Introduktion

Samtidigt som receptbelagda läkemedel har använts på ett effektivt och lämpligt sätt för att behandla både medicinska och psykiatriska sjukdomar hos den stora majoriteten av patienterna, har missbruket av receptbelagda läkemedel eskalerat och nått epidemiska proportioner.1 Trots den växande oron för missbruk och missbruk av receptbelagda läkemedel var många av de tidigare epidemiologiska uppgifterna begränsade, delvis på grund av tvetydiga definitioner av termer som ”missbruk”, ”felanvändning” och ”icke-medicinsk användning”.2,3 Dessa termer används ofta omväxlande för att beskriva en mängd olika beteenden och motiv som inte är avsedda av den förskrivande läkaren.3 Nyare storskaliga undersökningar, däribland National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) och National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), definierar dessa termer mer exakt. NSDUH definierar icke-medicinsk användning som ”användning av minst ett av dessa läkemedel (lugnande medel, lugnande medel, opioider, stimulantia) utan recept som tillhör respondenten, eller användning som skedde enbart på grund av den upplevelse eller känsla som läkemedlet orsakade”.4 NESARC använder en liknande definition: ”Användning utan recept, i större mängder, oftare eller längre än vad en läkare har sagt att du ska använda dem”.2 Båda undersökningarna använder termerna ”missbruk” och ”beroende” baserat på kriterierna i DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition).2,4

Under 2012 fanns det enligt NSDUH cirka 2,4 miljoner personer i åldern 12 år eller äldre som använde psykoterapeutiska läkemedel (lugnande medel, lugnande medel, opioider, stimulantia) på ett icke-medicinskt sätt för första gången under det senaste året, vilket i genomsnitt motsvarar cirka 6 700 personer per dag.4 Vidare är icke-medicinsk användning av psykoterapeutika näst efter marijuana den olagliga drog som har de högsta nivåerna av beroende eller missbruk under det senaste året.4 Enligt NESARC var livstidsprevalenserna för icke-medicinsk användning av lugnande medel, lugnande medel, opioider och amfetamin 2001-2002 4,1 %, 3,4 %, 4,7 % respektive 4,7 %.2 Motsvarande andelar av missbruk och/eller beroende var 1,1 %, 1,0 %, 1,4 % respektive 2,0 %.2

Rsakerna till icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel är komplexa. Den ökade tillgängligheten till receptbelagda läkemedel har dock sannolikt bidragit till detta.3,5,6 I NSDUH frågas de senaste årens användare av psykoterapeutiska läkemedel hur de fick tag på de läkemedel som de senast använde icke-medicinskt. Mer än hälften av de icke-medicinska användarna av smärtlindrande, lugnande, stimulerande och lugnande medel i åldern 12 år eller äldre fick de receptbelagda läkemedlen som de använde ”gratis från en vän eller släkting”.4 Ungefär fyra av fem av dessa icke-medicinska användare uppgav att deras vän eller släkting hade fått läkemedlen från en enskild läkare.4

En annan trend som leder till ökad tillgång är användningen av Internet och det som kallas ”receptfria webbplatser”, som först uppmärksammades av de brottsbekämpande myndigheterna i mitten av 1990-talet. Dessa webbplatser erbjuder sig att sälja kontrollerade substanser till kunder utan hänsyn till federala eller lokala lagar, utan giltigt recept och utan medicinsk vägledning eller övervakning.7 National Center on Addiction and Substance Abuse vid Columbia University rapporterade en ökning av antalet webbplatser som säljer kontrollerade receptbelagda läkemedel från 154 år 2004 till 187 år 2007, och totalt 581 webbplatser år 2007 som antingen gör reklam för eller säljer kontrollerade substanser.8

Förutom tillgången kan uppfattningen att icke-medicinsk användning eller missbruk av receptbelagda läkemedel är mer socialt acceptabelt, mindre stigmatiserat och säkrare än olagliga substanser bidra till att öka missbruket.3 En webbaserad undersökning av cirka 3 600 studenter i grundutbildningen som genomfördes 2005 och som frågade studenterna om deras användning och uppfattningar om kamraternas användning av icke-medicinska receptbelagda läkemedel visade att majoriteten av studenterna överskattade förekomsten av detta bruk.9 Uppgifter från Monitoring the Future Survey, en stor och kontinuerlig undersökning av ungdomar och unga vuxna, tyder på att 12:e årsklassare 2013 uppfattade att receptbelagda läkemedel inte är lika skadliga som farmakologiskt likartade olagliga substanser.10 Till exempel ansåg 39 % av eleverna i tolfte klass att regelbunden icke-medicinsk användning av Adderall® (Shire, Wayne, PA, USA) var potentiellt skadlig, medan 72 % ansåg att användning av kristallmetamfetamin en eller två gånger var skadlig. 78 % ansåg att tillfällig användning av heroin var potentiellt riskabel jämfört med endast 57 % som ansåg att det fanns risk för skada vid tillfällig användning av receptbelagda opioider.10 Partnership Attitude Tracking Study visade att 27 % av tonåringarna anser att det är säkrare att missbruka och missbruka receptbelagda läkemedel än att använda gatudroger, och en tredjedel anser att det är okej att använda receptbelagda läkemedel som inte har skrivits ut till dem för att hantera en skada, sjukdom eller fysisk smärta.11 Vissa receptbelagda läkemedel upptäcks inte i vanliga narkotikascreeningar, och detta kan också påverka deras upplevda attraktivitet för personer som använder dem icke-medicinskt.

Trots vissa människors uppfattning att icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel är säkrare än användning av illegala droger, finns det ett antal potentiella negativa konsekvenser. Drug Abuse Warning Network, som samlar in uppgifter från 355 icke-federala amerikanska sjukhus som har akutmottagningar som är öppna dygnet runt, uppskattade att 1 244 872 besök på akutmottagningar 2011 gällde icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel eller receptfria läkemedel.12 Majoriteten av dessa besök gällde opioider (488 004), följt av anxiolytika, lugnande medel och hypnotika (421 940) och antidepressiva medel (88 965) (samhsa.gov). Drug Abuse Warning Network uppskattade att det 2011 fanns 228 366 besök på akutmottagningen till följd av ett drogrelaterat självmordsförsök, varav nästan alla (95 %) involverade receptbelagda läkemedel eller receptfria läkemedel.12 De flesta av besöken på akutmottagningen involverade anxiolytika, lugnande medel och hypnotika (41 %) följt av antidepressiva medel (20 %) och opioider (14 %).12 Dödsfallen till följd av överdosering av läkemedel har också ökat under det senaste decenniet.13 År 2010 dog 38 329 personer i USA på grund av överdosering av läkemedel, varav de flesta var inblandade i läkemedel.14 Av de läkemedelsrelaterade dödsfallen på grund av överdosering var 16 451 (74,3 %) oavsiktliga, 3 780 (17,1 %) var självmord och 1 868 (8,4 %) hade ett obestämt uppsåt.14 Opioider (16 651, 75,2 %), bensodiazepiner (6 497, 29,4 %), antidepressiva medel (3 889, 17,6 %) samt antiepileptika och läkemedel mot parkinsonism (1 717, 7,8 %) var de läkemedel (ensamma eller i kombination med andra läkemedel) som oftast var inblandade i dödsfall genom överdosering av läkemedel.14

Men även om majoriteten av dem som använder receptbelagda läkemedel icke-medicinskt inte utvecklar DSM-IV-missbruk eller beroende, uppfyllde 2011 mer än 2,1 miljoner individer kriterierna för missbruk eller beroende av psykoterapeutiska läkemedel under det senaste året.4 Med hjälp av data från NESARC fann McCabe et al. dessutom att tidig icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel var en betydande prediktor för utveckling av missbruk eller beroende av receptbelagda läkemedel under hela livet.15 Förutom dödlighet och sjuklighet innebär icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel en stor monetär börda för samhället i form av förlorad produktivitet på arbetsplatsen, kostnader för hälso- och sjukvård och kriminalvård.16,17 Såvitt vi vet finns det inga publicerade uppgifter som undersöker kostnaderna för icke-medicinsk användning av antidepressiva läkemedel i synnerhet eller alla receptbelagda läkemedel i allmänhet, men samhällskostnaderna för icke-medicinsk användning av receptbelagda opioider uppskattades till 53 miljarder dollar 2006 och 56 miljarder dollar 2007.16,17

Och även om antidepressiva medel som klass inte ingår specifikt i de ovannämnda epidemiologiska studierna, bidrar de till morbiditet, vilket noteras i data från Drug Abuse Warning Network, och är också föremål för icke-medicinsk användning och missbruk. Kategorin ”antidepressiva” omfattar läkemedel med olika farmakologiska egenskaper (t.ex. anxiolytiska, lugnande, stimulerande), varav vissa kan göra dem attraktiva för missbruk. Vidare har personer med humörstörningar (dvs. de som ordinerats antidepressiva läkemedel) ofta samtidiga missbruksproblem och kan därför vara sårbara för missbruk eller missbruk av läkemedel. I NESARC-urvalet hade 40,3 % av de personer som under sin livstid led av en allvarlig depressiv sjukdom en alkoholmissbrukssyndrom (missbruk eller beroende) och 17,2 % en narkotikamissbrukssyndrom (missbruk eller beroende).18 Komorbiditeten är ännu högre när det gäller bipolär sjukdom och missbrukssyndrom. I National Comorbidity Survey Replication var livstidsprevalensen för DSM-IV bipolär I-störning och någon substansanvändningsstörning 60,3 %, med alkoholmissbruk som mest framträdande med 56,3 %.19

Syftet med denna genomgång är att specifikt undersöka missbruk av antidepressiva läkemedel och hur detta beteende passar in i den växande krisen med icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel. Vi kommer att diskutera epidemiologin för missbruk av antidepressiva läkemedel, överväga antidepressivas farmakologi och beskriva symtom på beroende och missbruk. Vi kommer att ge rekommendationer för behandling samt föreslå riktningar för ytterligare forskning som syftar till att identifiera och behandla detta underkända kliniska fenomen.

