Abus et mésusage des antidépresseurs

Introduction

Bien que les médicaments d’ordonnance aient été utilisés de manière efficace et appropriée pour traiter les maladies médicales et psychiatriques chez la grande majorité des patients, les taux d’abus de médicaments d’ordonnance ont augmenté et ont atteint des proportions épidémiques1. Malgré l’inquiétude croissante suscitée par le mauvais usage et l’abus de médicaments d’ordonnance, la plupart des données épidémiologiques antérieures étaient limitées, en partie à cause des définitions ambiguës de termes tels que « abus », « mauvais usage » et « usage non médical « 2,3. Ces termes sont souvent utilisés de manière interchangeable pour décrire une variété de comportements et de motifs non prévus par le médecin prescripteur3. Des enquêtes plus récentes à grande échelle, notamment la National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) et la National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), définissent ces termes de manière plus précise. La NSDUH définit l’usage non médical comme « l’usage d’au moins un de ces médicaments (sédatifs, tranquillisants, opioïdes, stimulants) sans ordonnance appartenant au répondant, ou l’usage qui s’est produit simplement pour l’expérience ou le sentiment que le médicament a provoqué ».4 La NESARC utilise une définition similaire :  » utilisation sans ordonnance, en plus grande quantité, plus souvent ou plus longtemps que ce qu’un médecin vous a conseillé « .2 Les deux enquêtes emploient les termes  » abus  » et  » dépendance  » sur la base des critères du DSM-IV (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition).2,4

En 2012, selon la NSDUH, environ 2,4 millions de personnes âgées de 12 ans ou plus ont fait un usage non médical de psychothérapies (sédatifs, tranquillisants, opioïdes, stimulants) pour la première fois au cours de l’année écoulée, ce qui représente en moyenne environ 6 700 initiés par jour4. En outre, l’usage non médical de psychothérapies est, après la marijuana, la drogue illicite présentant les niveaux les plus élevés de dépendance ou d’abus au cours de l’année écoulée4. Selon le NESARC, la prévalence au cours de la vie de l’usage non médical de sédatifs, de tranquillisants, d’opioïdes et d’amphétamines en 2001-2002 était de 4,1 %, 3,4 %, 4,7 % et 4,7 %, respectivement.2 Les taux correspondants d’abus et/ou de dépendance étaient de 1,1 %, 1,0 %, 1,4 % et 2,0 %.2

Les raisons de l’usage non médical de médicaments d’ordonnance sont complexes. Cependant, la disponibilité accrue des médicaments d’ordonnance y a probablement contribué.3,5,6 Dans le NSDUH, on demande aux utilisateurs de médicaments psychothérapeutiques de l’année précédente comment ils ont obtenu les médicaments qu’ils ont utilisés le plus récemment de façon non médicale. Plus de la moitié des utilisateurs non médicaux d’analgésiques, de tranquillisants, de stimulants et de sédatifs âgés de 12 ans ou plus ont obtenu les médicaments sur ordonnance utilisés « gratuitement auprès d’un ami ou d’un parent ».4 Environ quatre sur cinq de ces utilisateurs non médicaux ont indiqué que leur ami ou parent avait obtenu les médicaments auprès d’un seul médecin.4

Une autre tendance conduisant à un accès accru est l’utilisation d’Internet et de ce que l’on appelle les « sites Web sans ordonnance », qui ont d’abord attiré l’attention des autorités chargées de l’application de la loi au milieu des années 1990. Ces sites Web proposent de vendre des substances contrôlées à des clients sans tenir compte des lois fédérales ou locales, sans ordonnance valide et sans conseils ni supervision médicale.7 Le National Center on Addiction and Substance Abuse de l’université Columbia a signalé une augmentation du nombre de sites Web vendant des médicaments contrôlés sur ordonnance, qui est passé de 154 en 2004 à 187 en 2007, et un total de 581 sites en 2007 faisant de la publicité ou vendant des substances contrôlées8.

En plus de l’accès, la perception de l’usage non médical ou de l’abus de médicaments d’ordonnance comme étant plus acceptable socialement, moins stigmatisé et plus sûr que les substances illicites peut contribuer à l’augmentation des taux d’abus3. Une enquête en ligne menée en 2005 auprès d’environ 3 600 étudiants de premier cycle, qui les interrogeait sur leur consommation et leur perception de la consommation de médicaments d’ordonnance à des fins non médicales par leurs pairs, a révélé que la majorité des étudiants surestimaient la prévalence de cette pratique.9 Les données de l’enquête Monitoring the Future, une vaste enquête permanente sur les adolescents et les jeunes adultes, suggèrent qu’en 2013, les élèves de 12e année percevaient la nocivité des médicaments d’ordonnance comme moindre que celle des substances illicites pharmacologiquement similaires10. Par exemple, 39 % des élèves de 12e année estimaient que l’utilisation régulière non médicale d’Adderall® (Shire, Wayne, PA, États-Unis) était potentiellement nocive, alors que 72 % pensaient que la consommation de méthamphétamine en cristaux une ou deux fois était nocive ; 78 % estimaient que la consommation occasionnelle d’héroïne était potentiellement risquée, contre seulement 57 % qui estimaient que la consommation occasionnelle d’opioïdes sur ordonnance présentait un risque de nocivité10. L’étude Partnership Attitude Tracking Study a révélé que 27 % des adolescents croient que l’abus et le mauvais usage de médicaments d’ordonnance sont plus sûrs que l’usage de « drogues de la rue », et qu’un tiers d’entre eux croient « qu’il est acceptable d’utiliser des médicaments d’ordonnance qui ne leur ont pas été prescrits pour traiter une blessure, une maladie ou une douleur physique ».11 Certains médicaments d’ordonnance ne sont pas détectés dans les dépistages de drogues standard, ce qui peut également influencer leur attrait perçu par les personnes qui les utilisent de manière non médicale.

