In tutto il mondo lo shock settico rappresenta una delle cause più comuni di ammissione alle unità di terapia intensiva (ICU) (1). Da un punto di vista storico, il criterio principale per la diagnosi di sepsi era la disfunzione progressiva dei sistemi d’organo derivante da un’infezione accertata. Nel 1991, è stato sviluppato un nuovo insieme di termini e definizioni per definire la sepsi in modo più preciso (2,3). Fu introdotto il concetto di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) con criteri diagnostici predefiniti. Tuttavia, la definizione SIRS rivela diverse preoccupazioni importanti. I criteri SIRS sono molto comuni e quindi fino al 90% di tutti i pazienti ammessi in un’unità di terapia intensiva potrebbero soddisfarli. Inoltre, i criteri SIRS potrebbero essere causati da diverse malattie non infettive, come un grave trauma, ustioni, pancreatite e sindromi da riperfusione ischemica (4). Inoltre, lo shock settico è stato definito come un’ipotensione arteriosa indotta dalla sepsi che persiste nonostante un’adeguata sostituzione di liquidi. La discriminazione tra sepsi grave e shock settico è criticamente importante in quanto stratifica i pazienti in gruppi a basso e alto rischio di morte. In particolare lo shock settico rivela una mortalità molto variabile che va dal 30% all’80% negli studi epidemiologici e terapeutici (1). Questa estrema variabilità è stata attribuita a un’eterogeneità intrinseca dei diversi pazienti affetti da shock settico (1,5). Anche definizioni non equivalenti di sepsi grave o shock settico applicate in studi diversi potrebbero aver influenzato i tassi di mortalità (6-8). A causa delle incoerenze descritte, le definizioni di sepsi e di shock settico sono state riviste nel 2001 (6).
L’attuale gestione dei pazienti con shock settico mira a controllare direttamente la causa dell’infezione per modulare la risposta immunitaria, per controbilanciare la disfunzione metabolica e d’organo e per ottenere la stabilizzazione emodinamica. Negli ultimi decenni sono stati fatti notevoli progressi nella comprensione della fisiopatologia, dell’epidemiologia e della gestione dello shock settico, rivelando un bisogno urgente di ricostituire il concetto e la definizione di shock settico (9,10). Nell’ultimo numero del Journal of the American Medical Association (JAMA) è stata pubblicata una tripletta di articoli che sviluppano nuove definizioni di sepsi e shock settico (11-13).
Abbiamo letto con grande interesse il lavoro di Shankar-Hari e colleghi (11) che studiano nuove definizioni di shock settico all’interno di un’analisi in tre fasi come segue: (I) una revisione sistematica e una meta-analisi di 44 diversi studi osservazionali (cioè, un totale di 166.479 pazienti). Questi studi hanno rivelato un’enorme eterogeneità e diversi livelli di cut-off dei marcatori clinici, come la diminuzione della pressione arteriosa sistolica o media, l’aumento dei livelli di lattato o dei deficit di base e le definizioni dei vasopressori. Di conseguenza, la mortalità legata allo shock settico variava estremamente dal 23% all’81%; (II) secondo il protocollo di studio Delphi applicato, una task force composta da 19 esperti nel campo della ricerca sulla sepsi è stata invitata a votare per diverse combinazioni di criteri di shock settico derivati dalla revisione sistematica iniziale. I membri della task force sono stati guidati da tre turni di incontri faccia a faccia, discussioni via e-mail e questionari sequenziali pre-testati. Un tasso di accordo di almeno il 65% è stato considerato sufficiente per definire il consenso degli esperti per una certa combinazione di criteri di shock settico, mentre un tasso di accordo inferiore ha portato a una rivalutazione o all’eliminazione finale. L’accordo è stato raggiunto per i seguenti tre criteri critici per lo shock settico: rianimazione con fluidi, necessità di vasopressori e livelli di lattato sierico superiori o inferiori a 2 mmol/L; (III) 6 gruppi di diverse combinazioni dei criteri di cui sopra sono stati poi trasferiti su un sottoinsieme della coorte dello studio Surviving Sepsis Campaign (SSC) comprendente 18.840 pazienti.
Il gruppo di pazienti più a rischio è stato definito come affetto da ipotensione arteriosa, necessità di vasopressori e livelli di lattato sierico rivelati superiori a 2 mmol/L. Questo gruppo è stato associato al più alto tasso di mortalità in ospedale del 42,3% rispetto ai pazienti con ipotensione persistente dopo fluidi e terapia vasopressoria con livelli di lattato inferiori a 2 mmol/L (mortalità 30,1%) e rispetto ai pazienti con livelli di lattato superiori a 2 mmol/L essendo normotesi dopo fluidi senza vasopressori (mortalità 25.7%).
Shankar-Hari e colleghi definiscono lo shock settico come presente in un sottogruppo di pazienti in cui le anomalie circolatorie, cellulari e metaboliche sono associate a un rischio di mortalità maggiore della sola sepsi (11). I nuovi criteri clinici che rappresentano lo shock settico sono la necessità di una terapia vasopressoria per mantenere una pressione arteriosa media di 65 mmHg o superiore e avere un livello di lattato sierico superiore a 2 mmol/L che persiste dopo la rianimazione con fluidi (11).
