s toenmalige vriend, Vikram Bhatt, het op zich nam om het project te voltooien. De film werd slechts in beperkte oplage uitgebracht en haalde geen kassucces. Sommige critici noemden de film “gedateerd”. In Teesri Aankh: The Hidden Camera, speelde Patel de rol van een doofstom meisje dat getuige is van een moord. Ze leerde gebarentaal om in de rol te passen. Vervolgens werd ze gecast in Tathastu, gebaseerd op Denzel Washingtons thriller John Q (2002).
Patels vijfde release in 2006, Ankahee, leverde haar lovende kritieken op ondanks de mislukking aan de kassa. De film draait om een buitenechtelijke affaire. Patel speelt een huisvrouw wiens man haar bedriegt met een model. Om de mentaliteit van een bedrogen echtgenote te begrijpen, sprak Patel met haar eigen grootmoeder die een gelijkaardige situatie had meegemaakt. Diganta Guha van Hindustan Times merkte op: “…het is Ameesha’s optreden dat in je geheugen blijft hangen. Ze is de verpersoonlijking van waardigheid in de film, ze speelt een vrouw die verraden is in haar huwelijk, er alles aan doet om het te redden en uiteindelijk haar eigen weg kiest.” Later dat jaar verscheen ze naast Akshaye Khanna en Priyanka Chopra in Dharmesh Darshan’s Aap Ki Khatir.
Hernieuwd succes (2007-2009)
Na in de periode 2003-2006 in een reeks box office flops te hebben gespeeld, begonnen de carrièrevooruitzichten van Patel in 2007 te verbeteren. Haar eerste release in dat jaar was de komedie Honeymoon Travels Pvt. Ltd.. De low-budget film behaalde een matig succes aan de kassa. Patel speelde de rol van Karan Khanna’s praatgrage vrouw die probeert de homoseksuele neigingen van haar man te overwinnen. Haar komische timing in de film werd goed ontvangen. Later in 2007 speelde ze tegenover Akshay Kumar in Priyadarshan’s hit Bhool Bhulaiyaa als een afgewezen geadopteerd meisje dat beschuldigd wordt van het proberen te verstoren van het huwelijk van haar jeugdliefde.
In een poging om haar imago te vernieuwen, verscheen Patel in een bikini item nummer, Lazy Lamhe, in Kunal Kohli’s Thoda Pyaar Thoda Magic (2008). Ze leerde duiken voor het nummer dat 15 dagen duurde om te voltooien. Hoewel de film flopte aan de kassa, slaagde Patel erin om aandacht te krijgen voor haar verschijning.
Uitgestelde en opgeschorte projecten (2009-2011)
Na de release van Thoda Pyaar Thoda Magic, tekende Patel voor twee komedies; Run Bhola Run en Chatur Singh Two Star. Beide films liepen echter voortdurend vertraging op, ondanks dat ze in 2009 klaar waren. Daarna probeerde ze een comeback te maken door te tekenen voor Rajkumar Santoshi’s Power, maar de film werd geschorst na acht dagen van de eerste opnamen. Na een sabbatical van tweeënhalf jaar maakte ze een comeback in de Telugu-filmindustrie in een korte rol in Parama Veera Chakra (2011) met Nandamuri Balakrishna; de film flopte. In hetzelfde jaar zag het lang uitgestelde Chatur Singh Two Star na drie jaar het levenslicht. Run Bhola Run bleef onuitgebracht na de sluiting van de productiemaatschappij Shree Ashtavinayak Cine Vision, hoewel de trailer en posters eind 2010 werden onthuld.
Productie en nieuwe vooruitzichten (2011-heden)
Op 23 april 2011 organiseerde Patel een evenement waarbij ze haar productiebedrijf, Ameesha Patel Productions, lanceerde in samenwerking met haar vriend en zakenpartner Kuunal Goomer. Hun debuutproductie, Desi Magic, werd gelanceerd tijdens een evenement op 2 april 2013.
In 2013 keerde Patel terug naar de Hindi cinema met een speciale verschijning in Abbas-Mustan’s Race 2, waarin ze Sameera Reddy verving als Anil Kapoor’s ditzy assistent. Hoewel de film kritisch werd bekeken, werd het een kassucces. Ze volgde met een hoofdrol naast Neil Nitin Mukesh in Shortcut Romeo, een Hindi remake van de Tamil hit Thiruttu Payale uit 2006. De film opende met gemengde kritieken en presteerde slecht aan de kassa.
In 2018 speelde ze een filmster in de ensemble actiekomedie Bhaiaji Superhit naast Sunny Deol, een productie in de maak sinds 2012. De film werd slecht ontvangen door critici.
In 2019 deed ze mee aan de realityshow Bigg Boss 13 met een twist. Ze was de eerste week te zien als de maalkin van het huis om verschillende interessante taken te geven aan de huisgenoten.
In maart 2020 kondigde ze een Punjabi film Fauji Band aan onder haar eigen productiehuis, Magnificent Films Production.