Malgré la perception de certains que l’utilisation non médicale des médicaments d’ordonnance est plus sûre que celle des drogues illicites, il existe un certain nombre de conséquences négatives potentielles. Le Drug Abuse Warning Network, qui recueille des données auprès de 355 hôpitaux américains non fédéraux disposant d’un service d’urgence ouvert 24 heures sur 24, a estimé qu’en 2011, 1 244 872 visites aux urgences ont impliqué une utilisation non médicale de médicaments sur ordonnance ou en vente libre.12 La majorité de ces visites concernaient des opioïdes (488 004), suivis par des anxiolytiques, des sédatifs et des hypnotiques (421 940) et des antidépresseurs (88 965) (samhsa.gov). Le Drug Abuse Warning Network a estimé qu’en 2011, 228 366 visites aux urgences ont résulté d’une tentative de suicide liée à la drogue, la quasi-totalité (95 %) impliquant des médicaments sur ordonnance ou en vente libre.12 La plupart des visites aux urgences concernaient des anxiolytiques, des sédatifs et des hypnotiques (41 %), suivis des antidépresseurs (20 %) et des opioïdes (14 %).12 Les décès par surdose de drogue ont également augmenté au cours de la dernière décennie13. En 2010, 38 329 décès par surdose de médicaments ont été enregistrés aux États-Unis, la plupart impliquant des produits pharmaceutiques.14 Parmi les décès par surdose liés aux produits pharmaceutiques, 16 451 (74,3 %) étaient involontaires, 3 780 (17,1 %) étaient des suicides et 1 868 (8,4 %) étaient d’intention indéterminée.14 Les opioïdes (16 651, 75,2 %), les benzodiazépines (6 497, 29,4 %), les antidépresseurs (3 889, 17,6 %) et les antiépileptiques et antiparkinsoniens (1 717, 7,8 %) étaient les produits pharmaceutiques (seuls ou en association avec d’autres médicaments) les plus fréquemment impliqués dans les décès par surdose pharmaceutique14.

Bien que la majorité des personnes qui consomment des médicaments sur ordonnance de façon non médicale ne développent pas d’abus ou de dépendance selon le DSM-IV, en 2011, plus de 2,1 millions de personnes répondaient aux critères d’abus ou de dépendance aux psychothérapies au cours de l’année précédente4. En outre, à partir des données du NESARC, McCabe et al ont constaté que l’usage non médical précoce de médicaments d’ordonnance était un facteur prédictif important de l’apparition d’un abus ou d’une dépendance aux médicaments d’ordonnance au cours de la vie.15 Outre la mortalité et la morbidité, l’usage non médical de médicaments d’ordonnance représente un lourd fardeau monétaire pour la société en raison de la perte de productivité au travail, des coûts des soins de santé et de la justice pénale.16,17 À notre connaissance, il n’existe pas de données publiées sur le coût de l’utilisation non médicale des antidépresseurs en particulier ou de tous les médicaments d’ordonnance en général, mais les coûts sociétaux de l’utilisation non médicale des opioïdes d’ordonnance ont été estimés à 53 milliards de dollars en 2006 et à 56 milliards de dollars en 2007.16,17

Bien que les antidépresseurs en tant que classe ne soient pas spécifiquement inclus dans les études épidémiologiques susmentionnées, ils contribuent à la morbidité comme le notent les données du Drug Abuse Warning Network, et sont également sujets à l’utilisation non médicale et à l’abus. La catégorie des « antidépresseurs » englobe des médicaments aux propriétés pharmacologiques variées (par exemple, anxiolytiques, sédatifs, stimulants), dont certaines peuvent en faire des candidats intéressants pour un usage abusif. De plus, les personnes souffrant de troubles de l’humeur (c’est-à-dire celles à qui l’on prescrit des antidépresseurs) présentent souvent des troubles comorbides liés à la consommation de substances, et peuvent donc être vulnérables au mésusage ou à l’abus de médicaments. Dans l’échantillon du NESARC, parmi les personnes présentant un trouble dépressif majeur au cours de leur vie, 40,3 % avaient un trouble de la consommation d’alcool (abus ou dépendance) et 17,2 % avaient un trouble de la consommation de drogues (abus ou dépendance).18 La comorbidité est encore plus élevée avec le trouble bipolaire et les troubles de la consommation de substances. Dans la National Comorbidity Survey Replication, le taux de prévalence à vie du trouble bipolaire I du DSM-IV et de tout trouble lié à la consommation de substances était de 60,3 %, l’abus d’alcool étant le plus important avec 56,3 %.19

L’objectif de cette revue est d’examiner spécifiquement le mauvais usage des antidépresseurs et comment ce comportement s’inscrit dans la crise croissante de l’usage non médical des médicaments d’ordonnance. Nous discuterons de l’épidémiologie du mésusage des antidépresseurs, examinerons la pharmacologie des antidépresseurs et décrirons les symptômes de la dépendance et du mésusage. Nous proposerons des recommandations de traitement ainsi que des orientations pour des recherches ultérieures visant à identifier et à traiter ce phénomène clinique méconnu.

Méthodes

Nous avons effectué une recherche exhaustive sur PubMed, Medline et PsycINFO des articles publiés avant avril 2014. Nous avons utilisé les termes de recherche « antidépresseur », « abus », « mésusage », « usage non médical », « dépendance » et « addiction », ainsi que les classes d’antidépresseurs individuelles (par exemple, « SSRI ») et les antidépresseurs individuels (par exemple, « fluoxétine ») dans diverses combinaisons afin de résumer les données pertinentes concernant le mésusage et l’abus de médicaments antidépresseurs. Étant donné la rareté des articles pertinents, des rapports de cas ont été inclus. Les titres et les résumés ont été évalués pour vérifier la pertinence du sujet, et des articles supplémentaires ont été identifiés à partir des listes de référence des articles jugés pertinents. Un total de 68 articles, principalement des rapports de cas/séries, ont été inclus. Cinq articles dont les titres suggéraient un mésusage d’amineptine ont été exclus car ils n’étaient pas publiés en anglais et nous n’avons pas pu accéder aux articles pour les traduire.