Da un punto di vista critico, il risultato principale della nuova definizione di shock settico è l’aggiornamento dei livelli di lattato sierico sopra 2 mmol/L. Basandosi sulle analisi complete di Shankar-Hari, i livelli di lattato si sono rivelati un biomarcatore prognostico più robusto e indipendente, associato a un aumento della mortalità in ospedale dovuta allo shock settico, facendo diventare il lattato sierico un criterio indipendente dello shock settico stesso. In precedenza, livelli di lattato di 1,5 volte superiori ai riferimenti di laboratorio locali definivano l’acidosi metabolica oltre ad un eccesso di basi aumentato, e caratterizzavano solo una delle cinque disfunzioni d’organo che definivano la sepsi grave (3,14). Inoltre, la distribuzione dei dati sui pazienti con shock settico in cinque sottogruppi con combinazioni definite di criteri diagnostici ha portato a un chiaro miglioramento e ordinamento della gamma iniziale di tassi di mortalità variabili, dimostrando che il gruppo a più alto rischio ha rivelato il più alto tasso di mortalità in ospedale del 42,3%.
Anche se l’uso di grandi set di dati, revisioni sistematiche e meta-analisi fornisce supporto alle nuove definizioni di consenso dello shock settico, lo studio di Shankar-Hari e colleghi rivela diversi limiti riguardanti le informazioni utilizzate per generare i criteri aggiornati. In primo luogo, i dati provengono quasi tutti da pazienti adulti negli Stati Uniti, quindi l’utilità delle nuove definizioni nelle popolazioni pediatriche o in altre regioni geografiche, che non sono paesi ad alto reddito, è al momento sconosciuta. In secondo luogo, solo le variabili derivate dalla Delphi sono state testate in più serie di dati per generare i criteri di shock settico proposti, mentre non sono state incluse variabili come i marcatori di perfusione tissutale, l’alterazione acuta della mentalità e numerosi biomarcatori riportati in letteratura (15), che potrebbero migliorare i criteri di shock settico proposti. In terzo luogo, le misurazioni dei livelli di lattato nel siero non sono disponibili in ambienti con risorse limitate.
Shankar-Hari et al. hanno scelto un approccio iterativo per le loro analisi complete che costituiscono i tre passi analitici sopra descritti. Gli autori dipendevano dai dati disponibili pubblicati su MEDLINE, includendo solo studi osservazionali e non randomizzati con un numero variabile di pazienti e criteri di inclusione. L’ostacolo principale della ricerca sulla sepsi consiste nella mancanza di studi randomizzati controllati prospettici su larga scala che valutino comparativamente le combinazioni di diversi criteri diagnostici e prognostici per tutte le fasi della gravità della sepsi. Cercando di alleviare questo bias di selezione, che rappresenta lo svantaggio più importante di una meta-analisi così completa, gli autori hanno studiato l’approccio analitico a tre braccia descritto, che sicuramente aumenta la qualità dei dati, la generalizzabilità e l’utilità clinica (11).
Tuttavia, negli ultimi decenni si sono accumulate prove scientifiche nel campo di altri parametri clinici e biomarcatori oltre alla rianimazione con fluidi, la terapia vasopressoria e il lattato sierico. Parametri clinici, derivati dal sangue o anche biomarcatori molecolari, come l’eccesso di base, la pressione venosa centrale, l’interleuchina-6, la procalcitonina, la presepsina, o specifiche alterazioni genomiche e cellulari sono stati valutati nello stesso tipo di studi clinici prospettici non randomizzati con un numero comparabile di pazienti con shock settico o sono attualmente sotto studio (15-19). Tuttavia, questi nuovi biomarcatori non sono stati misurati di routine all’interno dei 44 studi inclusi nel lavoro di Shankar-Hari et al., mentre la loro crescente capacità diagnostica e prognostica nei pazienti con shock settico è stata dimostrata recentemente (15,18,19). Sebbene l’attuale definizione di shock settico fornisca la necessaria evoluzione e l’aggiornamento delle conoscenze attuali di questa sindrome, sarebbe utile incorporare maggiori informazioni basate sull’espressione di nuovi biomarcatori specifici, compresi i recettori cellulari, l’attivazione di vie intracellulari e le alterazioni genomiche. Tale caratterizzazione consentirebbe lo sviluppo di terapie mirate a specifici pazienti settici, con il potenziale di notevoli miglioramenti nel risultato.
Spero che la prossima iterazione di queste linee guida per la sepsi si avvantaggi pienamente della comprensione che sta rapidamente avanzando dei processi molecolari che portano dall’infezione all’insufficienza d’organo e alla morte, in modo che lo shock settico possa essere definito come una malattia separata caratterizzata da specifiche alterazioni cellulari e biomarcatori collegati. Milioni di pazienti che sviluppano questa condizione pericolosa per la vita beneficerebbero in tutto il mondo di una tale evoluzione.