Debütálás és kezdeti sikerek (2000-2002)
Patel első színészi lehetőségét apja iskolatársa, Rakesh Roshan ajánlotta fel neki, hogy játsszon fiával, Hrithik Roshannal szemben a Kaho Naa… Pyaar Hai (2000) című filmben. Az ajánlat közvetlenül a középiskola elvégzése után érkezett, de ő visszautasította a projektet, mert az Egyesült Államokban akarta folytatni tanulmányait. Ezután Kareena Kapoor váltotta őt, de szerencsére Kapoor néhány nappal a főforgatás után kiszállt, és Patel egy családi ebéd során ismét lehetőséget kapott. Ezúttal készségesen beleegyezett a projektbe. A szerelmes, túláradó egyetemista lány szerepe, aki a szerelme elvesztése és egy érettebb kapcsolat újrafelfedezése miatt gyötrelmes időszakon megy keresztül, teret adott Patelnek az alakításra. A film elsöprő sikert aratott, és Patelt feltörekvő sztárrá tette, számos díjátadón elnyerte a legjobb debütálásért járó díjat. Második filmjében, a Badri című telugu nyelvű drámában Pawan Kalyan oldalán játszott. A film nagy siker volt, több mint 120 millió rúpia bevételt hozott Indiában.
2001-ben Anil Sharma Gadar című határon átnyúló románcában tűnt fel: Ek Prem Katha című filmben, Sunny Deol oldalán. Patel már jóval azelőtt leszerződött, hogy a Kaho Naa… Pyaar Hai című filmben, és egyike volt annak a 22 lánynak, akiket a film meghallgatására jelentkező 500 lány közül teszteltek. Patel 12 órás meghallgatáson ment keresztül, mielőtt megkapta a szerepet. A film az év legnagyobb bevételt hozó filmje, valamint a 21. század legnagyobb slágere lett, 973 millió rúpiát keresett Indiában. Az 1947-es indiai-pakisztáni háború idején játszódó filmben Patel Sakeenát alakította, egy muszlim lányt, aki a zavargások idején Deol házában talál menedéket, majd beleszeret a férfiba. Az alakítását dicsérték, és elnyerte a Filmfare különdíját, valamint a legjobb színésznőnek járó jelöléseket különböző díjkiosztókon. Taran Adarsh az IndiaFM-től megállapította: “Annak ellenére, hogy egyfilmes, Amisha Patel teljes érdemjegyet érdemel, mert elegánsan kezelte ezt az összetett szerepet. Úgy néz ki, ahogy az általa megformált karakter, és természetes alakításával lenyűgöz”. A filmet túlzottan Pakisztán-ellenesnek tartották.
A sikereket egy sor olyan film követte, amelyek megbuktak a kasszáknál. A Yeh Zindagi Ka Safar (2001) című filmben egy sikeres énekesnőt alakított, akit születésekor elhagyott az édesanyja.
2002-ben Patel három kudarcot vallott. Az Aap Mujhe Achche Achche Lagne Lage című filmben Sapna szerepét játszotta, aki saját apja védőőrizetébe van zárva. Ebben a filmben másodszor játszott együtt Hrithik Roshan oldalán. A Kaho Naa… Pyaar Hai, a film csalódásnak bizonyult, és kritikai és kereskedelmi bukást eredményezett. Patel alakítását a filmben a média egy része kritizálta, de egy interjú során tisztázta, hogy “hiba” történt, mert azt a jelenetet, amiben elmagyarázzák, hogy a karakterének asztmásnak kellene lennie a filmben, kivágták, nem tudván, hogy egy felvétel ekkora különbséget jelent, így a nézőkben zavart keltett a légszomjban való megjelenése, mintha túljátszaná vagy sírna. Patel sikertelen folytatása Kranti és David Dhawan Yeh Hai Jalwa című vígjátékával folytatódott 2002-ben. Ugyanebben az évben kisebb kasszasikert aratott a Kya Yehi Pyaar Hai című filmmel, amelyben egy karrierorientált fiatal nőt alakított, aki elutasítja Aftab Shivdasani karakterének közeledését. Ezután újabb nagy sikert aratott, amikor az év utolsó filmje, a Humraaz az év ötödik legnagyobb bevételt hozó filmje lett a kasszáknál, és alakításáért a Filmfare Legjobb színésznő díjra jelölték. Az Abbas-Mustan házassági thrillerben először játszott negatív árnyalatú karaktert. Akshaye Khanna barátnőjét alakította, aki hozzámegy Bobby Deolhoz, hogy megkaparintsa a vagyonát – de Bobby őszinteségét látva karaktere megadja magát neki. Taran Adarsh kommentálta: “Amisha Patel éppen csak rendben van Akshaye szeretőjeként (első félidőben), de pompás Bobby feleségeként (második félidőben). Ez az alakítás biztosan elhallgattatja a kritikusait. Emellett csodálatra méltó ruhákkal és tökéletes sminkkel a legjobb formáját hozta.”