Portée du mésusage d’antidépresseurs et pharmacologie

Puisque la plupart des enquêtes épidémiologiques à grande échelle n’ont pas inclus le mésusage d’antidépresseurs comme une catégorie d’abus de substances qui est spécifiquement mesurée, il est difficile de caractériser pleinement la prévalence du mésusage d’antidépresseurs. Cependant, il existe une littérature croissante, bien que relativement restreinte, faisant état du mésusage et de l’abus d’antidépresseurs. Pour donner une idée de la portée limitée de la littérature actuelle, la classe d’antidépresseurs la plus fréquemment citée comme étant mal utilisée est celle des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO). Notre recherche documentaire sur l’abus et le mésusage des IMAO a donné lieu à un total de 18 articles, 15 rapports/séries de cas20-34 et trois articles de synthèse35-37. La majorité des cas de mésusage des IMAO ont été signalés entre les années 1960 et 1990. Au cours de la dernière décennie, l’antidépresseur le plus souvent cité comme étant mal utilisé est le bupropion. Notre recherche documentaire sur l’abus et le mésusage du bupropion a donné un total de 13 articles, deux articles de synthèse38,39 et un certain nombre de rapports de cas.40-50

Bupropion

Le bupropion agit via une double inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la dopamine, augmentant ainsi les concentrations intrasynaptiques de ces neurotransmetteurs51. Il a été démontré que le bupropion à libération prolongée a une activité dans le noyau accumbens, un élément clé du système de récompense du cerveau impliqué dans le développement de la dépendance51,52. En théorie, étant donné ses effets noradrénergiques et dopaminergiques, le bupropion peut favoriser la régulation de la fonction des circuits cérébraux mésolimbiques, un système important dans les effets d’activation et de renforcement des sympathomimétiques indirects (par exemple, la cocaïne, la méthamphétamine, la nicotine).53,54 Le bupropion est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du trouble dépressif majeur, du trouble affectif saisonnier et de la dépendance à la nicotine, et est souvent utilisé de façon non officielle pour le trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité, la dépression bipolaire, la dysfonction sexuelle et l’obésité55,56. Bien que le bupropion soit généralement considéré comme un médicament à faible potentiel d’abus51, il existe des preuves que le bupropion fait l’objet d’abus, particulièrement dans les établissements correctionnels38.-40 Selon Hiliard et al, la diminution de la disponibilité des stimulants et des benzodiazépines dans les établissements correctionnels a conduit les détenus à chercher des substituts, et le bupropion est devenu un substitut pour certains.39,46 En conséquence, certains établissements correctionnels ont réagi en retirant le bupropion de leurs listes de médicaments40.

Des rapports de cas décrivent des stimulants et des effets euphorisants semblables à ceux de la cocaïne, ou une sensation de « high » chez les personnes abusant du bupropion.40-44 Il existe également des rapports anecdotiques d’antidépresseurs, y compris le bupropion, utilisés par des athlètes dans le but de stimuler leur motivation et d’obtenir un effet euphorisant.57 L’étendue de l’utilisation des antidépresseurs à cette fin est inconnue ; cependant, jusqu’en 2003, le bupropion figurait sur la liste des substances interdites de l’Agence mondiale antidopage.57 Bien que le bupropion ne soit pas actuellement interdit par l’Agence mondiale antidopage, il reste sur la liste de surveillance 2014 (c’est-à-dire qu’il fait l’objet d’une surveillance).58

Si la compréhension de la pharmacologie du bupropion permet de comprendre pourquoi il peut être mal utilisé, la voie d’administration est également un facteur important du potentiel d’abus. Des rapports de cas occasionnels font état de l’utilisation orale du bupropion pour se  » défoncer « ,44 mais la majorité des cas recensés dans la littérature concernent une administration intranasale. Le nasopharynx est une surface hautement vascularisée permettant l’absorption systémique des médicaments directement dans la circulation sanguine, contournant ainsi la dégradation par le tractus gastro-intestinal et le métabolisme de premier passage dans le foie. Les données animales suggèrent un métabolisme de premier passage important avec le bupropion, avec une biodisponibilité de 5 % à 20 %.43 Alors que la pharmacocinétique du bupropion n’a été décrite qu’avec l’administration orale,46 écraser et renifler le médicament permet une augmentation plus élevée et plus rapide des concentrations plasmatiques, ce qui peut induire une euphorie. L’administration intraveineuse ou le tabagisme permettent des concentrations encore plus rapides. Baribeau et Araki ont publié le seul rapport de cas d’abus de bupropion par voie intraveineuse;43 ils décrivent une femme de 29 ans qui dissolvait des comprimés de 300 mg dans de l’eau et s’en injectait 1 200 mg par jour (la dose orale maximale recommandée par la FDA est de 450 mg).43 Elle a décrit un effet euphorique et de type stimulant du bupropion intraveineux, et a signalé une irritabilité et une mauvaise humeur pendant les périodes d’abstinence.43

Les conséquences potentielles de l’abus et du mauvais usage du bupropion n’ont pas été étudiées. Cependant, on sait que le bupropion présente un risque accru de crises épileptiques en fonction de la dose, qui est également plus élevé avec la libération immédiate par rapport à la libération prolongée.59 Ainsi, l’utilisation abusive de doses élevées, ou par des voies permettant une biodisponibilité beaucoup plus grande et rapide et des pics plasmatiques plus élevés, présenterait un risque accru de convulsions. L’utilisation concomitante d’alcool, de stimulants ou de cocaïne augmente également le risque de crises chez les personnes qui utilisent le bupropion.59 Kim et Steinhart ont rapporté un cas de ce que l’on pensait être des crises induites par le bupropion intranasal.46 Des symptômes psychotiques à des doses thérapeutiques ont été décrits dans des rapports de cas, en particulier chez des adultes plus âgés présentant des facteurs de complication.56 Dans un cas, un homme de 49 ans incarcéré, sans antécédents de maladie psychotique, a présenté des hallucinations auditives après avoir reniflé jusqu’à 1 200 mg de bupropion par jour.40 Les hallucinations auditives se sont résorbées après qu’on lui ait interdit l’accès au bupropion.40 Le bupropion à forte dose peut également être cardiotoxique60 (voir le tableau 1).

Tableau 1 Antidépresseurs abusés et mal utilisés : effets et effets indésirables
Note : aucun cas publié d’abus/mal utilisé n’a été trouvé pour les antagonistes des récepteurs de la sérotonine 2 (5-HT2) (par exemple, trazodone, néfazodone) ou les antagonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques (par exemple, mirtazapine).