Metoder

Vi genomförde en omfattande sökning på PubMed, Medline och PsycINFO av artiklar publicerade före april 2014. Vi använde söktermerna ”antidepressiva”, ”missbruk”, ”missbruk”, ”icke-medicinsk användning”, ”beroende” och ”beroende” samt enskilda antidepressiva klasser (t.ex. ”SSRI”) och enskilda antidepressiva läkemedel (t.ex. ”fluoxetin”) i olika kombinationer för att sammanfatta relevanta uppgifter om missbruk och missbruk av antidepressiva läkemedel. Med tanke på bristen på relevanta artiklar inkluderades fallrapporter. Titlar och sammanfattningar utvärderades med avseende på ämnesrelevans, och ytterligare artiklar identifierades från referenslistorna till de artiklar som ansågs relevanta. Totalt 68 artiklar, till stor del fallrapporter/serier, inkluderades. Fem artiklar med titlar som antydde missbruk av amineptin exkluderades eftersom de inte var publicerade på engelska och vi inte kunde få tillgång till artiklarna för översättning.

Omfattning av missbruk av antidepressiva medel och farmakologi

Då de flesta storskaliga epidemiologiska undersökningar inte har inkluderat missbruk av antidepressiva medel som en kategori av substansmissbruk som mäts specifikt, är det svårt att fullt ut karakterisera prevalensen av missbruk av antidepressiva medel. Det finns dock en växande, om än relativt liten, litteratur som rapporterar missbruk och missbruk av antidepressiva läkemedel. För att ge en bild av den nuvarande litteraturens begränsade omfattning kan nämnas att den klass av antidepressiva medel som oftast nämns som missbruk är monoaminoxidashämmare (MAOI). Vår litteratursökning av missbruk och felanvändning av MAOI resulterade i sammanlagt 18 artiklar, 15 fallrapporter/fallserier,20-34 och tre översiktsartiklar.35-37 Majoriteten av fallen av felanvändning av MAOI rapporterades under 1960- till 1990-talen. Under det senaste decenniet är bupropion det antidepressiva läkemedel som oftast citeras som missbrukat. Vår litteratursökning av missbruk och felanvändning av bupropion gav totalt 13 artiklar, två översiktsartiklar38,39 och ett antal fallrapporter.40-50

Bupropion

Bupropion verkar via dubbel hämning av återupptaget av noradrenalin och dopamin, vilket ökar de intrasynaptiska koncentrationerna av dessa neurotransmittorer.51 Bupropion med långvarig frisättning har visat sig ha aktivitet i nucleus accumbens, en nyckelkomponent i hjärnans belöningssystem som är inblandad i utvecklingen av beroende.51,52 Teoretiskt sett kan bupropion, med tanke på dess noradrenerga och dopaminerga effekter, främja regleringen av funktionen i mesolimbiska hjärnkretsar, ett viktigt system i de aktiverande och förstärkande effekterna av indirekta sympatomimetika (t.ex. kokain, metamfetamin, nikotin).53,54 Bupropion är godkänt av den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) för behandling av svår depressiv sjukdom, säsongsbetonad affektiv sjukdom och nikotinberoende, och används ofta ”off label” för uppmärksamhetsunderskott/hyperaktivitetsstörning, bipolär depression, sexuell dysfunktion och fetma.55,56 Även om bupropion i allmänhet anses vara ett läkemedel med låg missbrukspotential,51 finns det belägg för att bupropion missbrukas, särskilt på kriminalvårdsanstalter.38-40 Enligt Hiliard et al. har den minskade tillgången på stimulantia och bensodiazepiner i kriminalvårdsanstalter lett till att fångarna söker alternativa ersättningar, och bupropion har blivit en ersättning för vissa.39,46 Som ett resultat av detta har vissa kriminalvårdsanstalter reagerat genom att ta bort bupropion från sina apoteksförteckningar.40

Fallrapporter beskriver stimulerande och kokainliknande, euforiska effekter eller en känsla av att känna sig ”hög” hos dem som missbrukar bupropion.40-44 Det finns också anekdotiska rapporter om att antidepressiva medel, inklusive bupropion, används av idrottsmän i ett försök att stimulera deras motivation och få en euforisk effekt.57 Omfattningen av användningen av antidepressiva medel i detta syfte är okänd, men fram till 2003 fanns bupropion med på Världsantidopningsbyråns lista över förbjudna ämnen.57 Även om bupropion för närvarande inte är förbjudet av Världsantidopningsbyrån finns det fortfarande med på 2014 års övervakningslista (dvs. föremål för övervakning).58

Samtidigt som förståelsen för bupropions farmakologi ger insikt i varför det kan missbrukas, är administreringsvägen också en viktig faktor för missbrukspotentialen. I enstaka fallrapporter nämns oral användning av bupropion för att bli ”hög”,44 men majoriteten av fallen i litteraturen gäller intranasal administrering. Nasofarynx är en mycket vaskulariserad yta för systemisk läkemedelsabsorption direkt i blodomloppet, och på så sätt kringgås nedbrytning i mag-tarmkanalen och förstapassmetabolism i levern. Djurdata tyder på en omfattande metabolism vid förstapass-effekten med bupropion, med en biotillgänglighet på 5-20 %.43 Bupropions farmakokinetik har endast beskrivits vid oral administrering,46 men genom att krossa och sniffa läkemedlet kan man få en högre och snabbare ökning av plasmakoncentrationerna, vilket kan framkalla eufori. Intravenös administrering eller rökning ger ännu snabbare koncentrationer. Baribeau och Araki publicerade den enda fallrapporten om intravenöst bupropionmissbruk;43 de beskriver en 29-årig kvinna som löste upp 300 mg tabletter i vatten och injicerade 1 200 mg dagligen (den maximala orala dosen som rekommenderas av FDA är 450 mg).43 Hon beskrev en euforisk och stimulansliknande effekt av det intravenösa bupropionet, och rapporterade irritabilitet och lågt humör under perioder av avhållsamhet.43

Potentiella konsekvenser av missbruk och felaktig användning av bupropion har inte studerats. Det är dock känt att bupropion har en dosberoende ökad risk för kramper som också är högre med omedelbar frisättning jämfört med långvarig frisättning.59 Missbruk av höga doser, eller genom vägar som möjliggör mycket större och snabbare biotillgänglighet och högre högsta plasmanivåer, skulle således innebära en ökad risk för kramper. Samtidig användning av alkohol, stimulantia eller kokain ökar också risken för kramper hos dem som använder bupropion.59 Kim och Steinhart rapporterade ett fall av vad man trodde var intranasala bupropioninducerade kramper.46 Psykotiska symtom vid terapeutiska doser har beskrivits i fallrapporter, särskilt hos äldre vuxna med komplicerande faktorer.56 I ett fall upplevde en 49-årig intagen man, utan någon historia av psykotisk sjukdom, auditiva hallucinationer efter att ha snortat upp till 1 200 mg bupropion dagligen.40 De auditiva hallucinationerna försvann efter att han nekades tillgång till bupropion.40 Bupropion i höga doser kan också vara kardiotoxiskt60 (se tabell 1).

Tabell 1 Missbrukade och felaktigt använda antidepressiva medel: effekter och biverkningar Anmärkning: Inga publicerade fall av missbruk/felaktigt bruk hittades av serotonin 2 (5-HT2) receptorantagonister (t.ex. trazodon, nefazodon) eller alfa-2 adrenerga receptorantagonister (t.ex. mirtazapin).

Monoaminoxidashämmare

MAOIs identifierades först som effektiva antidepressiva medel i slutet av 1950-talet.61 De verkar genom att hämma aktiviteten hos isoenzymerna monoaminoxidas-A och monoaminoxidas-B (MAO-A respektive MAO-B), vilket förhindrar nedbrytning av monoaminneurotransmittorer och därmed ökar deras tillgänglighet.61 De viktigaste substraten för MAO-A är epinefrin, noradrenalin och serotonin.61 De viktigaste substraten för MAO-B är fenyletanolamin, tyramin och bensylamin.61 Dopamin metaboliseras av båda isoenzymerna.61 Vissa MAOIs är selektiva för antingen MAO-A eller MAO-B och vissa är icke-selektiva (dvs. de hämmar både MAO-A och MAO-B).

