Debut a první úspěch (2000-2002)

Patelová dostala první hereckou příležitost v podobě nabídky od spolužáka svého otce Rakeshe Roshana, aby hrála po boku jeho syna Hrithika Roshana ve filmu Kaho Naa… Pyaar Hai (2000). Nabídka přišla bezprostředně poté, co dokončila střední školu, ale projekt odmítla, protože chtěla pokračovat ve studiu v USA. Poté ji nahradila Kareena Kapoor, ale Kapoor naštěstí po několika dnech hlavního natáčení odstoupila a Patel dostala příležitost ještě jednou během rodinného oběda. Tentokrát s projektem ochotně souhlasila. Role bujaré zamilované studentky, která prochází trýznivým obdobím při ztrátě milence a znovuobjevení zralejšího vztahu, dala Patel prostor k výkonu. Film měl ohromný úspěch a etabloval Patelovou jako vycházející hvězdu a vynesl jí ocenění za nejlepší debut na řadě slavnostních ceremoniálů. Ve svém druhém filmu, telugském dramatu Badri, si zahrála po boku Pawana Kalyana. Film byl velmi úspěšný a v Indii vydělal více než 120 milionů rupií.

2001 se objevila v přeshraniční romanci Anila Sharmy Gadar: Ek Prem Katha po boku Sunnyho Deola. Patel se upsala mnohem dříve, než vystřelila na výsluní s filmem Kaho Naa… Pyaar Hai a byla mezi 22 dívkami, které prošly kamerovými zkouškami z 500 dívek, které přišly na konkurz do filmu. Patel prošla dvanáctihodinovým konkurzem, než roli získala. Film se stal nejvýdělečnějším filmem roku a také největším hitem 21. století, když v Indii vydělal 973 milionů rupií. Odehrává se během indicko-pákistánské války v roce 1947 a Patelová v něm ztvárnila Sakeenu, muslimskou dívku, která během nepokojů najde útočiště v Deolově domě a následně se do něj zamiluje. Její výkon byl chválen a vynesl jí Filmfare Special Performance Award, stejně jako nominace na nejlepší herečku na různých ceremoniálech předávání cen. Taran Adarsh z IndiaFM uzavřel: „Amisha Patel si zaslouží plný počet bodů za to, že složitou roli zvládla s elegancí. Postava, kterou ztvárňuje, jí sluší a zaujme přirozeným výkonem.“ Film byl vnímán jako přehnaně protipákistánský.

Po těchto úspěších následovala řada filmů, které v pokladnách kin propadly. Ve filmu Yeh Zindagi Ka Safar (2001) hrála úspěšnou zpěvačku, kterou v době jejího narození opustila matka.

V roce 2002 zaznamenala Patelová tři neúspěchy. Ve filmu Aap Mujhe Achche Lagne Lage hrála roli Sapny, která je zavřená v ochranné vazbě vlastního otce. V tomto filmu si podruhé zahrála po boku Hrithika Roshana. Na rozdíl od jejich úspěšné dvojice ve filmu Kaho Naa… Pyaar Hai, se film ukázal být zklamáním a vyústil v kritický i komerční neúspěch. Výkon Patelové ve filmu byl částí médií kritizován, ale během rozhovoru vysvětlila, že došlo k „chybě“, protože scéna vysvětlující, že její postava má být ve filmu astmatička, byla vystřižena, aniž by se vědělo, že jeden záběr udělá takový rozdíl, čímž vznikl u diváka zmatek, že se zdá zadýchaná, jako by přehrávala nebo plakala. Patelovo neúspěšné pokračování pokračovalo v roce 2002 komedií Kranti a Davida Dhawana Yeh Hai Jalwa. Ve stejném roce okusila menší kasovní úspěch s filmem Kya Yehi Pyaar Hai, v němž hrála mladou ženu orientovanou na kariéru, která odmítá návrhy postavy Aftaba Shivdasaniho. Poté zaznamenala další velký úspěch, když se její poslední film roku, Humraaz, stal pátým nejvýdělečnějším filmem roku v pokladnách kin a její výkon jí vynesl nominaci na cenu Filmfare pro nejlepší herečku. V manželském thrilleru Abbase a Mustana si poprvé zahrála postavu se zápornými odstíny. Zahrála si přítelkyni Akshayeho Khanny, která si vezme Bobbyho Deola, aby se zmocnila jeho bohatství – ale když vidí Bobbyho upřímnost, její postava se mu podvolí. Taran Adarsh to komentoval: „Amisha Patel je jako Akshayeho milenka v pořádku (první polovina), ale jako Bobbyho manželka je skvělá (druhá polovina). Tento výkon by měl její odpůrce určitě umlčet. Navíc jí to díky obdivuhodným outfitům a dokonalému make-upu sluší.“