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Les IMAO ont été identifiés pour la première fois comme des antidépresseurs efficaces à la fin des années 195061. Ils agissent en inhibant l’activité des isoenzymes monoamine oxydase-A et monoamine oxydase-B (respectivement MAO-A et MAO-B), empêchant la dégradation des neurotransmetteurs monoamines et augmentant ainsi leur disponibilité.61 Les principaux substrats de la MAO-A sont l’épinéphrine, la norépinéphrine et la sérotonine.61 Les principaux substrats de la MAO-B sont la phényléthanolamine, la tyramine et la benzylamine.61 La dopamine est métabolisée par les deux isoenzymes.61 Certains IMAO sont sélectifs pour la MAO-A ou la MAO-B, et d’autres sont non sélectifs (c’est-à-dire qu’ils inhibent à la fois la MAO-A et la MAO-B).

Comme d’autres antidépresseurs, les IMAO sont généralement considérés comme n’ayant pas de potentiel d’abus, mais il existe un certain nombre de rapports de cas/séries d’abus d’IMAO.20-37 Bien que la voie d’administration de l’IMAO utilisé à mauvais escient n’ait pas été précisée dans tous les rapports de cas, il était implicite qu’elle était orale dans tous les cas. La phénelzine et la tranylcypromine, deux IMAO non sélectifs, sont les plus cités dans la littérature. Le mécanisme d’abus peut être associé à la similarité de leur structure chimique avec celle de l’amphétamine ; cependant, le mécanisme d’action est différent et, par conséquent, la base pharmacologique de l’abus potentiel est inconnue.24 Un risque de crise hypertensive existe lorsque les IMAO non sélectifs sont combinés à certains aliments riches en tyramine, et ce risque est le plus élevé pour la tranylcypromine.61 Ainsi, les personnes qui utilisent de fortes doses d’IMAO ou celles qui ne connaissent pas les restrictions alimentaires recommandées sont plus à risque. Le délire et la thrombocytopénie ont été rapportés dans un certain nombre de cas de surdosage et de sevrage de la tranylcypromine, et peuvent être plus prononcés si de fortes doses sont utilisées.21,23,24,35,62,63

Antidépresseurs tricycliques

Les antidépresseurs tricycliques (ATC) ont été la première classe d’antidépresseurs à être largement utilisée dans la dépression.64 Les ATC agissent principalement comme inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline. Les TCA tertiaires sont plus puissants dans le blocage du transporteur de la sérotonine, tandis que les TCA secondaires sont relativement sélectifs dans le blocage du transporteur de la noradrénaline.64 Les TCA bloquent également les récepteurs muscariniques (produisant des effets anticholinergiques), les récepteurs de l’histamine et les récepteurs alpha-1 et alpha-2.

Les premiers cas de mésusage de TCA ont été signalés dans les années 1970.65,66 Cohen et al ont interrogé 346 personnes inscrites à un programme d’entretien à la méthadone, et ont constaté que 25 % d’entre elles ont déclaré avoir pris de l’amitriptyline dans le but d’atteindre l’euphorie65. De nombreux autres rapports de cas d’abus de TCA ont suivi.67-75 Dans les 14 cas décrits par Shenouda et Desan, tous les individus sauf un avaient un diagnostic de dépendance à une substance comorbide, et le médicament tricyclique abusé dans tous les cas était un TCA tertiaire, l’amitriptyline étant le plus souvent abusé.75 La majorité des rapports de cas ne précisent pas la voie d’administration par laquelle les TCA sont abusés. Cependant, ceux qui le précisent indiquent que les médicaments ont été pris par voie orale. Dans les cas non précisés, les auteurs ont laissé entendre que les TCA étaient utilisés de manière abusive par voie orale en définissant l’utilisation comme la prise de doses croissantes du médicament prescrit. Anecdotiquement, les personnes faisant un usage abusif des TCA ont rapporté avoir pris de grandes doses pour produire un « high », une euphorie et une sensation « agréable ».75 Bien que l’étendue du mésusage et de l’abus des TCA soit inconnue, des rapports d’abus de TCA ont également été rapportés dans les populations carcérales. Comme pour le bupropion, les TCA ont été retirés des formulaires de certains établissements correctionnels.40,45

Bien que la base pharmacologique de l’abus de TCA soit inconnue, il est intéressant de noter que presque tous les rapports de cas impliquent l’abus d’un TCA tertiaire.65-70,72-75 Les effets anticholinergiques et antihistaminiques76 plus importants des TCA tertiaires peuvent contribuer à leur risque d’abus. Les effets anticholinergiques et antihistaminiques des TCA peuvent produire de la confusion et du délire, qui sont des conséquences potentielles d’une mauvaise utilisation de ces médicaments.64 Les crises d’épilepsie sont également une conséquence potentielle liée à la dose.64 L’hypotension orthostatique et les chutes peuvent survenir chez les personnes qui utilisent ou utilisent mal les TCA. Le plus inquiétant est l’effet des TCA sur la conduction cardiaque.64 Les TCA peuvent être mortels en cas de surdosage, et l’arythmie cardiaque est la principale cause de décès en cas de surdosage.64