Küzdelmes szakasz (2003-2006)
A 2003 és 2006 közötti időszakban Patel színészi karrierje mélypontra került. A Humraaz viszonylagos sikere után sikertelen filmek sorozata következett, ami egészen 2006-ig tartott. 2003-ban egyetlen megjelenése a Pudhiya Geethai című tamil nyelvű film és Deepak Bahry Parwana című hindi filmje volt. 2004-es megjelenései, Vimal Kumar Suno Sasurjee című vígjátéka, amely 2000 óta késik, és második telugu nyelvű filmje, a Naani következett. Ebben az évben szerepelt Adnan Sami O Meri Jaan és Hai Kasam Tu Na Ja című dalainak klipjeiben is.
2005-ben szerepelt Satish Kaushik Vaada című thrillerében, amelyben Arjun Rampal hűtlen feleségét alakította, akit megszállott exszeretője követ. Következő filmjében, az Elaan-ban egy tévériportert alakított. Később szerepelt Ketan Mehta történelmi drámájában, a Mangal Pandey: The Rising-ban, ahol a lágy szavú Jwala szerepét játszotta, egy bengáli özvegyet, akit egy brit parancsnok megment a szati elkövetésétől. Patel Aishwarya Rai helyére került Aamir Khan ajánlására, akit lenyűgözött az IQ-szintje, amikor 2003-ban a BBC-n látta őt a Question Time India szegmensében. A film, amelyben először láthattuk őt deglamált szerepben, átlagos bevételű lett a kasszáknál. További megjelenései ebben az évben többek között a Zameer: The Fire Within, egy 2001 óta halogatott produkció, és a Narasimhudu című telugu film, mindkettő megbukott a kasszáknál.
Patel 2006-ban hat filmben szerepelt, amelyek mindegyike kereskedelmi szempontból megbukott. Először Akshay Kumar és Karisma Kapoor oldalán tűnt fel Suneel Darshan zenés drámájában, a Mere Jeevan Saathi című, 2003 óta halogatott produkcióban. Második megjelenése, a Humko Tumse Pyaar Hai egy vak falusi lányt alakított, aki egy szemműtét után szerelmi háromszögbe keveredik. A produkció 2002 óta állt a rendező-producer halála miatt, mígnem Patel akkori barátja, Vikram Bhatt elvállalta, hogy befejezi a projektet. A film korlátozott példányszámban került bemutatásra, és nem teljesített a kasszáknál, egyes kritikusok “elavultnak” nevezték. A Teesri Aankh: The Hidden Camera: Patel egy néma lányt alakított, aki szemtanúja egy gyilkosságnak. A szerephez igazodva megtanulta a jelnyelvet. A következő szerepe a Tathastu volt, amely Denzel Washington John Q (2002) című thrillerén alapult.
Patel ötödik bemutatója 2006-ban, az Ankahee a kritikusok dicséretét érdemelte ki, annak ellenére, hogy a kasszáknál kudarcot vallott. A film középpontjában egy házasságon kívüli viszony állt, Patel egy olyan háziasszonyt alakított, akit férje egy modellel csal meg. Hogy megértse a megcsalt feleség mentalitását, Patel a saját nagymamájával beszélt, aki hasonló helyzetet élt át. Diganta Guha a Hindustan Times-tól megjegyezte: “…Ameesha alakítása az, ami megmarad az ember emlékezetében. Ő a méltóság megtestesítője a filmben, aki egy házasságban elárult nőt játszik, aki mindent megtesz, hogy megmentse a házasságát, és végül a saját útját választja.” Még abban az évben szerepelt Akshaye Khanna és Priyanka Chopra mellett Dharmesh Darshan Aap Ki Khatir című filmjében.