Likt andra antidepressiva medel anses MAOIs i allmänhet inte ha någon missbrukspotential, men det finns ett antal fallrapporter/serier om missbruk av MAOIs.20-37 Även om administreringsvägen för det missbrukade MAOinet inte angavs i alla fallrapporter, antyddes det att det var oralt i alla fall. Fenelzin och tranylcypromin, båda icke-selektiva MAOI, är de mest citerade i litteraturen. Missbruksmekanismen kan vara förknippad med den kemiska strukturens likhet med amfetamin; verkningsmekanismen är dock annorlunda och därmed är den farmakologiska grunden för potentiellt missbruk okänd.24 Det finns en risk för hypertensiv kris när icke-selektiva MAOI kombineras med vissa livsmedel med hög tyraminhalt, och denna risk är störst för tranylcypromin.61 De som använder höga doser av MAOI eller personer som inte är medvetna om de rekommenderade kostrestriktionerna löper alltså större risk. Delirium och trombocytopeni har rapporterats i ett antal fall av överdosering och utsättning av tranylcypromin, och kan vara mer uttalade om höga doser används.21,23,24,35,62,63

Tricykliska antidepressiva

Tricykliska antidepressiva (TCA) var den första klassen av antidepressiva medel som användes i stor utsträckning vid depression.64 TCA fungerar främst som serotonin-norepinefrinåterupptagshämmare. Tertiära TCAs är mer potenta när det gäller att blockera serotonintransportören, medan sekundära TCAs är relativt selektiva när det gäller att blockera noradrenalintransportören.64 TCAs blockerar också muskarinreceptorer (vilket ger antikolinerga effekter), histaminreceptorer samt alfa-1- och alfa-2-receptorer.64

De första fallen av missbruk av TCA rapporterades på 1970-talet.65,66 Cohen et al undersökte 346 personer som deltog i ett metadonunderhållsprogram och fann att 25 % rapporterade att de tog amitriptylin i syfte att uppnå eufori.65 Många ytterligare fallrapporter om missbruk av TCA har följt.67-75 I de 14 fall som beskrevs av Shenouda och Desan hade alla utom en individ en komorbid substansberoende-diagnos, och det tricykliska läkemedel som missbrukades i alla fall var ett tertiärt TCA, med amitriptylin som det vanligaste missbruket.75 Majoriteten av fallrapporterna specificerar inte den administreringsväg genom vilken TCA:s missbrukas. I de fall där det anges rapporteras dock att läkemedlen togs oralt. I ospecificerade fall antydde författarna att TCA:erna missbrukades oralt genom att definiera användningen som att ta eskalerande doser av det ordinerade läkemedlet. Anekdotiskt har personer som missbrukar TCA rapporterat att de tar stora doser för att få en ”hög”, eufori och en ”behaglig” känsla.75 Även om omfattningen av missbruk och missbruk av TCA är okänd har rapporter om missbruk av TCA också rapporterats bland fängelsepopulationer. I likhet med politiken för bupropion har TCA tagits bort från formuläret i vissa kriminalvårdsanstalter.40,45

Samtidigt som den farmakologiska grunden för TCA-missbruk är okänd är det intressant att notera att nästan alla fallrapporter gäller missbruk av ett tertiärt TCA.65-70,72-75 De mer framträdande antikolinerga och antihistaminergiska effekterna76 hos tertiära TCA:er kan bidra till deras missbruksbenägenhet. De antikolinerga och antihistaminerga effekterna av TCAs kan ge upphov till förvirring och delirium, vilket är potentiella konsekvenser av missbruk av dessa läkemedel.64 Kramper är också en potentiell dosberoende konsekvens.64 Ortostatisk hypotension och fall kan förekomma hos personer som använder och missbrukar TCAs. Mest oroande är TCAs effekt på hjärtledning.64 TCAs kan vara dödliga vid överdosering, och hjärtarytmi är den främsta dödsorsaken vid överdosering.64

Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare

Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRIs) inkluderar venlafaxin, desvenlafaxin och duloxetin. Även om TCAs också hämmar serotonin och noradrenalin, skiljer SNRIs selektivitet för dessa två återupptagstransportörer de två klasserna åt.77 Vi hittade två fallrapporter i litteraturen om missbruk av venlafaxin.78,79 Det ena fallet gällde en 38-årig man med en historia av depression och amfetaminberoende som krossade och oralt intog doser på upp till 4 050 mg (den maximala dosen som rekommenderas av FDA är 375 mg) i syfte att uppnå ett ”amfetaminliknande rus”.79 Det andra fallet gällde en 53-årig man, även han med en historia av missbruk av substanser, som använde upp till 3 750 mg/dag av oralt venlafaxin i syfte att känna sig ”mer empatisk och sällskaplig” och ”upprymd” stämning.78 Det första fallet presenterade sig för läkarvård med bröstsmärtor, förmodligen relaterade till högdos venlafaxin, och det andra fallet presenterade sig för venlafaxinavgiftning med djup viktnedgång, tremor, yrsel och muskelsvaghet.78,79 Vid terapeutiska doser kommer venlafaxin att orsaka ihållande höjningar av blodtrycket hos vissa individer, och därför rekommenderas i praktiken att man regelbundet kontrollerar blodtrycket.77 Högre doser placerar sannolikt en person i en större risk för hypertoni och hypertensiv kris. Vid rekommenderade doser påverkar SNRI inte hjärtledningsförmågan eller sänker kramptröskeln; vid överdosering kan de dock göra både det ena och det andra.77,80 Många av de dödliga överdoser som inträffade efter marknadsintroduktionen involverade kombinationer av venlafaxin och andra droger och/eller alkohol.81-84 Dessa fall belyser den ökade risken för missbruk av antidepressiva läkemedel hos personer med en historia av missbruk av illegala droger. De visar också att motivationen för att missbruka en SNRI kan vara antingen att uppnå en amfetaminliknande effekt eller att uppleva de dissociativa effekterna av ett överskott av serotonin.

Selektiva serotoninåterupptagshämmare

De selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI) är de vanligaste förskrivna antidepressiva medlen, och de betraktas som förstahandsalternativet vid behandling av major depressiv sjukdom och för de flesta ångestsjukdomar.59 SSRI:erna blockerar selektivt återupptaget av serotonin. Det är dock viktigt att komma ihåg att även om de är mer selektiva vid serotoninreceptorn påverkar alla SSRI andra neurotransmittorsystem, inklusive blockering av återupptag av noradrenalin och dopamin.59 Trots den populära förskrivningen finns det relativt få fall i litteraturen av missbruk eller felaktig användning av SSRI. Vi hittade sammanlagt sex artiklar som beskrev sju fall, som alla gällde fluoxetin.85-90 I alla utom ett av fallen87 angavs missbruksvägen antingen som oral, eller antyddes av författarna vara oral. Wilcox beskrev ett fall där en kvinna med anorexia nervosa tog upp till 120 mg/dag av fluoxetin för att dämpa aptiten och gå ner i vikt.86 Ett annat fall av oralt missbruk av fluoxetin gällde en kvinna med en historia av dystymi och polysubstansmissbruk som missbrukade fluoxetin genom att öppna tabletterna och ”suga” mycket låga doser (1 mg) genom munnen, och rapporterade om stimulerande liknande effekter.90 Paligaro och Paligaro rapporterade ett fall av intravenöst fluoxetinmissbruk hos en patient med en humörstörning och en historia av intravenöst heroin- och kokainmissbruk.87 Tinsley et al och Menecier et al beskrev fall av DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition Revised) och DSM-IV fluoxetinberoende hos personer med historik av polysubstansbruk.88,89 Taieb et al rapporterade ett fall av en patient med en historia av amineptinmissbruk, depression och borderline-personlighetsstörning, som presenterade anfall och symtom på serotoninsyndrom.85 Patienten använde upp till 840 mg fluoxetin och uppfyllde DSM-IV-kriterierna för beroende.85 SSRI anses vara relativt säkra vid överdosering; relativt sällsynta dödsfall har involverat samsjuklighet med alkohol eller läkemedel som är beroende av cytokrom P450 2D6-systemet, t.ex. TCAs.91

Tianeptin

Tianeptin är ett antidepressivt medel som tillverkas och marknadsförs i Frankrike, men det är inte godkänt av FDA eller tillgängligt i USA. Det klassificeras ofta som ett TCA men är farmakologiskt annorlunda. Även om dess verkningsmekanism inte är helt klar, tros det vara en serotoninförstärkare och därmed paradoxalt nog verka på ett sätt som är motsatt SSRI:s, trots att båda har effekt vid depression.55,92-94 Tianeptin har hos råttor visat sig öka de extracellulära koncentrationerna av dopamin i nucleus accumbens,95 vilket kan spela en roll för dess missbrukspotential. Det finns några fallrapporter om missbruk av tianeptin hos personer som söker en ”psykostimulerande effekt”, använder doser på över 1 000 mg per dag (den vanliga maximala dygnsdosen är 50 mg) och upplever abstinensfenomen.96-102 Missbruksvägen specificerades inte i de ovannämnda fallen, men antyder att den är oral, med undantag för ett fall beskrivet av Ilhan et al. där individen började missbruka tianeptin oralt, men senare började lösa upp tabletterna i vatten och administrera läkemedlet genom intraarteriell punktering.102

Amineptin

Amineptin är ett annat antidepressivt medel som klassificeras som ett tricykliskt medel, men är kemiskt annorlunda på grund av sin sidokedja av 7-aminoheptansyra; det har den unika förmågan att selektivt minska dopaminupptag in vitro och in vivo.103,104 Amineptin introducerades på marknaden i Frankrike 1978. Det har funnits ett antal fallrapporter om missbruk av amineptin, särskilt hos personer med en historia av substansmissbruk, vilket till stor del tillskrivs dess stimulerande effekt.105-115 Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) visade rapporter om läkemedelsbiverkningar som samlats in av det internationella programmet för läkemedelsövervakning på ett större antal fallrapporter om missbruk och beroende för amineptin än för andra stimulantia enligt förteckning 4112 . Amineptin togs bort från marknaden i Frankrike och ett antal andra länder på grund av oro för både hepatotoxicitet och missbruk.112 Dess medicinska användning, liksom missbruk, i utvecklingsländerna fortsätter.112 Amineptin godkändes aldrig av FDA och finns inte tillgängligt i USA.

