Bevezetés

Míg a vényköteles gyógyszereket hatékonyan és megfelelően használják mind az orvosi, mind a pszichiátriai betegségek kezelésére a betegek nagy többségénél, a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélések aránya eszkalálódott és járványos méreteket öltött.1 A vényköteles gyógyszerekkel való visszaéléssel és visszaéléssel kapcsolatos növekvő aggodalom ellenére a korábbi epidemiológiai adatok nagy része korlátozott volt, részben az olyan kifejezések, mint a “visszaélés”, a “visszaélés” és a “nem orvosi célú használat” nem egyértelmű meghatározása miatt.2,3 Ezeket a kifejezéseket gyakran felcserélhetően használják a különböző, a felíró orvos által nem szándékolt viselkedések és motívumok leírására.3 Az újabb nagyszabású felmérések, köztük a National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) és a National Survey on Drug Use and Health (NSDUH) pontosabban definiálják ezeket a fogalmakat. Az NSDUH a nem orvosi célú használatot úgy határozza meg, mint “legalább egy ilyen gyógyszer (nyugtatók, nyugtatók, opioidok, stimulánsok) használata a válaszadó tulajdonában lévő recept nélkül, vagy olyan használat, amely egyszerűen a gyógyszer által okozott élmény vagy érzés miatt történt”.4 A NESARC hasonló definíciót használ: “vény nélkül, nagyobb mennyiségben, gyakrabban vagy hosszabb ideig történő használat, mint ahogyan azt az orvos előírta”.2 Mindkét felmérés a DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) kritériumai alapján használja a “visszaélés” és a “függőség” kifejezéseket.2,4

2012-ben az NSDUH szerint körülbelül 2,4 millió 12 éves vagy idősebb személy használt pszichoterápiás szereket (nyugtatókat, nyugtatókat, opioidokat, stimulánsokat) az elmúlt egy évben először nem orvosilag, ami átlagosan körülbelül 6700 kezdeményezőt jelent naponta.4 Továbbá a pszichoterápiás szerek nem gyógyászati célú használata a marihuána után a második helyen áll az elmúlt évben a legnagyobb függőséget vagy visszaélést mutató tiltott kábítószerek között.4 A NESARC szerint a nyugtatók, nyugtatók, opioidok és amfetaminok nem orvosi célú használatának életprevalenciája 2001-2002-ben 4,1%, 3,4%, 4,7% és 4,7% volt.2 A visszaélés és/vagy függőség megfelelő aránya 1,1%, 1,0%, 1,4% és 2,0% volt.2

A vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használatának okai összetettek. A vényköteles gyógyszerek fokozott elérhetősége azonban valószínűleg hozzájárult ehhez.3,5,6 Az NSDUH-ban a pszichoterápiás szerek elmúlt évi használóit arról kérdezik, hogyan jutottak hozzá a legutóbb nem gyógyászati céllal használt gyógyszerekhez. A fájdalomcsillapítók, nyugtatók, stimulánsok és nyugtatók 12 éves vagy idősebb nem gyógyszeres felhasználóinak több mint fele “egy barátjától vagy rokonától ingyen” szerezte be a vényköteles gyógyszereket.4 E nem gyógyszeres felhasználók közül körülbelül négyötödük jelezte, hogy barátjuk vagy rokonuk egyetlen orvostól szerezte be a gyógyszereket.4

Egy másik trend, amely a hozzáférés növekedéséhez vezet, az internet és az úgynevezett “recept nélkül kapható weboldalak” használata, amely először az 1990-es évek közepén került a bűnüldöző hatóságok figyelmébe. Ezek a weboldalak a szövetségi vagy helyi törvények figyelmen kívül hagyásával, érvényes recept nélkül, orvosi útmutatás vagy felügyelet nélkül kínálnak ellenőrzött anyagokat a vásárlóknak.7 A Columbia Egyetem Nemzeti Függőség- és Kábítószer-függőségi Központja arról számolt be, hogy a 2004-es 154-ről 2007-ben 187-re nőtt a vényköteles gyógyszereket árusító weboldalak száma, és 2007-ben összesen 581 olyan oldal volt, amely ellenőrzött anyagokat hirdet vagy árul.8