Megújult sikerek (2007-2009)
A 2003-2006 közötti kasszasikerek sorában való szereplés után Patel karrierjének kilátásai 2007-ben kezdtek javulni. Első bemutatója ebben az évben a Honeymoon Travels Pvt. Ltd. című együttes vígjátékdráma volt. Az alacsony költségvetésű film mérsékelt kasszasikert ért el. Patel Karan Khanna beszédes feleségét alakította, aki megpróbálja leküzdeni férje meleg hajlamait. A filmben nyújtott komikus időzítése jó fogadtatásra talált. Később, 2007-ben Akshay Kumarral szemben szerepelt Priyadarshan Bhool Bhulaiyaa című sikerfilmjében, mint egy visszautasított örökbefogadott lány, akit azzal vádolnak, hogy megpróbálja megzavarni gyerekkori szerelme házasságát.
Az imázsának megújítására tett kísérletként Patel megjelent egy bikinis számban, a Lazy Lamhe-ban, Kunal Kohli Thoda Pyaar Thoda Magic (2008) című filmjében. A dalhoz búvárkodni tanult, ami 15 napig tartott. Bár a film megbukott a kasszáknál, Patelnek sikerült figyelmet gyűjtenie a megjelenésével.
Késleltetett és félretett projektek (2009-2011)
A Thoda Pyaar Thoda Magic megjelenése után Patel két vígjátékhoz szerződött; Run Bhola Run és Chatur Singh Two Star. Azonban mindkét film folyamatosan késett annak ellenére, hogy 2009-ben készült el. A következő visszatérési kísérletet Rajkumar Santoshi Power című filmjére szerződött, de a filmet nyolc nap főforgatás után félretették. Annak ellenére, hogy többször is megpróbált főszerepet szerezni, Patel különböző okok miatt több projektből is kiszállt.
Két és fél év kihagyás után egy rövid szerep erejéig visszatért a telugu filmiparba a Parama Veera Chakra (2011) című filmben Nandamuri Balakrishna oldalán; a film megbukott.Ugyanebben az évben három év után napvilágot látott a régóta halogatott Chatur Singh Two Star. A Run Bhola Run a Shree Ashtavinayak Cine Vision produkciós cég bezárása után továbbra sem jelent meg, annak ellenére, hogy 2010 végén bemutatták az előzetest és a plakátokat.
Produkció és új kilátások (2011-től napjainkig)
2011. április 23-án Patel egy rendezvényt tartott, amelyen elindította produkciós cégét, az Ameesha Patel Productions-t, barátjával és üzleti partnerével, Kuunal Goomerrel közösen. Debütáló hazai produkciójukat, a Desi Magicet egy 2013. április 2-i rendezvényen mutatták be.
2013-ban Patel visszatért a hindi moziba egy különleges szerepléssel Abbas-Mustan Race 2 című filmjében, ahol Sameera Reddy helyettesítette Anil Kapoor dilis asszisztensét. Bár a filmet a kritikusok lehúzták, kasszasiker lett belőle. Ezt követte egy főszerep Neil Nitin Mukesh mellett a Shortcut Romeóban, a 2006-os tamil siker, a Thiruttu Payale hindi remake-jében. A film vegyes kritikákkal nyitott és rosszul teljesített a kasszáknál.
2018-ban a 2012 óta készülő Bhaiaji Superhit című együttes akcióvígjátékban játszott Sunny Deol oldalán. A filmet a kritikusok rosszul fogadták.
2019-ben benevezett a Bigg Boss 13 című valóságshow-ba, ahol egy csavarral jelentkezett. Az első héten a ház maalkinjaként volt látható, hogy különböző érdekes feladatokat adjon a lakótársaknak.
2020 márciusában bejelentette a Fauji Band című pandzsábi filmet saját produkciós háza, a Magnificent Films Production alatt.