Fáze boje (2003-2006)

V letech 2003 až 2006 se Patelova herecká kariéra dostala do útlumu. Po relativním úspěchu filmu Humraaz následovala série jejích neúspěšných filmů, která trvala až do roku 2006. V roce 2003 byly jejími jedinými premiérami tamilskojazyčný film Pudhiya Geethai a hindský film Parwana režiséra Deepaka Bahry. V roce 2004 následovaly její premiéry, komedie Vimala Kumara Suno Sasurjee, odložená od roku 2000, a její druhý telugský film Naani. V tomto roce se také objevila ve videoklipech k písním O Meri Jaan a Hai Kasam Tu Na Ja od Adnana Samiho.

V roce 2005 si zahrála v thrilleru Satishe Kaushika Vaada, kde ztvárnila nevěrnou manželku Arjuna Rampala, kterou sleduje její posedlý bývalý milenec. Ve svém dalším filmu Elaan si zahrála televizní reportérku. Později se objevila v historickém dramatu Ketana Mehty Mangal Pandey: The Rising, kde ztvárnila roli jemné bengálské vdovy Jwala, kterou před spácháním Satí zachrání britský velící důstojník. Patelová byla obsazena jako náhrada za Aishwaryu Raiovou na doporučení Aamira Khana, na kterého udělala dojem svou úrovní IQ, když ji v roce 2003 viděl na BBC v rámci pořadu Question Time India. Film, v němž se poprvé objevila v deglamované roli, se ukázal jako průměrně výdělečný v pokladnách kin. Mezi její další filmy, které v tom roce uvedla, patří Zameer:

Patel se v roce 2006 objevila v šesti filmech, z nichž všechny byly komerčně neúspěšné. Poprvé se objevila po boku Akshaye Kumara a Karismy Kapoor v hudebním dramatu Suneela Darshana Mere Jeevan Saathi, jehož produkce se odkládala od roku 2003. Ve svém druhém filmu Humko Tumse Pyaar Hai hrála slepou vesnickou dívku, která po operaci očí uvízne v milostném trojúhelníku. Produkce byla od roku 2002 zastavena kvůli úmrtí režiséra a producenta, až se dokončení projektu ujal tehdejší Patelův přítel Vikram Bhatt. Film měl omezenou premiéru a neuspěl v pokladnách kin, přičemž někteří kritici jej označili za „zastaralý“. Ve filmu Teesri Aankh: Patel hrál roli němé dívky, která se stane svědkem vraždy. Aby se do role vešla, naučila se znakovou řeč. Dále byla obsazena do filmu Tathastu, natočeného podle thrilleru Denzela Washingtona John Q (2002).

Pathelin pátý film z roku 2006, Ankahee, si vysloužil chválu kritiky, přestože v pokladnách kin propadl. Film se soustředil na mimomanželskou aféru, v níž Patel hrála ženu v domácnosti, jejíž manžel ji podvádí s modelkou. Aby pochopila mentalitu ukřivděné manželky, hovořila Patel se svou vlastní babičkou, která si prošla podobnou situací. Diganta Guha z Hindustan Times poznamenal: „…je to právě výkon Ameeshy, který vám zůstane v paměti. Ve filmu je ztělesněním důstojnosti, hraje ženu zrazenou v manželství, která se ze všech sil snaží ho zachránit a nakonec si zvolí vlastní cestu.“ Později téhož roku se objevila po boku Akshayeho Khanny a Priyanky Chopry ve filmu Dharmeshe Darshana Aap Ki Khatir.