A hozzáférés mellett az is hozzájárulhat a visszaélések arányának növekedéséhez, hogy a vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használatát vagy visszaélését társadalmilag elfogadhatóbbnak, kevésbé megbélyegzettnek és biztonságosabbnak tartják, mint a tiltott szereket.3 Egy 2005-ben, mintegy 3600 egyetemi hallgató körében végzett webes felmérés, amely a vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használatáról és a kortársak nem orvosi célú használatáról alkotott elképzeléseiről kérdezte a diákokat, megállapította, hogy a diákok többsége túlbecsülte e gyakorlat elterjedtségét.9 A serdülők és fiatal felnőttek körében végzett nagy és folyamatos felmérés, a Monitoring the Future Survey adatai szerint 2013-ban a 12. osztályosok kevésbé tartották károsnak a vényköteles gyógyszereket, mint a farmakológiailag hasonló tiltott szereket.10 Például a 12. osztályosok 39%-a érezte úgy, hogy az Adderall® (Shire, Wayne, PA, USA) rendszeres, nem gyógyszeres használata potenciálisan káros, míg 72%-uk szerint a kristályos metamfetamin egyszeri vagy kétszeri használata káros; 78%-uk érezte úgy, hogy a heroin alkalmi használata potenciálisan kockázatos, míg csak 57%-uk érezte úgy, hogy a vényköteles opioidok alkalmi használata káros lehet.10 A Partnership Attitude Tracking Study szerint a tizenévesek 27%-a úgy véli, hogy a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés és visszaélés biztonságosabb, mint az “utcai drogok” használata, és egyharmaduk szerint “nem baj, ha sérülés, betegség vagy fizikai fájdalom kezelésére olyan vényköteles gyógyszereket használnak, amelyeket nem írtak fel nekik”.11 Bizonyos vényköteles gyógyszereket a szokásos drogszűrések nem mutatnak ki, és ez is befolyásolhatja a nem orvosi céllal használó egyének által érzékelt vonzerejüket.

Az egyesek azon felfogása ellenére, hogy a vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használata biztonságosabb, mint a tiltott kábítószereké, számos lehetséges káros következménye van. A Drug Abuse Warning Network, amely 355, 24 órás sürgősségi osztállyal rendelkező, nem szövetségi kórháztól gyűjti az adatokat, becslése szerint 2011-ben 1.244.872 sürgősségi osztályon történt látogatás vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek nem orvosi célú használatára vonatkozott.12 E látogatások többsége opioidokkal (488.004), majd az anxiolitikus, nyugtató és hipnotikus szerekkel (421.940) és antidepresszánsokkal (88.965) kapcsolatos (samhsa.gov). A Drug Abuse Warning Network becslése szerint 2011-ben 228 366 sürgősségi osztályos látogatás történt kábítószerrel kapcsolatos öngyilkossági kísérlet miatt, és szinte mindegyik (95%) vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszereket érintett.12 A legtöbb sürgősségi osztályos látogatás anxiolitikumokat, nyugtatókat és hipnotikumokat (41%), majd antidepresszánsokat (20%) és opioidokat (14%) érintett.12 A kábítószer-túladagolásból eredő halálesetek száma is nőtt az elmúlt évtizedben.13 2010-ben 38 329 kábítószer-túladagolásos haláleset történt az Egyesült Államokban, amelyek többsége gyógyszereket érintett.14 A gyógyszer-túladagolásos halálesetek közül 16 451 (74,3%) nem szándékos, 3780 (17,1%) öngyilkosság, 1868 (8,4%) pedig meghatározatlan szándékú volt.14 Az opioidok (16 651, 75,2%), a benzodiazepinek (6 497, 29,4%), az antidepresszánsok (3 889, 17,6%), valamint az antiepileptikumok és a parkinsonizmus elleni gyógyszerek (1 717, 7,8%) voltak a gyógyszer-túladagolásos halálesetekben leggyakrabban érintett gyógyszerek (önmagukban vagy más gyógyszerekkel kombinálva).14