Vi hittade inga fall i litteraturen av missbruk eller felaktig användning av serotonin 2 (5-HT2)-receptorantagonister (trazodon och nefazodon) eller mirtazapin (en alfa-2 adrenerg receptorblockerare).

Screening och utvärdering: identifiering av missbruk av receptbelagda läkemedel

Som tidigare nämnts är det vanligt att humör- och substansbruksstörningar förekommer samtidigt.18,19 Även om en detaljerad diskussion om komplexiteten i diagnos och behandling av individer med sådana komorbiditeter ligger utanför ramen för denna diskussion, är det viktigt att notera att effekten av behandling av depression hos substansberoende individer i allmänhet är att förbättra depressiva symtom, men att den har begränsad inverkan på resultaten av substansmissbruk.116,117 När man utvärderar en individ med depression är det viktigt att genomföra en noggrann bedömning av substansanvändning, inklusive missbruk av receptbelagda mediciner. Individer kan uppvisa depressiva symtom som i själva verket kan vara ”substansinducerade”, en distinktion som skulle ha viktiga konsekvenser för diagnos, behandling och prognos.118,119 Vidare bör identifiering av en samtidig substansanvändningsstörning ge information om den rekommenderade farmakologiska behandlingen av humörstörningen och har viktiga konsekvenser för behandlingsbeslut118,120,121 (se tabell 2).

Tabell 2 Kliniska verktyg och principer för att minimera risken för missbruk av antidepressiva läkemedel

I likhet med den strategi som rekommenderas för att minimera missbruk av receptbelagda opioider, är det mest troligt att ett tillvägagångssätt med ”universella försiktighetsåtgärder” identifierar patienter som löper en ökad risk för missbruk eller felaktig användning av antidepressiva läkemedel.122,123 Det finns ett antal screeninginstrument för identifiering av riskbruk och missbruk av substanser. Screening, Brief Intervention and Referral to Treatment är ett omfattande, integrerat folkhälsoprogram för att tillhandahålla tidig intervention för personer med riskfylld alkohol- och droganvändning och snabb hänvisning till mer intensiv missbruksbehandling för dem som har missbruksstörningar124 . Riskfylld användning av receptbelagda läkemedel definieras av National Center on Addiction and Substance Abuse vid Columbia University som användning av ett receptbelagt läkemedel som inte är ordinerat eller av andra icke-medicinska skäl (t.ex. berusningseffekter, att bli hög).125 När en individs användning har identifierats som ”riskfylld” är nästa steg att avgöra om han/hon uppfyller kriterierna för en substansbruksstörning. Symtom på en ”bruksstörning” enligt definitionen i DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, femte upplagan) innefattar en problematisk användning av substansen som leder till kliniskt signifikant försämring eller lidande, vilket manifesteras av minst två av följande under en tolvmånadersperiod: Intag av substansen i större mängder eller under en längre period än vad som var tänkt; ihållande önskan att minska eller kontrollera användningen; tillbringa mycket tid med att använda eller återhämta sig från drogens effekter; sug eller en stark önskan eller ett starkt behov av att använda drogen; återkommande användning som resulterar i att man inte klarar av att fullgöra en viktig rollförpliktelse på jobbet, i skolan eller i hemmet; fortsatt användning trots ihållande sociala eller mellanmänskliga problem som orsakats eller förvärrats av droganvändningen; viktiga sociala, yrkesmässiga eller rekreativa aktiviteter avbryts eller minskas på grund av droganvändningen; återkommande användning i fysiskt farliga situationer; användning trots att man har ett ihållande fysiskt eller psykologiskt problem som orsakas eller förvärras av drogen; tolerans och abstinens.126

En viktig del av Screening, Brief Intervention and Referral to Treatment är att koppla screeningresultaten till lämpliga tjänster för tidig intervention eller hänvisning till behandling.127 Om en person uppfyller kriterierna för en ”bruksstörning” skulle han eller hon gynnas av att hänvisas till en beroendespecialist, eller åtminstone bör den behandlande läkaren rådgöra med en beroendespecialist. Om individen identifieras som en person med ”riskabelt bruk”, men inte en ”bruksstörning”, kan en kort intervention vara lämplig. Korta interventioner fokuserar på att motivera klienterna att ändra sitt substansbruk.124,127 Screening och korta interventioner har visat sig vara effektiva när det gäller att minska alkoholanvändningen (minskade episoder av tungt drickande, minskad veckokonsumtion av alkohol och ökad efterlevnad av rekommenderade gränser för drickande);128-130 United States Preventative Services Task Force rekommenderar kliniker att screena vuxna i åldrarna 18 år och äldre för alkoholmissbruk.129 Resultaten för screening och korta interventioner för användning av illegala droger har dock varit inkonsekventa eller har visat på kortsiktiga, små effekter.131-133 United States Preventative Services Task Force har inte rekommenderat screening och korta interventioner för olaglig narkotikaanvändning på grund av otillräckliga bevis för att rekommendera för eller emot, och konstaterar att många av uppgifterna om behandlingsinterventioner har kommit från behandlingssökande populationer, och att generaliserbarheten av dessa resultat till allmänna primärvårdspopulationer kan vara begränsad.134 Det finns inga tillgängliga uppgifter som är specifika för missbruk av antidepressiva läkemedel.

Tecknen på missbruk av antidepressiva läkemedel kan vara svåra att identifiera. Patienter som ägnar sig åt icke-medicinsk användning av ett förskrivet läkemedel är vanligtvis motiverade att dölja detta beteende för den förskrivande läkaren. Förekomsten av avvikande beteenden kan dock varna klinikern för en ökad sannolikhet för missbruk av receptbelagda läkemedel. Sådana beteenden kan vara oregelbunden förmåga att hålla möten, begäran om tidig påfyllning, en plötslig begäran om dosökning hos en patient med ett tidigare stabilt humör på en lägre dos antidepressivt läkemedel, likgiltighet för biverkningar och en allmän försämring av funktionsförmågan. Förekomsten av sådana beteenden bör väcka en ”röd flagga” för förskrivaren, och den kliniska rekommendationen skulle vara att behandla patienten som en patient med högre risk för missbruk av antidepressiva läkemedel, andra läkemedel eller andra droger.

Klinisk forskning om missbruk av en annan klass av missbruksläkemedel, nämligen receptbelagda opioider, har visat att det är troligare att övervakning av både urintoxikologi och avvikande beteenden upptäcker patienter som ägnar sig åt missbruk av receptbelagda läkemedel än att övervakning av endera av dem enbart är troligt.135 Genom att införa urintoxikologiska tester för patienter som misstänks för missbruk av antidepressiva läkemedel kommer således att bidra till att identifiera ockulta missbruksproblem som kan kräva samtidig behandling eller hänvisning till en beroendespecialist.

Hantering av depression hos patienter som missbrukar antidepressiva läkemedel

Att göra en noggrann anamnes- och riskstratifieringsbedömning, inklusive en anamnes av lagligt, förskrivet och olagligt narkotikamissbruk, är en viktig strategi för att minska sannolikheten för missbruk av antidepressiva läkemedel när man utvärderar en ny patient. I vissa fall upptäcks dock oanade fall av antidepressivt missbruk när behandlingen väl har påbörjats. Om missbruk av ett antidepressivt läkemedel upptäcks är det viktigt att vårdgivaren intar ett öppet och icke-dömande förhållningssätt. Ur ett kliniskt perspektiv är det avgörande att förstå vad som motiverar patientens missbruk av antidepressiva läkemedel. Till exempel är den intagna kokainberoende personen som använder bupropion som kokainersättning för att bli ”hög” ett helt annat scenario än den deprimerade personen med pågående sömnlöshet som missbrukar sin TCA för att förstärka de lugnande egenskaperna. Den förstnämnda situationen skulle motivera behandling av en beroendespecialist, medan den sistnämnda sannolikt inte skulle göra det. Att förstå orsakerna till missbruket ger också en potentiell möjlighet att mer noggrant ta itu med eventuella pågående eller obehandlade psykiatriska symtom som patienten kan försöka ”självmedicinera”.

Med avseende på tillgängliga behandlingsalternativ för patienten som har upptäckts ägna sig åt missbruk av antidepressiva läkemedel kan läkaren välja att fortsätta behandlingen med hjälp av ett läkemedel som har andra farmakologiska egenskaper än det läkemedel som patienten har missbrukat. När missbruk av antidepressiva läkemedel konstateras är det också viktigt att fastställa hur mycket individen använder och administreringsväg (dvs. oralt, intranasalt, intravenöst, rektalt). Det är viktigt att få fram denna information eftersom den gör det möjligt att bedöma risken; varje antidepressivt läkemedel har sin egen profil av biverkningar, risk för överdosering och dödlighet. Patienterna bör triageras utifrån graden av medicinsk risk och kan motivera omedelbar konsultation med en lokal giftinformationscentral, hänvisning till en akutmottagning eller ett akutmottagningscenter, hänvisning till en primärläkare för utvärdering eller ytterligare medicinsk utredning (t.ex. erhålla tricykliska nivåer, elektrokardiografi). Det är också viktigt att förstå hur patienten uppfattar sitt missbruk av antidepressiva läkemedel (t.ex. ger läkemedlet lindring av subjektiva tillstånd av ångest som bör stå i fokus för behandlingen) och de potentiella medicinska konsekvenserna av missbruk. Denna information kommer att möjliggöra psykoedukation om specifika risker och även ge insikt i graden av motivation till förändring.