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine

Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN) comprennent la venlafaxine, la desvenlafaxine et la duloxétine. Bien que les TCA inhibent également la sérotonine et la norépinéphrine, la sélectivité des IRSN pour ces deux transporteurs de recaptage distingue les deux classes.77 Nous avons trouvé dans la littérature deux rapports de cas d’abus de venlafaxine.78,79 Le premier cas était celui d’un homme de 38 ans ayant des antécédents de dépression et de dépendance aux amphétamines, qui écrasait et ingérait par voie orale des doses allant jusqu’à 4 050 mg (la dose maximale recommandée par la FDA est de 375 mg) dans le but d’atteindre un  » état d’euphorie semblable à celui des amphétamines « .79 Le second cas était celui d’un homme de 53 ans, ayant également des antécédents de toxicomanie, qui prenait jusqu’à 3 750 mg/jour de venlafaxine par voie orale dans le but de se sentir  » plus empathique et sociable  » et d’avoir une humeur  » exaltée « .78 Le premier cas s’est présenté à l’attention médicale avec des douleurs thoraciques, vraisemblablement liées à la venlafaxine à forte dose, et le second cas s’est présenté pour une désintoxication à la venlafaxine avec une perte de poids profonde, des tremblements, des étourdissements et une faiblesse musculaire.78,79 Aux doses thérapeutiques, la venlafaxine provoquera des augmentations soutenues de la tension artérielle chez certaines personnes, et il est donc recommandé en pratique de vérifier régulièrement la tension artérielle;77 des doses plus élevées exposent probablement une personne à un plus grand risque d’hypertension et de crise hypertensive. Aux doses recommandées, les IRSN n’affectent pas la conduction cardiaque et n’abaissent pas le seuil de convulsions ; cependant, en cas de surdosage, ils peuvent faire les deux.77,80 Bon nombre des surdoses mortelles survenues après la commercialisation du produit impliquaient des combinaisons de venlafaxine et d’autres drogues et/ou d’alcool.81-84 Ces cas soulignent le risque accru d’abus d’antidépresseurs chez les personnes ayant des antécédents d’abus de drogues illicites. Ils démontrent également que la motivation pour abuser d’un IRSN peut être soit d’obtenir un effet semblable à celui des amphétamines, soit d’expérimenter les effets dissociatifs d’un excès de sérotonine.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont les antidépresseurs les plus couramment prescrits et sont considérés comme étant de première ligne dans le traitement du trouble dépressif majeur et de la plupart des troubles anxieux59. Les ISRS bloquent sélectivement le recaptage de la sérotonine. Cependant, il est important de rappeler que, bien qu’ils soient plus sélectifs au niveau du récepteur de la sérotonine, tous les ISRS ont un impact sur d’autres systèmes de neurotransmetteurs, y compris le blocage du recaptage de la norépinéphrine et de la dopamine.59 Malgré la popularité de leur prescription, il existe relativement peu de cas d’abus ou de mauvais usage des ISRS dans la littérature. Nous avons trouvé un total de six articles, décrivant sept cas, tous impliquant la fluoxétine.85-90 Dans tous les cas sauf un,87 la voie d’abus était soit déclarée comme orale, soit implicitement orale par les auteurs. Wilcox a décrit le cas d’une femme souffrant d’anorexie mentale qui prenait jusqu’à 120 mg/jour de fluoxétine pour supprimer l’appétit et perdre du poids.86 Un autre cas d’abus de fluoxétine par voie orale concernait une femme ayant des antécédents de dysthymie et de polytoxicomanie qui abusait de la fluoxétine en ouvrant les comprimés et en « suçant » de très faibles doses (1 mg) par la bouche, signalant des effets semblables à ceux des stimulants.90 Paligaro et Paligaro ont rapporté un cas d’abus de fluoxétine par voie intraveineuse chez un patient souffrant de troubles de l’humeur et ayant des antécédents d’abus d’héroïne et de cocaïne par voie intraveineuse.87 Tinsley et al et Menecier et al ont décrit des cas de dépendance à la fluoxétine selon le DSM-III-R (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, troisième édition révisée) et le DSM-IV chez des personnes ayant des antécédents de polytoxicomanie.88,89 Taieb et al ont rapporté le cas d’un patient ayant des antécédents d’abus d’amineptine, de dépression et de trouble de la personnalité limite, qui a présenté une crise et des symptômes de syndrome sérotoninergique.85 Le patient utilisait jusqu’à 840 mg de fluoxétine, répondant aux critères de dépendance du DSM-IV.85 On pense que les ISRS sont relativement sûrs en cas de surdosage ; des décès relativement rares ont impliqué la coingestion d’alcool ou de médicaments dépendant du système du cytochrome P450 2D6, tels que les TCA.91

Tianeptine

La Tianeptine est un antidépresseur fabriqué et commercialisé en France mais n’est pas approuvé par la FDA ni disponible aux États-Unis. Il est souvent classé comme un TCA mais il est pharmacologiquement distinct. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas entièrement clair, on pense qu’il s’agit d’un stimulant de la sérotonine et qu’il agit donc paradoxalement d’une manière opposée à celle des ISRS, bien que tous deux soient efficaces dans la dépression.55,92-94 Il a été démontré chez les rats que la tianeptine augmente les concentrations extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens,95 ce qui pourrait jouer un rôle dans son potentiel d’abus. Il existe quelques rapports de cas d’abus de tianeptine chez des individus recherchant un « effet psychostimulant », utilisant des doses supérieures à 1 000 mg par jour (la dose quotidienne maximale habituelle est de 50 mg) et présentant des phénomènes de sevrage.96-102 La voie d’abus n’a pas été précisée dans les cas susmentionnés mais sous-entend qu’il s’agit de la voie orale, à l’exception d’un cas décrit par Ilhan et al dans lequel l’individu a commencé à abuser de la tianeptine par voie orale, mais a ensuite commencé à dissoudre les comprimés dans l’eau et à administrer le médicament par ponction intra-artérielle102.

Amineptine

L’amineptine est un autre antidépresseur classé comme tricyclique mais chimiquement différent en raison de sa chaîne latérale d’acide 7-aminoheptanoïque ; elle a la capacité unique de réduire le captage de la dopamine de manière sélective in vitro et in vivo.103,104 L’amineptine a été introduite sur le marché en France en 1978. Il y a eu un certain nombre de rapports de cas concernant l’abus d’amineptine, particulièrement chez les personnes ayant des antécédents de toxicomanie, attribués en grande partie à son effet stimulant.105-115 Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), les rapports sur les effets indésirables des médicaments recueillis par le programme international de surveillance des médicaments ont indiqué un plus grand nombre de rapports de cas d’abus et de dépendance pour l’amineptine que pour les autres stimulants de l’annexe 4.112 L’amineptine a été retirée du marché en France et dans un certain nombre d’autres pays en raison de préoccupations concernant l’hépatotoxicité et l’abus.112 Son utilisation médicale, ainsi que son abus, dans les pays en développement se poursuit.112 L’amineptine n’a jamais été approuvée par la FDA et n’est pas disponible aux États-Unis.

Nous n’avons trouvé dans la littérature aucun cas d’abus ou de mauvaise utilisation des antagonistes des récepteurs de la sérotonine 2 (5-HT2) (trazodone et néfazodone) ou de la mirtazapine (un bloqueur des récepteurs alpha-2 adrénergiques).

