Debut y éxito inicial (2000-2002)
La primera oportunidad de Patel para actuar llegó en forma de una oferta del compañero de colegio de su padre, Rakesh Roshan, para protagonizar junto a su hijo, Hrithik Roshan, Kaho Naa… Pyaar Hai (2000). La oferta llegó inmediatamente después de que se graduara en el instituto, pero rechazó el proyecto porque quería seguir estudiando en Estados Unidos. Después, Kareena Kapoor la sustituyó, pero por suerte, Kapoor abandonó a los pocos días de empezar la fotografía principal y a Patel se le volvió a dar la oportunidad durante una comida familiar. Esta vez aceptó de buen grado el proyecto. El papel de una exuberante universitaria enamorada, que pasa por un momento tortuoso al perder a su amante y redescubrir una relación más madura, dio a Patel margen de actuación. La película fue un éxito rotundo y consolidó a Patel como una estrella en ascenso, lo que le valió el premio al mejor debut en varias ceremonias de premios. En su segunda película, el drama en lengua telugu Badri, actuó junto a Pawan Kalyan. La película fue un gran éxito y recaudó más de 120 millones de rupias en la India.
2001 la vio aparecer en el romance transfronterizo Gadar, de Anil Sharma: Ek Prem Katha, de Anil Sharma, junto a Sunny Deol. Patel firmó mucho antes de saltar a la fama con Kaho Naa… Pyaar Hai y fue una de las 22 chicas que se sometieron a una prueba de pantalla de entre las 500 que acudieron a la audición para la película. Patel pasó una prueba de 12 horas antes de conseguir el papel. La película se convirtió en la más taquillera del año y en el mayor éxito del siglo XXI, con 973 millones de rupias en la India. Ambientada en la guerra indo-pakistaní de 1947, Patel interpreta a Sakeena, una chica musulmana que se refugia en la casa de Deol durante los disturbios y se enamora de él. Su interpretación fue alabada y le valió el premio especial de interpretación Filmfare, así como nominaciones a la mejor actriz en varias ceremonias de premios. Taran Adarsh, de IndiaFM, concluyó: «A pesar de llevar una sola película, Amisha Patel se merece toda la puntuación por manejar el complejo papel con elegancia. Luce el personaje que interpreta e impresiona con una actuación natural». La película fue percibida como excesivamente antipaquistaní.
A estos éxitos siguieron una serie de películas que fracasaron en la taquilla. En Yeh Zindagi Ka Safar (2001), interpretó a una cantante de éxito que fue abandonada por su madre en el momento de su nacimiento.
En 2002, Patel tuvo tres fracasos. En Aap Mujhe Achche Lagne Lage, interpretó el papel de Sapna, que está enjaulada bajo la custodia de su propio padre. En esta película coprotagonizó por segunda vez junto a Hrithik Roshan. A diferencia de su exitosa pareja en Kaho Naa… Pyaar Hai, la película resultó ser una decepción y un fracaso comercial y de crítica. La actuación de Patel en la película fue criticada por una parte de los medios de comunicación, pero durante una entrevista aclaró que hubo un «error» porque la escena en la que se explica que su personaje se supone que es asmático en la película fue editada sin saber que una toma haría tal diferencia, creando así confusión al espectador sobre su aparición sin aliento, como si estuviera sobreactuando o llorando. El infructuoso seguimiento de Patel continuó con la comedia de Kranti y David Dhawan Yeh Hai Jalwa en 2002. Ese mismo año, cosechó un pequeño éxito de taquilla con Kya Yehi Pyaar Hai, en la que interpretaba a una joven orientada a la carrera que rechaza los avances del personaje de Aftab Shivdasani. Luego encontró otro gran éxito cuando su último estreno del año, Humraaz, se convirtió en la quinta película más taquillera del año, y su interpretación le valió una nominación al premio Filmfare a la mejor actriz. En el thriller matrimonial de Abbas-Mustan interpretó por primera vez un personaje con matices negativos. Interpretó a la novia de Akshaye Khanna, que se casa con Bobby Deol para hacerse con su riqueza, pero, al ver la honestidad de Bobby, su personaje se rinde ante él. Taran Adarsh comentó: «Amisha Patel está casi bien como amante de Akshaye (primera mitad), pero espléndida como esposa de Bobby (segunda mitad). Esta actuación debería acallar a sus detractores. Además, está muy guapa con unos trajes admirables y un maquillaje perfecto».
Fase de lucha (2003-2006)
Durante los años 2003 a 2006, la carrera de Patel como actriz entró en un bache. Tras el relativo éxito de Humraaz, le siguió una serie de películas sin éxito, que se prolongaría hasta 2006. En 2003, sus únicos estrenos fueron la película en tamil Pudhiya Geethai y la película en hindi Parwana, de Deepak Bahry. Sus estrenos en 2004 fueron la comedia Suno Sasurjee, de Vimal Kumar, una producción retrasada desde 2000, y su segunda película en telugu, Naani. Ese año también apareció en los vídeos musicales de O Meri Jaan y Hai Kasam Tu Na Ja, de Adnan Sami.
En 2005, protagonizó el thriller Vaada, de Satish Kaushik, en el que interpretó a la esposa infiel de Arjun Rampal, que es seguida por su obsesivo ex amante. En su siguiente estreno, Elaan, interpretó a una reportera de televisión. Más tarde apareció en el drama histórico de Ketan Mehta Mangal Pandey: The Rising, donde interpretó el papel de Jwala, una viuda bengalí de voz suave que es rescatada de cometer Sati por un oficial británico. Patel fue elegida para sustituir a Aishwarya Rai por recomendación de Aamir Khan, que quedó impresionado por su nivel de inteligencia cuando la vio en la BBC en el segmento Question Time India en 2003. La película, que la vio por primera vez en un papel desglamourado, resultó ser una película medianamente rentable en la taquilla. Sus otros estrenos de ese año incluyen Zameer: The Fire Within, una producción retrasada desde 2001, y la película telugu Narasimhudu, que fracasaron en la taquilla.