Det finns en brist på evidensbaserad forskning för att vägleda den farmakologiska hanteringen av individer med komorbid humör- och substansbruksstörning,120 och det finns inga befintliga behandlingsriktlinjer för den deprimerade individen som också missbrukar antidepressiva läkemedel. Kunskap om patientens orsaker till missbruk kan hjälpa läkaren att välja ett antidepressivt läkemedel med farmakologiska egenskaper som bättre kan hantera pågående symtom, eller ett läkemedel med lägre risk för missbruk för just den patienten. Till skillnad från andra missbrukssubstanser ingår antidepressiva läkemedel inte i standardiserade drogscreeningspaneler. Serumnivåer av alla antidepressiva medel kan dock testas och eventuellt användas för upptäckt. Det är dock endast nivåerna av tricykliska antidepressiva medel som används kliniskt och som har definierade referensområden, vilket begränsar tolkningen av resultaten från de andra klasserna av antidepressiva medel. Urintester av tricykliska antidepressiva används ofta på akutmottagningar vid misstänkt överdosering och i smärtlitteraturen för testning av smärtbehandlingens följsamhet.136-139 Det finns kvalitativa urintester av SSRI, SNRI och bupropion, och ett antal olika detektionsmetoder har föreslagits och studerats, men hittills används dessa tester inte kliniskt, och den kommersiella tillgängligheten av sådana tester förefaller vara begränsad.140-145

I motsats till de statliga övervakningsprogrammen för receptbelagda läkemedel som tillhandahåller en elektronisk databas för att förhindra missbruk av kontrollerade läkemedel finns det för närvarande ingen sådan databas för icke-kontrollerade substanser. Kontakt med patientens apotek (med patientens tillstånd) för att identifiera andra recept som han/hon har fyllt kan dock utgöra ett annat sätt att övervaka. Sådana ansträngningar kan eller kan inte upptäcka missbruk hos personer som får recept från vänner eller familjemedlemmar, eller om de fyller ut recept på flera apotek. Frekventa möten med patienten och förskrivning i mindre mängder (t.ex. 2 veckors förbrukning åt gången) och utan påfyllning kan också vara till hjälp vid behandling av en person med känt missbruk av antidepressiva läkemedel.

Majoriteten av patienterna kommer inte att uppnå fullständig remission från depression med en första antidepressiv behandling.146 Alternativen inkluderar att byta till en alternativ medicinering, att lägga till en naturprodukt som l-metylfolat eller s-adenosylmethionin, eller att lägga till kognitiv beteendeterapeutisk psykoterapi.146 Förutom läkemedelsbehandling omfattar psykoterapeutiska strategier som är effektiva som förstahandsbehandlingar bland annat interpersonell psykoterapi och kognitiv beteendeterapi.147 Kognitiv beteendeterapi har också visat sig vara ett effektivt komplement till sedvanlig vård, inklusive antidepressiv behandling.148 Andra icke-farmakologiska modaliteter som har visat sig ha terapeutisk effekt vid depression är bland annat elektrokonvulsiv terapi och magnetisk anfallsterapi. Preliminär forskning tyder på att den senare utövar antidepressiv aktivitet i avsaknad av kognitiva biverkningar.149 Mindfulnessbaserad kognitiv terapi har också visat sig minska humör- och ångestsymtom vid depression150 och sänka risken för återfall till eller återfall i svår depression.151

För patienter med substansbruksstörningar som förekommer samtidigt med depression har integrerad behandling i grupp visat sig vara effektivare än vanlig behandling.152 Integrerad behandling för samsjuklighet är förknippad med bättre behandlingsresultat, men det finns ett brett spektrum av tillvägagångssätt som ingår i den integrerade behandlingen, bland annat kompletterande och alternativa terapier som musik- och konstterapi153 eller akupunkturterapi.154 Ett annat icke-farmakologiskt tillvägagångssätt som har visat sig vara effektivt vid depression är användningen av motion för att förstärka en antidepressiv behandling.155 Andra alternativa behandlingar av depression är yoga, tai chi, massageterapi, musikterapi och andlighet.156 Kognitiv terapi har visat sig vara en effektiv strategi vid depression, även vid behandlingsresistent depression.157 Tillägg av kognitiv beteendeterapi har också visat sig vara kostnadseffektivt hos patienter som inte har svarat på antidepressiva läkemedel.158

Sammanfattning och slutsats

Nonmedicinsk användning av receptbelagda läkemedel är ett underkänt kliniskt problem och hänger samman med ett antal faktorer, bland annat ökad tillgång till läkemedel och en uppfattning om att de är säkrare än illegala substanser. Det finns dock ett antal potentiella negativa medicinska och samhälleliga konsekvenser av icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel. Även om majoriteten av dem som använder receptbelagda läkemedel på icke-medicinskt sätt inte uppfyller kriterierna för DSM-V substansbruksstörning, kommer vissa individer att utveckla en sådan störning, och tidig icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel kan vara en förutsägelse för utveckling av missbruk eller beroende av receptbelagda läkemedel under hela livet.9

Omfattningen av missbruk av antidepressiva läkemedel är okänd, eftersom antidepressiva läkemedel för närvarande inte ingår i de storskaliga epidemiologiska undersökningarna av missbruk av receptbelagda läkemedel. Även om antidepressiva läkemedel i allmänhet anses ha en låg missbruksbenägenhet finns det dock belägg i litteraturen för att de missbrukas, missbrukas och blir beroende. Majoriteten av de rapporterade fallen av missbruk av antidepressiva läkemedel förekommer hos personer med kombinerad substansanvändning och humörstörningar. Den vanligaste motivationen för missbruk, i alla klasser av antidepressiva läkemedel, är att uppnå en psykostimulerande effekt, inklusive en önskan om att bli ”hög” eller euforisk. Även om det är viktigt att inse att den stora majoriteten av de personer som ordineras antidepressiva läkemedel inte missbrukar dem, är det också viktigt att läkare är medvetna om risken för missbruk och övergrepp när de förskriver dessa läkemedel. Sårbara populationer är bland annat de som har ett aktuellt eller tidigare missbruk och de som befinner sig i kontrollerade miljöer. Varningssignaler inkluderar förekomsten av avvikande beteenden. Även i avsaknad av sådana beteenden bör läkare överväga att inkludera antidepressiva läkemedel vid screening för nuvarande och tidigare riskfylld användning av receptbelagda läkemedel.

När riskfylld användning eller missbruk av antidepressiva läkemedel identifieras bör förskrivaren utforska användningsmönstret, inklusive patientens motivation till missbruk. Det är viktigt att skilja missbruk av antidepressiva läkemedel för att lindra psykologiska besvär (t.ex. otillåten doseskalering för att minska ångest, uppnå sömn eller bekämpa trötthet) från missbruk i syfte att söka eufori. Det förstnämnda fallet reagerar sannolikt på patientens psykoedukation och förbättrad symtomkontroll, medan det sistnämnda fallet kan kräva mer intensiva kliniska insatser, inklusive samtidig missbruksbehandling eller remiss till en beroendespecialist.

Samtidigt som det är nödvändigt att förskrivare är medvetna om att antidepressiva läkemedel har ett visst missbruksansvar, bör läkare inte avstå från nödvändig läkemedelsbehandling, inte ens hos personer med substansberoende. Flera klasser av antidepressiva läkemedel har visat sig vara effektiva när det gäller att förbättra depressiva symtom, och dessa läkemedel minskar avsevärt dödligheten och sjukligheten hos dem som lider av depression. Dessutom är missbruk av ett antidepressivt läkemedel inte nödvändigtvis en anledning att avbryta antidepressiv behandling. När missbruk identifieras bör dock en genomtänkt behandlingsstrategi omfatta patientutbildning, maximering av psykoterapi, övervägande av en annan klass av antidepressiva läkemedel, förstärkning med beteendemässiga och alternativa strategier (t.ex. motion), noggrann övervakning och fortlöpande övervägande av remiss till en beroendespecialist.

Framtida forskningsinsatser bör inriktas på att samla in epidemiologiska data om missbruk av antidepressiva läkemedel för att bättre kunna bedöma omfattningen av detta kliniska problem. Det kommer att vara viktigt att utveckla bättre verktyg för att upptäcka missbruk av antidepressiva läkemedel, att bättre karakterisera riskfaktorer samt att få ytterligare insikt i specifika farmakologiska egenskaper som bidrar till missbruksansvaret. Screeningverktyg för riskstratifiering och toxikologiska tester av urin och/eller serum till överkomligt pris bör fortsätta att utvecklas som ett sätt att identifiera och övervaka missbruk av läkemedel. Slutligen bör framtida forskning undersöka förloppet och konsekvenserna av missbruk av antidepressiva läkemedel, med fokus på att förbättra tidig upptäckt och utveckla effektiva behandlingsinsatser.