Dépistage et évaluation : identifier le mésusage de médicaments sur ordonnance

Comme indiqué précédemment, la cooccurrence des troubles de l’humeur et de la consommation de substances est fréquente18,19. Bien qu’une discussion détaillée de la complexité du diagnostic et du traitement des personnes présentant de telles comorbidités dépasse le cadre de cette discussion, il est important de noter que l’effet du traitement de la dépression chez les personnes toxicomanes est généralement d’améliorer les symptômes dépressifs, mais a un impact limité sur les résultats de l’abus de substances.116,117 Lors de l’évaluation d’une personne souffrant de dépression, il est important de compléter une évaluation minutieuse de la consommation de substances, y compris le mauvais usage des médicaments sur ordonnance. Les personnes peuvent présenter des symptômes dépressifs qui peuvent en fait être  » induits par la substance « , une distinction qui aurait des implications importantes pour le diagnostic, le traitement et le pronostic118,119 . De plus, l’identification d’un trouble concomitant lié à l’utilisation d’une substance devrait éclairer la gestion pharmacologique recommandée du trouble de l’humeur et a des implications importantes pour les décisions de traitement118,120,121 (voir tableau 2).

Tableau 2 Outils et principes cliniques pour minimiser le risque de mésusage d’antidépresseurs

Similairement à la stratégie recommandée pour minimiser le mésusage des opioïdes d’ordonnance, une approche de  » précautions universelles  » est la plus susceptible d’identifier les patients présentant un risque accru d’abus ou de mésusage d’antidépresseurs122,123. Il existe un certain nombre d’instruments de dépistage permettant d’identifier les patients à risque de consommation et d’abus de substances. Le programme de dépistage, d’intervention brève et d’orientation vers le traitement est une approche globale et intégrée de la santé publique visant à offrir une intervention précoce aux personnes qui consomment de l’alcool et des drogues à risque, ainsi qu’une orientation rapide vers un traitement plus intensif de la toxicomanie pour celles qui ont des troubles de la toxicomanie124. L’utilisation à risque de médicaments sur ordonnance est définie par le National Center on Addiction and Substance Abuse de l’Université Columbia comme l’utilisation d’un médicament sur ordonnance non conforme à la prescription ou pour d’autres raisons non médicales (par exemple, effets intoxicants, défonce).125 Une fois que l’utilisation d’une personne est identifiée comme  » à risque « , l’étape suivante consiste à déterminer si elle répond aux critères d’un trouble de la consommation. Les symptômes d’un  » trouble de la consommation « , tels que définis par le DSM-V (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition), comprennent une utilisation problématique de la substance entraînant une altération ou une détresse cliniquement significative, qui se manifeste par au moins deux des éléments suivants sur une période de 12 mois consommation de la substance en plus grande quantité ou sur une plus longue période que prévu ; désir persistant de réduire ou de contrôler la consommation ; temps considérable passé à consommer ou à se remettre des effets de la drogue ; état de manque ou désir ou envie intense de consommer la drogue ; consommation récurrente entraînant l’incapacité de remplir une obligation majeure au travail, à l’école ou à la maison ; consommation continue malgré des problèmes sociaux ou interpersonnels persistants causés ou exacerbés par la consommation de drogue ; d’importantes activités sociales, professionnelles ou récréatives sont abandonnées ou réduites en raison de la consommation de drogue ; la consommation récurrente dans des situations physiquement dangereuses ; la consommation malgré un problème physique ou psychologique persistant qui est causé ou exacerbé par la drogue ; la tolérance et le sevrage126.

Un élément clé du dépistage, de l’intervention brève et de l’orientation vers le traitement consiste à établir un lien entre les résultats du dépistage et les services d’intervention précoce appropriés ou l’orientation vers un traitement.127 Si une personne répond aux critères d’un  » trouble de l’usage « , elle bénéficierait d’une orientation vers un spécialiste de la toxicomanie ou, à tout le moins, le médecin traitant devrait consulter un expert en toxicomanie. Si la personne est identifiée comme ayant une « consommation à risque », mais pas un « trouble de la consommation », une intervention brève peut être appropriée. Les interventions brèves se concentrent sur la motivation des clients à changer leur consommation de substances.124,127 Le dépistage et les interventions brèves se sont avérés efficaces pour réduire la consommation d’alcool (diminution des épisodes de consommation excessive d’alcool, diminution de la consommation hebdomadaire d’alcool et augmentation des taux de respect des limites de consommation recommandées);128-130 le United States Preventative Services Task Force recommande aux cliniciens de dépister l’abus d’alcool chez les adultes âgés de 18 ans et plus.129 Les résultats du dépistage et des interventions brèves pour la consommation de drogues illicites, cependant, ont été incohérents ou ont montré des effets faibles et à court terme.131-Le groupe de travail américain Preventative Services Task Force n’a pas recommandé le dépistage et les interventions brèves pour la consommation de drogues illicites en raison de l’insuffisance de données probantes permettant de formuler une recommandation pour ou contre cette pratique, notant que la plupart des données concernant les interventions de traitement proviennent de populations en quête de traitement et que la généralisation de ces résultats aux populations générales de soins primaires peut être limitée.134 Il n’y a pas de données disponibles spécifiques au mésusage des antidépresseurs.

Les signes de mésusage des antidépresseurs peuvent être difficiles à identifier. Les patients engagés dans une utilisation non médicale d’un médicament prescrit sont généralement motivés pour dissimuler ce comportement au médecin prescripteur. Cependant, la présence de comportements aberrants peut alerter le clinicien sur une probabilité accrue d’abus de médicaments sur ordonnance. Ces comportements peuvent inclure une capacité erratique à respecter les rendez-vous, des demandes de renouvellement anticipé, une demande soudaine d’augmentation de la dose chez un patient dont l’humeur était auparavant stable et qui prenait une dose plus faible de l’antidépresseur, une indifférence aux effets secondaires et un déclin général du fonctionnement. La présence de tels comportements devrait déclencher un  » signal d’alarme  » pour le prescripteur, et la recommandation clinique serait de traiter le patient comme étant à plus haut risque d’abus d’antidépresseurs, d’autres médicaments ou d’autres drogues.