Obnovený úspěch (2007-2009)

Po účinkování v řadě kasovních propadáků v letech 2003-2006 se v roce 2007 začaly Patelovy kariérní vyhlídky zlepšovat. Její první premiérou v tomto roce bylo ansámblové komediální drama Honeymoon Travels Pvt. Ltd.. Nízkorozpočtový film dosáhl v pokladnách kin mírného úspěchu. Patel hrála roli upovídané manželky Karana Khanny, která se snaží překonat manželovy homosexuální sklony. Její komické načasování ve filmu bylo dobře přijato. Později v roce 2007 si zahrála po boku Akshaye Kumara v Priyadarshanově hitu Bhool Bhulaiyaa jako odmítnutá adoptovaná dívka, která je obviněna z pokusu narušit svatbu své dětské lásky.

Ve snaze obnovit svou image se Patel objevila v bikinovém čísle Lazy Lamhe ve filmu Kunala Kohliho Thoda Pyaar Thoda Magic (2008). Kvůli písni, jejíž natáčení trvalo 15 dní, se naučila potápět. Přestože film kasovně propadl, Patel se podařilo svým vystoupením získat pozornost.

Odložené a odložené projekty (2009-2011)

Po uvedení filmu Thoda Pyaar Thoda Magic se Patel upsala dvěma komediím: Run Bhola Run a Chatur Singh Two Star. Oba filmy však byly neustále odkládány, přestože byly dokončeny v roce 2009. Poté se pokusila o návrat, když se upsala filmu Power režiséra Rajkumara Santoshiho, ale film byl po osmi dnech natáčení odložen. Navzdory opakovaným pokusům o získání hlavní role Patel z různých důvodů od několika projektů upustila.

Po dvouapůlleté přestávce se vrátila do telugského filmového průmyslu v krátké roli ve filmu Parama Veera Chakra (2011) po boku Nandamuriho Balakrishny; film propadl. ve stejném roce spatřil po třech letech světlo světa dlouho odkládaný Chatur Singh Two Star. Film Run Bhola Run zůstal po uzavření produkční společnosti Shree Ashtavinayak Cine Vision neuveden, přestože trailer a plakáty byly představeny koncem roku 2010.

Produkce a nové vyhlídky (2011-současnost)

Dne 23. dubna 2011 uspořádala Patel ve spolupráci se svým přítelem a obchodním partnerem Kuunalem Goomerem akci, na níž uvedla na trh svou produkční společnost Ameesha Patel Productions. Jejich debutová domácí produkce Desi Magic byla uvedena na akci 2. dubna 2013.

V roce 2013 se Patel vrátila do hindské kinematografie speciálním vystoupením ve filmu Race 2 režisérů Abbase a Mustana, kde nahradila Sameeru Reddy v roli přitroublé asistentky Anila Kapoora. Ačkoli byl film kritikou odmítán, stal se z něj kasovní úspěch. Následovala hlavní role po boku Neila Nitina Mukeshe ve filmu Zkrat Romeo, hindském remaku tamilského hitu Thiruttu Payale z roku 2006. Film měl smíšené recenze a v pokladnách kin si vedl špatně.

V roce 2018 si zahrála filmovou hvězdu v ansámblové akční komedii Bhaiaji Superhit po boku Sunnyho Deola, která vznikala od roku 2012. Film byl kritikou přijat špatně.

V roce 2019 vstoupila do reality show Bigg Boss 13 se zvratem. První týden byla k vidění jako maalkin domu, aby dávala spolubydlícím různé zajímavé úkoly.

V březnu 2020 oznámila natáčení paňdžábského filmu Fauji Band pod vlastní produkční společností Magnificent Films Production.