Septisk chok er en af de mest almindelige årsager til indlæggelse på intensivafdelinger (1). Ud fra et historisk synspunkt var det primære kriterium for diagnosticering af sepsis progressiv dysfunktion af organsystemer som følge af en påvist infektion. I 1991 blev der udviklet et nyt sæt termer og definitioner for at definere sepsis mere præcist (2,3). Begrebet systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS) blev indført med foruddefinerede diagnosekriterier. SIRS-definitionen afslører imidlertid flere store problemer. SIRS-kriterierne er meget almindelige, og derfor kan op til 90 % af alle patienter, der indlægges på en intensivafdeling, opfylde dem. Desuden kan SIRS-kriterierne være forårsaget af flere ikke-infektiøse sygdomme, f.eks. alvorlige traumer, forbrændinger, pancreatitis og iskæmiske reperfusionssyndromer (4). Desuden blev septisk shock defineret som en sepsisinduceret arteriel hypotension, der fortsætter på trods af tilstrækkelig væskesubstitution. Forskellen mellem alvorlig sepsis og septisk chok er af afgørende betydning, da den stratificerer patienterne i grupper med lav og høj risiko for død. Især septisk chok viser en meget varierende dødelighed, der varierer fra 30 % til 80 % i epidemiologiske og terapeutiske undersøgelser (1). Denne ekstreme variabilitet er blevet tilskrevet en iboende heterogenitet hos de forskellige patienter, der lider af septisk chok (1,5). Også ikke-ækvivalente definitioner af alvorlig sepsis eller septisk chok, der anvendes i forskellige undersøgelser, kan have påvirket dødelighedsprocenterne (6-8). På grund af de beskrevne uoverensstemmelser blev definitionerne af sepsis og septisk chok revideret i 2001 (6).
Den nuværende behandling af patienter med septisk chok har til formål at kontrollere direkte infektionsårsagen for at modulere immunresponsen, modvirke metabolisk dysfunktion og organdysfunktion samt opnå hæmodynamisk stabilisering. I løbet af de sidste årtier er der sket betydelige fremskridt i forståelsen af patofysiologi, epidemiologi og håndtering af septisk chok, hvilket viser, at der er et presserende behov for at rekonstruere begrebet og definitionen af septisk chok (9,10). I det seneste nummer af Journal of the American Medical Association (JAMA) blev der offentliggjort en triplet af artikler med nye definitioner af sepsis og septisk chok (11-13).
Vi har med stor interesse læst Shankar-Hari og kollegers (11) arbejde med at undersøge nye definitioner af septisk chok inden for en tretrinsanalyse som følger: (I) en systematisk gennemgang og metaanalyse af 44 forskellige observationsstudier (dvs. i alt 166.479 patienter). Disse undersøgelser afslørede en enorm heterogenitet og varierende cut-off-niveauer for kliniske markører, såsom faldende systolisk eller gennemsnitligt arterielt blodtryk, stigende laktatniveauer eller basisunderskud og vasopressor-definitioner. Som følge heraf varierede den septisk chokrelaterede dødelighed ekstremt meget fra 23 % til 81 %; (II) i henhold til den anvendte Delphi-undersøgelsesprotokol blev en arbejdsgruppe bestående af 19 eksperter inden for sepsisrelateret forskning bedt om at stemme om forskellige kombinationer af kriterier for septisk chok, der blev udledt af den indledende systematiske gennemgang. Taskforcens medlemmer blev vejledt af tre runder af personlige møder, e-maildiskussioner og på forhånd testede sekventielle spørgeskemaer. En enighedsprocent på mindst 65 % blev anset for at være tilstrækkelig til at definere ekspertkonsensus om en bestemt kombination af kriterier for septisk chok, mens en lavere enighedsprocent førte til en revurdering eller endelig udelukkelse. Der blev opnået enighed om følgende tre kriterier, som var kritiske for septisk chok: væskeoplivning, behov for vasopressorer og serumlaktatniveauer over eller under 2 mmol/L. (III) 6 grupper af forskellige kombinationer af ovennævnte kriterier blev derefter overført på en delmængde af Surviving Sepsis Campaign (SSC)-undersøgelseskohorten, herunder 18. (III) 6 grupper af forskellige kombinationer af de ovennævnte kriterier blev derefter overført på en delmængde af Surviving Sepsis Campaign (SSC)-undersøgelseskohorten, herunder 18.840 patienter.
Den mest truede patientgruppe blev defineret som havende arteriel hypotension, behov for vasopressorer og afslørede serumlaktatniveauer over 2 mmol/L. Denne gruppe var forbundet med den højeste dødelighed på hospitalet på 42,3 % sammenlignet med patienter med vedvarende hypotension efter væske- og vasopressorbehandling med laktatniveauer under 2 mmol/L (dødelighed 30,1 %) og sammenlignet med patienter med laktatniveauer over 2 mmol/L, der var normotensive efter væske- og vasopressorbehandling uden vasopressorer (dødelighed 25.7 %).