Les recherches cliniques sur l’abus d’une autre classe de médicaments abusifs, à savoir les opioïdes sur ordonnance, ont révélé que la surveillance à la fois de la toxicologie urinaire et des comportements aberrants est plus susceptible de détecter les patients s’engageant dans l’abus de prescription que la surveillance de l’un ou l’autre seulement.135 Ainsi, la mise en œuvre de tests de toxicologie urinaire pour les patients soupçonnés d’abus d’antidépresseurs aidera à identifier les problèmes occultes d’abus de substances qui peuvent nécessiter un traitement concomitant ou une orientation vers un spécialiste de la toxicomanie.

Gestion de la dépression chez les patients faisant un usage abusif d’antidépresseurs

La prise d’antécédents minutieux et l’évaluation de la stratification du risque, y compris les antécédents d’abus de médicaments légaux, prescrits et illicites, constituent une stratégie importante pour réduire la probabilité d’un usage abusif d’antidépresseurs lors de l’évaluation d’un nouveau patient. Cependant, dans certains cas, un abus d’antidépresseurs insoupçonné sera détecté une fois le traitement commencé. Si un mauvais usage d’un antidépresseur est identifié, il est important que le prestataire adopte une approche ouverte et sans jugement. D’un point de vue clinique, il est essentiel de comprendre ce qui motive le patient à abuser des antidépresseurs. Par exemple, la personne cocaïnodépendante incarcérée qui utilise le bupropion comme substitut de la cocaïne pour « planer » est un scénario très différent de celui de la personne déprimée souffrant d’insomnie permanente qui abuse de son TCA pour renforcer ses propriétés sédatives. Le premier justifierait un traitement par un spécialiste de la toxicomanie, le second probablement pas. Comprendre les raisons du mésusage permet également d’avoir l’opportunité potentielle de traiter plus précisément tout symptôme psychiatrique en cours ou non traité que le patient peut tenter d' »automédicamenter ».

En ce qui concerne les options de traitement disponibles pour le patient dont on a découvert qu’il s’adonne à l’abus d’antidépresseurs, le médecin peut choisir de poursuivre le traitement en utilisant un médicament ayant des propriétés pharmacologiques différentes de celles du médicament que le patient a mal utilisé. Lorsqu’un abus d’antidépresseurs est identifié, il est également essentiel de déterminer la quantité utilisée par la personne et la voie d’administration (c’est-à-dire orale, intranasale, intraveineuse, rectale). Il est important d’obtenir cette information, car elle permet d’évaluer le risque ; chacun des antidépresseurs a son propre profil d’effets secondaires, de risque de surdosage et de létalité. Les patients doivent être triés en fonction du degré de risque médical et peuvent justifier une consultation immédiate auprès d’un centre antipoison local, une orientation vers un service d’urgence ou un centre de soins d’urgence, une orientation vers un médecin traitant pour une évaluation, ou un bilan médical plus poussé (par exemple, obtenir des taux de tricycliques, une électrocardiographie). Il est également important de comprendre comment le patient perçoit son mauvais usage de l’antidépresseur (par exemple, le médicament soulage des états subjectifs de détresse qui devraient être au centre du traitement) et les conséquences médicales potentielles du mauvais usage. Ces informations permettront une psychoéducation sur les risques spécifiques, et donneront également un aperçu du degré de motivation à changer.

Il existe peu de recherches fondées sur des preuves pour guider la gestion pharmacologique des personnes souffrant de troubles de l’humeur et de toxicomanie comorbides120, et il n’y a pas de directives de traitement existantes pour la personne déprimée qui abuse également des antidépresseurs. La connaissance des raisons de l’abus d’un patient peut aider le médecin à choisir un antidépresseur dont les propriétés pharmacologiques pourraient mieux traiter la symptomatologie en cours, ou un antidépresseur dont le risque d’abus est moindre pour ce patient particulier. Contrairement à d’autres substances faisant l’objet d’abus, les antidépresseurs ne sont pas inclus dans les panels standard de dépistage des drogues. Les niveaux sériques de tous les antidépresseurs peuvent toutefois être testés et potentiellement utilisés pour la détection. Cependant, seuls les taux d’antidépresseurs tricycliques sont utilisés cliniquement et ont des plages de référence définies, ce qui limite l’interprétabilité des résultats des autres classes d’antidépresseurs. Les tests urinaires des antidépresseurs tricycliques sont souvent utilisés dans les services d’urgence en cas de suspicion de surdosage, et dans la littérature sur la douleur pour les tests de conformité de la prise en charge de la douleur.136-139 Il existe des tests urinaires qualitatifs des ISRS, des IRSN et du bupropion, et un certain nombre de méthodes de détection différentes ont été proposées et étudiées, mais à ce jour, ces tests ne sont pas utilisés cliniquement, et la disponibilité commerciale de ces tests semble limitée140.-145

Contrairement aux programmes de surveillance des prescriptions gérés par les États qui fournissent une base de données électronique pour prévenir l’abus de médicaments contrôlés, aucune base de données de ce type n’existe actuellement pour les substances non contrôlées. Cependant, le contact avec la pharmacie du patient (avec l’autorisation du patient) pour identifier les autres ordonnances qu’il a remplies peut constituer un autre moyen de surveillance. De tels efforts peuvent ou non détecter un usage abusif chez les personnes recevant des ordonnances d’amis ou de membres de leur famille, ou si elles remplissent des ordonnances dans plusieurs pharmacies. Des rendez-vous fréquents avec le patient et la prescription de plus petites quantités (par exemple, 2 semaines d’approvisionnement à la fois) et sans renouvellement, peuvent également être utiles dans le traitement d’une personne avec un abus connu d’antidépresseurs.