Oppenläggning

Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.

	Centers for Disease Control and Prevention. Överdoser av receptbelagda läkemedel: en amerikansk epidemi. Tillgänglig från: http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/archives/2011/01-february.htm. Accessed June 15, 2014.
	Huang B, Dawson DA, Stinson FS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of nonmedical prescription drug use and drug use disorders in the United States: Results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J Clin Psychiatry. 2006;67:1062-1107.
	Hernandez SH, Nelson LS. Missbruk av receptbelagda läkemedel: insikt om epidemin. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:307-317.
	Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Resultat från 2012 års nationella undersökning om narkotikaanvändning och hälsa: sammanfattning av nationella resultat. NSDUH Series H-46, HHS Publication No (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2013. Tillgänglig från: http://www.samhsa.gov/data/NSDUH/2012SummNatFindDetTables/NationalFindings/NSDUHresults2012.htm. Tillgänglig den 15 juni 2014.
	Manubay JM, Muchow C, Sullivan MA. Missbruk av receptbelagda läkemedel: epidemiologi, lagstiftningsfrågor, kronisk smärtbehandling med narkotiska analgetika. Prim Care. 2011;38:71-90.
	Bettinardi-Angres K, Bickelhaupt E, Bologeorges S. Icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel: implikationer för NPs. Nurse Pract. 2012;37:39-45.
	Forman RF, Marlowe DB, McLellan AT. Internet som en källa till missbruksdroger. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:377-382.
	National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University ”You’ve got drugs!”, IV: receptbelagda läkemedelspushers på Internet. En vitbok från CASA. 2007. Tillgänglig från: http://www.casacolumbia.org/addiction-research/reports/youve-got-drugs-perscription-drug-pushers-internet-2008. Accessed June 15, 2014.
	McCabe SE. Missuppfattningar om icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel: en webbenkät bland högskolestudenter. Addict Behav. 2008;33:713-714.
	Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, Bachman JG, Schulenberg JE. Monitoring the future national results on drug use:1975-2013: overview, key findings on adolescent drug use. Ann Arbor, MI, USA: Institute for Social Research, The University of Michigan; 2014. Tillgänglig från: http://www.monitoringthefuture.org/pubs/monographs/mtf-overview2013.pdf. Tillgänglig den 15 juni 2014.
	Metlife Foundation. Partnerskapet på Drugfree Org. 2012 Partnership Attitude Tracking Study. Tillgänglig från: http://www.drugfree.org/wp-content/uploads/2013/04/PATS-2012-FULL-REPORT2.pdf. Tillgänglig 15 juni 2014.
	Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Drug Abuse Warning Network, 2011: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits. HHS Publication No (SMA) 13-4760, DAWN Series D-39. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013. Tillgänglig från: http://www.samhsa.gov/data/2k13/DAWN2k11ED/DAWN2k11ED.htm. Tillgänglig den 15 juni 2014.
	Mack KA; Centers for Disease Control and Prevention. Dödsfall orsakade av läkemedel – USA, 1999-2010. MMWR Surveill Summ. 2013;62 Suppl 3:161-163.
	Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ. Dödsfall genom överdosering av läkemedel, USA, 2010. JAMA. 2013;309:657-659.
	McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. Förebygger tidig början av icke-medicinsk användning av receptbelagda läkemedel senare missbruk och beroende av receptbelagda läkemedel? Resultat från en nationell studie. Missbruk. 2007;102:1920-1930.
	Birnbaum HG, White AG, Schiller M, Waldman T, Cleveland JM, Roland CL. Samhällskostnader för missbruk, beroende och missbruk av receptbelagda opioider i USA. Pain Med. 2011;12:657-667.
	Hansen RN, Oster G, Edelsberg J, Woody GE, Sullivan SD. Ekonomiska kostnader för icke-medicinsk användning av receptbelagda opioider. Clin J Pain. 2011;27:194-202.
	Hasin DS, Goodwin RD, Stinson FS, Grant BF. Epidemiologi av allvarlig depression: resultat från National Epidemiologic Survey on Alcoholism and Related Conditions (Nationell epidemiologisk undersökning av alkoholism och relaterade tillstånd). Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1097-1106.
	Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Livstids- och 12-månadersprevalens av bipolär spektrumstörning i National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:543-552.
	Baumbacher G, Hansen MS. Missbruk av monoaminoxidashämmare. Am J Drug Alcohol Abuse. 1992;18:399-406.
	Eyer F, Jetzinger E, Pfab R, Zilker T. Abstinens från högdos tranylcypromin. Clin Toxicol (Phila). 2008;46:261-263.
	Chatterjee A, Tosyali MC. Trombocytopeni och delirium i samband med överdosering av tranylcypromin. J Clin Psychopharmacol. 1995;15:143-144.
	Davids E, Röschke J, Klawe C, Gründer G, Schmoldt A. Tranylcypromine abuse associated with delirium and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 2000;20:270-271.
	Antosik-Wojcinska AZ, Bzinkowska D, Chojnacka M, Swiecicki L, Torbinski J. . Psychiatr Pol. 2013;47:127-134. Polish.
	Mielczarek J, Johnson J. Tranylcypromine (brev). Lancet. 1963;1:388-389.
	Le Gassicke J. Tranylcypromin. Lancet. 1963;1:269-270.
	Shopsin B, Kline NS. Monoaminoxidashämmare: potential för drogmissbruk. Biol Psychiatry. 1976;11:451-456.
	Ben-Arie O, George G. A case of tranylcypromine (Parnate) addiction. Br J Psychiatry. 1979;135:273-274.
	Westermeyer J. Addiction to tranylcypromine (Parnate): a case report. Am J Drug Alcohol Abuse. 1989;15:345-350.
	Briggs NC, Jefferson JW, Koenecke FH. Tranylcyprominberoende: en fallrapport och en översikt. J Clin Psychiatry. 1990;51:426-429.
	Brady KT, Lydiard RB, Kellner C. Tranylcypromine abuse (letter). Am J Psychiatry. 1991;148:1268-1269.
	Griffin N, Draper RJ, Webb MJ. Beroende av tranyklcypromin. BMJ. 1981;283:346.
	Szeleyni A, Albrecht J. Tranylcyprominmissbruk i samband med en isolerad trombocytopeni. Pharmacopsychiatry. 1998;31:238-240.
	Vartzopoulos D, Krull F. Beroende av monoaminoxidashämmare i hög dos. Br J Psychiatry. 1991;158:856-857.
	Gahr M, Schönfeldt-Lecuona C, Kölle MA, Freudenmann RW. Abstinens- och avbrottsfenomen i samband med tranylcypromin: en systematisk översikt. Pharmacopsychiatry. 2013;46:123-129.
	Haddad P. Do antidepressants have any potential to cause addiction? J Psychopharmacol. 1999;13:300-307.
	García-Campayo JJ, Sanz-Carrillo C, Ferrández Payo M. . Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines. 1995;23:217-222. Spanska.
	Phillips D. Wellbutrin: missbruk och övergrepp av fängslade personer. J Addict Nurs. 2012;23:65-69.
	Hilliard WT, Barloon L, Farley P, Penn JV, Koranek A. Bupropion diversion and misuse in the correctional facility. J Correct Health Care. 2013;19:211-217.
	Reeves RR, Ladner ME. Ytterligare bevis för missbrukspotentialen hos bupropion. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:584-585.
	Yoon G, Westermeyer J. Intranasal bupropion abuse: a case report. Am J Addict. 2013;22:180.
	Vento AE, Schifano F, Gentili F, et al. Bupropion uppfattas som ett stimulerande medel av två patienter med tidigare missbruk av kokain. Ann Ist Super Sanita. 2013;49:402-405.
	Baribeau D, Araki KF. Intravenöst bupropion: en tidigare odokumenterad metod för missbruk av ett vanligt förskrivet antidepressivt medel. J Addict Med. 2013;7:216-217.
	McCormick J. Recreational bupropion abuse in a teenager. Br J Clin Pharmacol. 2002;53:214.
	Del Paggio D. Psychotropic medication abuse in correctional facilities. Bay Area Psychopharmacology Newsletter. 2005;8:1-6.
	Kim D, Steinhart B. Epileptiska anfall inducerade av rekreationsmissbruk av bupropiontabletter via nasal insufflation. CJEM. 2010;12:158-161.
	Hill S, Sikand H, Lee J. En fallrapport om kramper orsakade av bupropion nasal insufflation. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9:67-69.
	Khurshid KA, Decker DH. Bupropioninsufflation hos en tonåring. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14:157-158.
	Welsh CJ, Doyon S. Epileptiska anfall orsakade av insufflation av bupropion. N Engl J Med. 2002;347:951.
	Langguth B, Hajak G, Landgrebe M, Unglaub W. Missbrukspotential av bupropion nasal insufflation: en fallrapport. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:618-619.
	Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:159-166.
	Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Akuta effekter av bupropion på extracellulära dopaminkoncentrationer i striatum och nucleus accumbens hos råttor, studerade med mikrodialys in vivo. Neuropsykofarmakologi. 1989;2:273-279.
	Davidson JR, Connor KM. Bupropion med långvarig frisättning: en terapeutisk översikt. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:25-31.
	Koob GF. Beroendets neurobiologi. I: Galanter M, Kleber HD, red. Textbook of Substance Abuse Treatment. 4th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2008.
	Stahl SM. Stahls Essential Psychopharmacology. The Prescriber’s Guide. 4th ed. New York, NY, USA: Cambridge University Press; 2011.
	Rettew DC, Hudziak JJ. Bupropion. I: Schatzberg AF, Nemeroff CB, red. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Machnik M, Sigmund G, Koch A, Thevis M, Schanzer W. Prevalence of antidepressants and biosimilars in elite sport. Drogtest. Analys. 2009;1:286-291.
	World Anti-Doping Agency. Övervakningsprogrammet för 2014. Tillgänglig från: http://www.wada-ama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-Prohibited-list/2014/WADA-Monitoring-Program-2014-EN.pdf. Tillgänglig den 16 juni 2014.
	Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 6th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Druteika D, Zed PJ. Kardiotoxicitet efter överdosering av bupropion. Ann Pharmacother. 2002;36:1791-1795.
	Krishnan KR. Monoaminoxidashämmare. I: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Pennings EJ, Verkes RJ, de Koning J, Bommelé JJ, Jansen GS, Vermeij P. Tranylcypromine intoxication with malignant hyperthermia, delirium, and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:430-432.
	Absher JR, Black DW. Tranylcyprominuttagningsdelirium. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:379-380.
	Nelson JC. Tricykliska och tetracykliska läkemedel. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Cohen MJ, Hanbury R, Stimmel B. Abuse of amitriptyline. JAMA. 1978;(13)240:1372-1373.
	Baniewicz K. . Psychiatr Pol. 1978;12:527-528. Polish.
	Vasiliades J. Identifiering av missbrukade läkemedel i det kliniska laboratoriet. Clin Biochem. 1980;13:24-29.
	Delisle JD. Ett fall av missbruk av amitriptylin. Am J Psychiatry. 1990;147:1377-1378.
	Wohlreich MM. Amitriptylinmissbruk som presenterar sig som akut toxicitet. Psychosomatics. 1993;34:191-193.
	Dorman A, Talbot D, Byrne P, O’Connor J. Missbruk av dothiepin. BMJ. 1995;311:1502.
	Hepburn S, Harden J, Grieve JH, Hiscox J. Deliberate misuse of tricyclic antidepressants by intravenous drug users – case studies and report. Scott Med J. 2005;50:131-133.
	Prahlow JA, Landrum JE. Missbruk och felanvändning av amitriptylin. Am J Forensic Med Pathol. 2005;26:86-88.
	Peles E, Schreiber S, Adelson M. Missbruk av tricykliska antidepressiva medel, med eller utan missbruk av bensodiazepiner, hos före detta heroinister som för närvarande genomgår underhållsbehandling med metadon (MMT). Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:188-193.
	Anand JS, Habrat B, Sut M, Korolkiewicz R. . Przegl Lek. 2009;66:290-292. Polish.
	Shenouda R, Desan PH. Missbruk av tricykliska antidepressiva läkemedel. En fallserie. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:440-441.
	Richelson E. Tricykliska antidepressiva medel och histamin H1-receptorer. Mayo Clin Proc. 1979;54:669-674.
	Thase ME, Sloan DME. Venlafaxin. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Quaglio G, Schifano F, Lugoboni F. Venlafaxinberoende hos en patient med en historia av missbruk av alkohol och amineptin. Addiction. 2008;103:1572-1574.
	Sattar SP, Grant KM, Bhatia SC. Ett fall av missbruk av venlafaxin. N Engl J Med. 2003;348:764-765.
	Whyte IM, Dawsone AH, Buckley NA. Relativ toxicitet hos venlafaxin och selektiva serotoninåterupptagshämmare vid överdosering jämfört med tricykliska antidepressiva. QJM. 2003;99:369-374.
	Parsons AT, Anthony RM, Meeker JE. Två dödliga fall av venlafaxinförgiftning. J Anal Toxicol. 1996;20:266-268.
	Long C, Crifasi J, Maginn D, Graham M, Teas S. Comparison of analytical methods in the determination of two venlafaxine fatalities. J Anal Toxicol. 1997;21:166-169.
	Banham ND. Dödlig överdosering av venlafaxin. Med J Aust. 1998;169:445-448.
	Kunsman GW, Kunsman CM, Presses CL, Garavaglia JC, Farley NJ. En blandad läkemedelsintoxikation med venlafaxin och verapamil. J Forensic Sci. 2000;45:926-928.
	Taïeb O, Larroche C, Dutray B, Baubet T, Moro MR. Fluoxetinberoende hos en tidigare amineptinmissbrukare. Am J Addict. 2004;13:498-500.
	Wilcox JA. Missbruk av fluoxetin av en patient med anorexia nervosa. Am J Psychiatry. 1987;144:1100.
	Pagliaro LA, Pagliaro AM. Fluoxetinmissbruk av en intravenös narkotikamissbrukare. Am J Psychiatry. 1993;150:1898.
	Tinsley JA, Olsen MW, Laroche RR, et al. Fluoxetinmissbruk. Mayo Clin Proc. 1994;69:166-168.
	Menecier P, Menecier-Ossa L, Bern P. . Encephale. 1997;23:400-401. Franska.
	Goldman MJ, Grinspoon L, Hunter-Jones S. Ritualistisk användning av fluoxetin av en tidigare missbrukare. Am J Psychiatry. 1990;147:1377.
	Dalfen AK, Stewart DE. Vem utvecklar allvarliga eller dödliga biverkningar av selektiva serotoninåterupptagshämmare? Can J Psychiatry. 2001;46:258-263.
	Uzbekov MG. Antidepressiv verkan av tianeptin är kopplad till acceleration av serotoninomsättningen i synapsen: en hypotes. Neuropsychopharmacol Hung. 2009;11:83-87.
	Kasper S, McEwen BS. Neurobiologiska och kliniska effekter av det antidepressiva läkemedlet tianeptin. CNS Droger. 2008;22:15-26.
	Wilde MI, Benfield P. Tianeptine. En genomgång av dess farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper samt terapeutisk effekt vid depression och samtidig förekomst av ångest och depression. Drugs. 1995;49:411-439.
	Invernizzi R, Pozzi L, Garattini S, Samanin R. Tianeptin ökar de extracellulära koncentrationerna av dopamin i nucleus accumbens genom en serotoninoberoende mekanism. Neuropharmakologi. 1992;31:221-227.
	Kisa C, Bulbul DO, Cigdem A, Goka E. Är det möjligt att vara beroende av tianeptin, ett antidepressivt medel? En fallbeskrivning. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:776-778.
	Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D. . Turk Psikiyatri Derg. 2006;17:72-75. Turkiska.
	Vandel P, Regina W, Bonin B, Sechter D, Bizouard P. . Encephale. 1999;25:672-673. Franska.
	Guillem E, Lepine JP. . Encephale. 2003;29:456-459. Franska.
	Vadachkoria D, Gabunia L, Gambashidze K, Pkhaladze N, Kuridze N. Addictive potential of tianeptine – the threatening reality. Georgian Med News. 2009;174:92-94.
	Leterme L, Singlan YS, Auclair V, Le Boisselier R, Frimas V. . Ann Med Interne (Paris). 2003;154:S58-63. Franska.
	Ilhan, G, Ergene S, Durakoglugil, T, Karamustafa H, Karakisi O, Bozok S. Bilateral pseudoaneurysm sekundärt till intraarteriellt tianeptinmissbruk. Anadolu Kardiyol Derg. 2013;13:814-815.
	Garattini S, Mennini T. Pharmacology of amineptine: synthesis and updating. Clin Neuropharmacol. 1989;12 Suppl 2:S13-S18.
	Garattini S. Pharmacology of amineptine, an antidepressant agent acting on the dopaminergic system: a review. Int Clin Psychopharmacol. 1997;12 Suppl 3:S15-S19.
	Biondi F, Di Rubbo R, Faravelli C, Mannaioni PF. Kroniskt missbruk av amineptin. Biol Psychiatry. 1990;28:1004-1006.
	Ginestet D, Cazas O, Branciard M. . Encephale. 1984;10:189-191. Franska.
	Bertschy G, Luxembourger I, Bizouard P, Vandel S, Allers G, Volmat R. . Encephale. 1990;16:405-409. Franska.
	Castot A, Benzaken C, Wagniart F, Efthymiou ML. . Therapie. 1990;45:399-405. Franska.
	Duriot JF, Dutertre JP, Grenier JM, Autret A, Martin A. . Ann Med Psychol (Paris). 1991;149:795-797. Franska.
	Prieto JM, Gost A, Obiols J, Caycedo N. Amineptinberoende och schizofreni. Biol Psychiatry. 1994;36:266-268.
	Bettoli V, Trimurti S, Lombardi AR, Virgili A. Acne due to amineptine abuse. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:281-283.
	WHO Expert Committee on Drug Dependence. Världshälsoorganisationens tekniska serie 915, 2003. Tillgänglig från: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915.pdf?ua=1. Accessed June 16, 2015.
	Perera I, Lim L. Amineptin- och midazolamberoende. Singapore Med J. 1998;39:129-131.
	Ahmed SH, Haq I. Amineptinberoende. J Pak Med Assoc. 1994;44:222-223.
	Pérez de los Cobos JC, Jorda LL, Pelegrin C. . Encephale. 1990;16:41-42. Franska.