Shankar-Hari og kolleger definerer septisk shock som værende til stede i en undergruppe af patienter, hvor cirkulatoriske, cellulære og metaboliske abnormiteter er forbundet med en større risiko for dødelighed end sepsis alene (11). De nye kliniske kriterier, der repræsenterer septisk shock, er behovet for vasopressorbehandling for at opretholde et gennemsnitligt arterielt tryk på 65 mmHg eller derover og at have et serumlaktatniveau på over 2 mmol/L, der fortsætter efter væskeoplivning (11).
Fra et kritisk synspunkt er det vigtigste resultat af den nye definition af septisk shock en opgradering af serumlaktatniveauer over 2 mmol/L. Baseret på Shankar-Haris omfattende analyser viste laktatniveauerne sig at være den mest robuste og uafhængige prognostiske biomarkør, der er forbundet med øget hospitalsdødelighed som følge af septisk chok, hvorved serumlaktat blev opgraderet til et uafhængigt kriterium for septisk chok i sig selv. Tidligere definerede laktatniveauer, der var 1,5 gange højere end de lokale laboratoriereferencer, metabolisk acidose ud over et øget baseoverskud og karakteriserede kun en ud af fem organdysfunktioner, der definerer alvorlig sepsis (3,14). Desuden førte fordelingen af data om patienter med septisk chok til fem undergrupper med definerede kombinationer af diagnostiske kriterier til en klar forbedring og ordnering af det oprindelige varierende interval af dødelighedsrater, hvilket viste, at den højeste risikogruppe afslørede den højeste hospitalsdødelighed på 42,3 %.
Og selv om brugen af store datasæt, systematiske oversigter og metaanalyser giver støtte til de nye konsensusdefinitioner af septisk chok, afslører undersøgelsen af Shankar-Hari og kolleger flere begrænsninger vedrørende de oplysninger, der blev anvendt til at generere de opdaterede kriterier. For det første er dataene næsten alle fra voksne patienter i USA, så anvendeligheden af de nye definitioner i pædiatriske populationer eller i andre geografiske regioner, som ikke er højindkomstlande, er ukendt på nuværende tidspunkt. For det andet blev kun de af Delphi afledte variabler testet i flere datasæt for at generere de foreslåede kriterier for septisk chok, mens variabler som f.eks. vævsperfusionsmarkører, akut ændring af mentalisering og talrige biomarkører, der er rapporteret i litteraturen (15), og som kunne forbedre de foreslåede kriterier for septisk chok, ikke blev medtaget. For det tredje er målinger af serumlaktatniveauer ikke tilgængelige i ressourcebegrænsede miljøer.
Shankar-Hari et al. valgte en iterativ tilgang til deres omfattende analyser, der består af de ovenfor beskrevne tre analytiske trin. Forfatterne var afhængige af tilgængelige data, der blev offentliggjort på MEDLINE, og som kun omfattede observationelle og ikke-randomiserede undersøgelser med et varierende antal patienter og inklusionskriterier. Den største hindring for sepsisrelateret forskning er manglen på store prospektive, prospektive, randomiserede, kontrollerede forsøg, der sammenlignende evaluerer kombinationer af forskellige diagnostiske og prognostiske kriterier for alle stadier af sepsis’ sværhedsgrad. I et forsøg på at afhjælpe denne udvælgelsesbias, som udgør den vigtigste ulempe ved en så omfattende metaanalyse, undersøgte forfatterne den beskrevne trearmede analytiske tilgang, som helt sikkert øger deres datakvalitet, generaliserbarhed og kliniske anvendelighed (11).
Der er imidlertid i løbet af de sidste årtier blevet akkumuleret videnskabelig evidens på området for andre kliniske parametre og biomarkører ud over væskeoplivning, vasopressorbehandling og serumlaktat. Kliniske parametre, blodafledte eller endog molekylære biomarkører, såsom base-excess, centralt venetryk, interleukin-6, procalcitonin, presepsin eller specifikke genomiske og cellulære ændringer er blevet evalueret i den samme type prospektive ikke-randomiserede kliniske undersøgelser med et sammenligneligt antal patienter med septisk shock eller er i øjeblikket under udredning (15-19). Disse nye biomarkører blev imidlertid ikke målt rutinemæssigt i de 44 undersøgelser, der indgik i Shankar-Hari et al.’s arbejde, mens deres stigende diagnostiske og prognostiske kapacitet hos patienter med septisk chok for nylig blev påvist (15,18,19). Selv om den nuværende definition af septisk chok giver den nødvendige udvikling og opdatering af den nuværende viden om dette syndrom, ville det være nyttigt at indarbejde flere oplysninger baseret på ekspression af specifikke nye biomarkører, herunder cellulære receptorer, aktivering af intracellulære veje og genomiske ændringer. En sådan karakterisering ville gøre det muligt at udvikle behandlinger, der er målrettet mod specifikke septiske patienter, med potentiale for bemærkelsesværdige forbedringer af resultatet.
Håbentlig vil den næste iteration af disse retningslinjer for sepsis drage fuld fordel af den hurtigt voksende forståelse af de molekylære processer, der fører fra infektion til organsvigt og død, således at septisk chok kan defineres som en separat sygdom, der er karakteriseret ved specifikke cellulære ændringer og tilknyttede biomarkører. Millioner af patienter, der udvikler denne livstruende tilstand, ville få gavn af en sådan udvikling på verdensplan.