La majorité des patients n’obtiendront pas une rémission complète de la dépression avec un traitement antidépresseur initial.146 Les alternatives comprennent le passage à un médicament alternatif, l’ajout d’un produit naturel comme le l-méthylfolate ou la s-adénosylméthionine, ou l’ajout d’une psychothérapie cognitivo-comportementale.146 En plus de la pharmacothérapie, les stratégies psychothérapeutiques efficaces en tant que traitements de première ligne comprennent la psychothérapie interpersonnelle et la thérapie cognitivo-comportementale.147 La thérapie cognitivo-comportementale s’est également avérée être un complément efficace aux soins habituels, y compris au traitement antidépresseur.148 D’autres modalités non pharmacologiques qui ont montré une efficacité thérapeutique dans la dépression comprennent la thérapie électroconvulsive et la thérapie magnétique des crises. Des recherches préliminaires suggèrent que cette dernière exerce une activité antidépressive en l’absence d’effets secondaires cognitifs.149 On a également constaté que la thérapie cognitive basée sur la pleine conscience réduisait les symptômes d’humeur et d’anxiété de la dépression150 et diminuait le risque de rechute ou de récidive de la dépression majeure.151

Pour les patients souffrant de troubles liés à la consommation de substances psychoactives et cooccurrents à la dépression, il a été constaté que le traitement intégré dispensé en groupe était plus efficace que le traitement habituel.152 Le traitement intégré des troubles cooccurrents est associé à de meilleurs résultats thérapeutiques, mais il existe un large éventail d’approches incluses dans le traitement intégré, y compris les thérapies complémentaires et alternatives telles que la musicothérapie et l’art-thérapie153 ou l’acupuncture-thérapie154. Une autre approche non pharmacologique qui s’est avérée efficace pour la dépression est l’utilisation de l’exercice pour augmenter le régime antidépresseur.155 D’autres traitements alternatifs pour la dépression comprennent le yoga, le tai chi, la massothérapie, la musicothérapie et la spiritualité.156 La thérapie cognitive s’est avérée être une stratégie efficace pour la dépression, y compris la dépression résistante au traitement.157 L’ajout d’une thérapie cognitivo-comportementale s’est également avéré rentable chez les patients qui n’ont pas répondu aux antidépresseurs158

Résumé et conclusion

L’utilisation non médicale de médicaments d’ordonnance est un problème clinique méconnu et est liée à un certain nombre de facteurs, notamment un accès accru aux médicaments et la perception qu’ils sont plus sûrs que les substances illicites. L’utilisation non médicale de médicaments d’ordonnance peut toutefois avoir un certain nombre de conséquences négatives sur le plan médical et sociétal. De plus, bien que la majorité des personnes qui consomment des médicaments d’ordonnance à des fins non médicales ne répondent pas aux critères du DSM-V en matière de troubles liés à la consommation de substances, certaines personnes développeront un tel trouble, et l’utilisation précoce de médicaments d’ordonnance à des fins non médicales peut être un prédicteur du développement à vie d’un abus ou d’une dépendance aux médicaments d’ordonnance.9

L’ampleur du mésusage des antidépresseurs est inconnue, car les antidépresseurs ne sont actuellement pas inclus dans les enquêtes épidémiologiques à grande échelle sur le mésusage des médicaments d’ordonnance. Cependant, bien que les antidépresseurs soient généralement considérés comme ayant un faible risque d’abus, il existe dans la littérature des preuves de leur mauvais usage, de leur abus et de leur dépendance. La majorité des cas signalés d’abus d’antidépresseurs surviennent chez des personnes souffrant de troubles comorbides de l’humeur et de consommation de substances. La motivation la plus courante de l’abus, toutes classes d’antidépresseurs confondues, est l’obtention d’un effet semblable à celui d’un psychostimulant, y compris le désir d’un « high » ou d’une euphorie. S’il est important de reconnaître que la grande majorité des personnes à qui l’on prescrit des antidépresseurs n’en font pas un usage abusif, il est également essentiel que les médecins soient conscients du risque de mauvais usage et d’abus lorsqu’ils prescrivent ces médicaments. Les populations vulnérables comprennent celles qui ont des antécédents actuels ou passés de toxicomanie et celles qui se trouvent dans des environnements contrôlés. Les signes d’alerte incluent la présence de comportements aberrants. Même en l’absence de tels comportements, les médecins doivent envisager d’inclure les antidépresseurs dans le dépistage de l’usage à risque actuel et passé de médicaments sur ordonnance.

Lorsque l’usage à risque ou le mésusage d’antidépresseurs est identifié, le prescripteur doit explorer le mode d’utilisation, y compris la motivation du patient à faire un mauvais usage. Il est important de différencier le mésusage des antidépresseurs pour soulager la détresse psychologique (par exemple, l’escalade non autorisée de la dose pour réduire l’anxiété, atteindre le sommeil ou combattre la fatigue) de l’abus dans le but de rechercher l’euphorie. Le premier cas est susceptible de répondre à la psychoéducation du patient et à l’amélioration du contrôle des symptômes, tandis que le second peut nécessiter des interventions cliniques plus intensives, y compris un traitement simultané de la toxicomanie ou l’orientation vers un expert en toxicomanie.

Bien qu’il soit nécessaire que les prescripteurs soient conscients que les antidépresseurs comportent un certain risque d’abus, les médecins ne devraient pas refuser une pharmacothérapie essentielle, même chez les personnes présentant une dépendance à une substance. Plusieurs classes d’antidépresseurs ont démontré leur efficacité dans l’amélioration des symptômes dépressifs, et ces médicaments réduisent de manière significative la mortalité et la morbidité des personnes souffrant de dépression. En outre, le mauvais usage d’un antidépresseur n’est pas nécessairement une raison d’interrompre le traitement antidépresseur. Cependant, lorsqu’un mésusage est identifié, une approche thérapeutique réfléchie doit inclure l’éducation du patient, la maximisation de la psychothérapie, l’examen d’une autre classe d’antidépresseurs, l’augmentation des stratégies comportementales et alternatives (par exemple, l’exercice), une surveillance étroite et l’examen continu de l’orientation vers un spécialiste de la toxicomanie.

Les efforts de recherche futurs devraient être orientés vers la collecte de données épidémiologiques concernant le mésusage des antidépresseurs afin de mieux apprécier la portée de ce problème clinique. Il sera important de développer de meilleurs outils pour détecter le mésusage des antidépresseurs, de mieux caractériser les facteurs de risque, ainsi que de mieux comprendre les propriétés pharmacologiques spécifiques qui contribuent à la responsabilité de l’abus. Les outils de dépistage de la stratification du risque et les tests toxicologiques urinaires et/ou sériques abordables devraient continuer à être développés comme moyen d’identifier et de surveiller le mauvais usage des médicaments. Enfin, les recherches futures devraient examiner le cours et les conséquences du mauvais usage des antidépresseurs, en mettant l’accent sur l’amélioration de la détection précoce et le développement d’interventions thérapeutiques efficaces.

Divulgation

Les auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts dans ce travail.

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