	Nunes EV, Levin FR. Behandling av depression hos patienter med alkohol- eller annat drogberoende. En metaanalys. JAMA. 2004;291:1887-1896.
	Pettinati HM. Antidepressiv behandling av samtidig depression och alkoholberoende. Biol Psychiatry. 2004;56:785-792.
	Schuckit MA. Komorbiditet mellan substansbruksstörningar och psykiatriska tillstånd. Missbruk. 2006;101 Suppl 1:76-88.
	Volkow ND. Komorbiditetens verklighet: depression och narkotikamissbruk. Biol Psychiatry. 2004;56:714-717.
	Pettinati HM, O’Brien CP, Dundon WD. Aktuell status för samverkande störningar av humör och substansanvändning: ett nytt terapeutiskt mål. Am J Psychiatry. 2013;170:23-30.
	Kelly TM, Daley DC, Douaihy AB. Behandling av substansmissbrukande patienter med kombinerade psykiatriska störningar. Addict Behav. 2012;37:11-24.
	Gourlay DL, Heit HA. Universal precautions revisited: hantering av den nedärvda smärtpatienten. Pain Med. 2009;10 Suppl 2:S115-S123.
	Weaver MF, Schnoll SH. Opioidbehandling av kronisk smärta hos patienter med missbruk. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002;16:5-26.
	Whitepaper on Screening, Brief Intervention and Referral to Treatment (SBIRT) in Behavioral Healthcare. 2011. http://www.samhsa.gov/prevention/sbirt/SBIRTwhitepaper.pdf.
	Casa Columbia. Översikt över kortfattad intervention för riskfylld substansanvändning inom primärvården. 2014. Tillgänglig från: http://www.casacolumbia.org/sites/default/files/files/Overview-of-brief-intervention-for-risky-substance-use-in-primary-care.pdf. Tillgänglig den 15 juni 2014.
	American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2013.
	Babor TF, McRee BG, Kassebaum PA, Grimaldi PL, Ahmed K, Bray J. Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment (SBIRT): towards a public health approach to the management of substance abuse. Subst Abus. 2007;28:7-30.
	Jonas DE, Garbutt JC, Amick HR, et al. Behavioral counseling after screening for alcohol misuse in primary care: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:645-654.
	Moyer VA; Preventive Services Task Force. Screening och beteendestödjande insatser inom primärvården för att minska alkoholmissbruk: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2013;159:210-218.
	O’Donnell A, Anderson P, Newbury-Birch D, et al. Effekten av korta alkoholinterventioner inom primärvården: en systematisk granskning av översikter. Alcohol Alcohol. 2014;49:66-78.
	Walton MA, Resko S, Barry KL, et al. En randomiserad kontrollerad studie som testar effekten av ett kort universellt förebyggande program för cannabis bland ungdomar i primärvården. Addiction. 2014;109:786-797.
	Woodruff SI, Eisenberg K, McCabe CT, Clapp JD, Hohman M. Evaluation of California’s alcohol and drug screening and brief intervention project for emergency department patients. West J Emerg Med. 2013;14:263-270.
	Humeniuk R, Ali R, Babor T, et al. En randomiserad kontrollerad studie av en kort intervention för illegala droger kopplad till Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST) hos klienter som rekryterats från primärvården i fyra länder. Addiction. 2012;107:957-966.
	Polen MR, Whitlock EP, Wisdom JP, Nygren P, Bougatsos C. Screening in primary care settings for illicit drug use: staged systematic review for the united states preventive services task force. Rockville, MD, USA: Agency for Healthcare Research and Quality; 2008. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK33960/. Accessed June 16, 2014.
	Katz NP, Sherburne S, Beach M, et al. Behavioral monitoring and urine toxicology testing in patients receiving long-term opioid therapy. Anesth Analg. 2003;97:1097-1102.
	Lin CN, Nelson GJ, McMillin GA. Utvärdering av NexScreen och DrugCheck Waive RT-koppar för upptäckt av droger i urin. J Anal Toxicol. 2013;37:30-36.
	Poklis JL, Wolf CE, Goldstein A, Wolfe ML, H Poklis A. Detektion och kvantifiering av tricykliska antidepressiva och andra psykoaktiva droger i urin med HPLC/MS/MS för testning av överensstämmelse med smärtbehandling. J Clin Lab Anal. 2012;26:286-294.
	Moeller KE, Lee KC, Kissack JC. Drogscreening i urin: praktisk vägledning för kliniker. Mayo Clin Proc. 2008;83:66-76.
	Melanson SEF, Lewandrowski EL, Griggs DA, Flood JG. Tolkning av mätningar av tricykliska antidepressiva läkemedel i urin på en akutmottagning: jämförelse av två kvalitativa immunoassays för tricykliska antidepressiva läkemedel i urin på plats i vården med kvantitativ kromatografisk analys av serum. J Anal Toxicol. 2007;31:270-275.
	Das RS, Agrawal YK. Spektrofluormetrisk analys av nya generationens antidepressiva läkemedel i farmaceutiska formuleringar, urin- och plasmaprover från människor. Journal of Spectroscopy. 2012;27:59-71.
	Ulu ST, Tuncel M. Bestämning av bupropion med hjälp av vätskekromatografi med fluorescensdetektion i farmaceutiska perplikationer, human plasma och human urin. J Chromatogr Sci. 2012;50:433-439.
	Unceta N, Goicolea MA, Barrio JR. Analysmetoder för bestämning av den selektiva serotoninåterupptagshämmaren antidepressivt citalopram och dess metaboliter. Biomed Chromatogr. 2011;25:238-257.
	Berzas Nevado JJ, Villasenor Llerena MJ, Guiberteau Cabanillas C, Rodriguez Robledo V. Screening av citalopram, fluoxetin och deras metaboliter i urinprover från människor med gaskromatografi-masspektrometri. En global studie av robusthet/ruggedness. J Chromatogr A. 2006;1123:130-133.
	Salgado-Petinal C, Lama JP, Garcia-Jares C, Llompart M, Cela R. Snabb screening av selektiva återupptagshämmare i urinprover med hjälp av gaskromatografi-masspektrometri med mikroextraktion i fast fas. Anal Bioanal Chem. 2005;382:1351-1359.
	Samanidou VF, Kourti PV. Snabb HPLC-metod för samtidig övervakning av duloxetin, venlafaxin, fluoxetin och paroxetin i biovätskor. Bioanalys. 2009;1:905-917.
	Preston TC, Shelton RC. Behandlingsresistent depression: strategier för primärvården. Curr Psychiatry Rep. 2013;15:370.
	Van Hees ML, Rotter T, Ellermann T, Evers SM. Effektiviteten av individuell interpersonell psykoterapi som behandling av major depressiv sjukdom hos vuxna öppenvårdspatienter: en systematisk översikt. BMC Psychiatry. 2013;13:22.
	Wiles N, Thomas L, et al. Kognitiv beteendeterapi som komplement till farmakoterapi för primärvårdsbaserade patienter med behandlingsresistent depression: resultat av den randomiserade kontrollerade studien CoBalT. Lancet, 2013;381:375-384.
	Fitzgerald PB, Hoy KE, Herring SE, Clinton AM, Downey G, Daskalakis ZI. Pilotstudie av de kliniska och kognitiva effekterna av högfrekvent magnetisk anfallsbehandling vid major depressiv sjukdom. Depress Anxiety, 2013;30:129-136.
	Marchand WR. Mindfulnessbaserad stressreducering, mindfulnessbaserad kognitiv terapi och zenmeditation för depression, ångest, smärta och psykiskt lidande. J Psychiatr Pract. 2012;18:233-252.
	Huijbers MJ, Spijker J, Donders AR, et al. Preventing relapse in recurrent depression using mindfulness-based cognitive therapy, antidepressant medication or the combination: trial design and protocol of the MOMENT study. BMC Psychiatry.2012;12:125.
	Wüsthoff LE, Waal H, Gråwe RW. Effektiviteten av integrerad behandling hos patienter med substansbruksstörningar som samverkar med ångest och/eller depression – en gruppr randomiserad studie. BMC Psykiatri. 2014;14:678.
	Ross S, Cidambi I, Dermatis H, Weinstein J, Ziedonis D, Roth S, Galanter M. Music therapy: a novel motivational approach for dually diagnosed patients. J Addict Dis. 2008;27:41-53.
	Courbasson CM, de Sorkin AA, Dullerud B, Van Wyk L. Akupunkturbehandling för kvinnor med samtidig substansanvändning och ångest/depression: en effektiv alternativ behandling? Fam Community Health, 2007;30:112-120.
	Mura G, Moro MF, Patten SB, Carta MG. Motion som tilläggsstrategi för behandling av major depressiv sjukdom: en systematisk översikt. CNS Spectr. 2014;3:1-13.
	Nyer M, Doorley J, Durham K, Yeung AS, Freeman MP, Mischoulon D. What is the role of alternative treatments in late-life depression? Psychiatr Clin North Am. 2013;36:577-596.
	Carvalho AF, Berk M, Hyphantis TN, McIntyre RS. Den integrativa hanteringen av behandlingsresistent depression: en omfattande genomgång och perspektiv. Psychother Psychosom. 2014;83:70-88.
	Hollinghurst S, Carroll FE, Abel A, et al. Cost-effectiveness of cognitive-behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: economic evaluation of the CoBalT Trial. Br J Psychiatry. 2014;204:69-76.