Patel participó en seis películas en 2006, todas las cuales fracasaron comercialmente. Apareció por primera vez junto a Akshay Kumar y Karisma Kapoor en el drama musical de Suneel Darshan, Mere Jeevan Saathi, una producción retrasada desde 2003. En su segundo estreno, Humko Tumse Pyaar Hai, interpretó a una chica de pueblo ciega que se ve envuelta en un triángulo amoroso tras someterse a una operación de ojos. La producción estuvo paralizada desde 2002 debido al fallecimiento de su director-productor, hasta que el entonces novio de Patel, Vikram Bhatt, se encargó de completar el proyecto. La película tuvo un estreno limitado y no funcionó en taquilla, y algunos críticos la calificaron de «anticuada». En Teesri Aankh: La cámara oculta, Patel interpretó el papel de una chica muda que es testigo de un asesinato. Aprendió el lenguaje de signos para adaptarse al papel. A continuación, participó en Tathastu, basada en el thriller de Denzel Washington John Q (2002).
El quinto estreno de Patel en 2006, Ankahee, le valió los elogios de la crítica a pesar de su fracaso en la taquilla. La película se centraba en una relación extramatrimonial, con Patel interpretando a un ama de casa cuyo marido la engaña con una modelo. Para entender la mentalidad de una esposa engañada, Patel habló con su propia abuela, que había pasado por una situación similar. Diganta Guha, de Hindustan Times, señaló que «… es la actuación de Ameesha la que se queda en tu mente. Es la dignidad personificada en la película, interpretando a una mujer traicionada en el matrimonio, haciendo todo lo posible por salvarlo y al final eligiendo su propio camino». Ese mismo año, apareció junto a Akshaye Khanna y Priyanka Chopra en Aap Ki Khatir, de Dharmesh Darshan.
Éxito renovado (2007-2009)
Después de aparecer en una serie de fracasos de taquilla durante 2003-2006, las perspectivas de la carrera de Patel empezaron a mejorar en 2007. Su primer estreno en ese año fue la comedia dramática de conjunto Honeymoon Travels Pvt. Ltd.. La película, de bajo presupuesto, logró un éxito moderado en la taquilla. Patel interpretó el papel de la parlanchina esposa de Karan Khanna, que intenta superar las inclinaciones homosexuales de su marido. Su humor en la película fue bien recibido. Más tarde, en 2007, coprotagonizó junto a Akshay Kumar el éxito de Priyadarshan Bhool Bhulaiyaa en el papel de una niña adoptada rechazada a la que se acusa de intentar interrumpir el matrimonio de su amor de la infancia.
En un intento de renovar su imagen, Patel apareció en un número en bikini, Lazy Lamhe, en Thoda Pyaar Thoda Magic (2008) de Kunal Kohli. Aprendió a bucear para la canción, que tardó 15 días en completarse. Aunque la película fracasó en la taquilla, Patel consiguió llamar la atención por su aparición.
Proyectos retrasados y archivados (2009-2011)
Después del estreno de Thoda Pyaar Thoda Magic, Patel firmó para dos comedias: Run Bhola Run y Chatur Singh Two Star. Sin embargo, ambas películas sufrieron continuos retrasos a pesar de que se completaron en 2009. A continuación, intentó regresar a la pantalla con Power, de Rajkumar Santoshi, pero la película fue archivada tras ocho días de rodaje. A pesar de los repetidos intentos de conseguir un papel protagonista, Patel abandonó varios proyectos por diversas razones.
Tras un año sabático de dos años y medio, regresó a la industria del cine telugu en un breve papel con Parama Veera Chakra (2011) junto a Nandamuri Balakrishna; la película fracasó.Ese mismo año, la largamente retrasada Chatur Singh Two Star vio la luz después de tres años. Run Bhola Run sigue sin estrenarse tras el cierre de la productora Shree Ashtavinayak Cine Vision, a pesar de que el tráiler y los carteles se presentaron a finales de 2010.
Producción y nuevas perspectivas (2011-actualidad)
El 23 de abril de 2011, Patel organizó un evento de lanzamiento de su productora, Ameesha Patel Productions, en colaboración con su amigo y socio Kuunal Goomer. Su primera producción casera, Desi Magic, se presentó en un acto celebrado el 2 de abril de 2013.
En 2013, Patel regresó al cine hindú con una aparición especial en Race 2, de Abbas-Mustan, sustituyendo a Sameera Reddy en el papel de la asistente tonta de Anil Kapoor. Aunque la película fue criticada, se convirtió en un éxito de taquilla. Le siguió un papel protagonista junto a Neil Nitin Mukesh en Shortcut Romeo, un remake en hindi del éxito tamil de 2006 Thiruttu Payale. La película se estrenó con críticas mixtas y tuvo un bajo rendimiento en la taquilla.
En 2018, interpretó a una estrella de cine en la comedia de acción de conjunto Bhaiaji Superhit junto a Sunny Deol, una producción en ciernes desde 2012. La película fue mal recibida por la crítica.
En 2019, entró en el reality show Bigg Boss 13 con un giro. Se la vio como la maalkin de la casa durante la primera semana para dar diferentes tareas interesantes a los compañeros de casa.
En marzo de 2020 anunció una película punjabi Fauji Band bajo su propia productora, Magnificent Films Production.