Míg a vényköteles gyógyszereket nem orvosi céllal használók többségénél nem alakul ki DSM-IV visszaélés vagy függőség, 2011-ben több mint 2,1 millió személy teljesítette a pszichoterápiás szerekkel való visszaélés vagy függőség elmúlt évi kritériumait4. Továbbá a NESARC adatait felhasználva McCabe és munkatársai megállapították, hogy a vényköteles gyógyszerek korai, nem orvosi célú használata jelentős előrejelzője a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés vagy függőség élethosszig tartó kialakulásának.15 A halálozás és a megbetegedések mellett a vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használata a munkahelyi termelékenység, az egészségügyi ellátás és a büntető igazságszolgáltatás költségeinek csökkenése révén jelentős pénzbeli terhet ró a társadalomra.16,17. Tudomásunk szerint nincsenek publikált adatok az antidepresszánsok nem orvosi célú használatának költségeiről, vagy általában az összes vényköteles gyógyszerről, de a vényköteles opioidok nem orvosi célú használatának társadalmi költségeit 2006-ban 53 milliárd dollárra, 2007-ben pedig 56 milliárd dollárra becsülték.16,17

Míg az antidepresszánsok mint osztály nem szerepelnek külön a fent említett epidemiológiai tanulmányokban, hozzájárulnak a morbiditáshoz, amint azt a Drug Abuse Warning Network adatai is jelzik, és szintén ki vannak téve a nem orvosi célú használatnak és visszaélésnek. Az “antidepresszánsok” kategóriája különböző farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket foglal magában (pl. anxiolitikus, nyugtató, stimuláló), amelyek közül néhány vonzóvá teheti őket a visszaélés szempontjából. Továbbá, a hangulatzavarban szenvedő egyének (azaz az antidepresszánsokat felírt személyek) gyakran társbetegségben szenvednek kábítószer-használati zavarokkal, és így veszélyeztetettek lehetnek a gyógyszerekkel való visszaélés vagy a gyógyszerekkel való visszaélés szempontjából. A NESARC-mintában az élethosszig tartó major depressziós zavarban szenvedők 40,3%-a szenvedett alkoholhasználati zavarban (visszaélés vagy függőség), 17,2%-a pedig kábítószer-használati zavarban (visszaélés vagy függőség).18 A komorbiditás még magasabb a bipoláris zavar és a kábítószer-használati zavarok esetében. A National Comorbidity Survey Replication felmérésben a DSM-IV bipoláris I. zavar és bármilyen szerhasználati zavar életkori prevalenciája 60,3% volt, az alkohollal való visszaélés volt a legjelentősebb 56,3%-kal.19

Ez az áttekintés célja, hogy kifejezetten az antidepresszánsokkal való visszaélést vizsgálja, és hogy ez a viselkedés hogyan illeszkedik a vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használatának növekvő válságába. Tárgyaljuk az antidepresszánsokkal való visszaélés epidemiológiáját, megvizsgáljuk az antidepresszánsok farmakológiáját, és ismertetjük a függőség és a visszaélés tüneteit. Ajánlásokat teszünk a kezelésre, valamint további kutatási irányokat javasolunk, amelyek célja ennek az alulismert klinikai jelenségnek az azonosítása és kezelése.

Módszerek

A 2014 áprilisa előtt megjelent cikkek átfogó keresését végeztük el a PubMed, Medline és PsycINFO oldalakon. Az “antidepresszáns”, “visszaélés”, “visszaélés”, “nem orvosi használat”, “függőség” és “függőség” keresőszavakat, valamint az egyes antidepresszáns-osztályokat (pl. “SSRI”) és az egyes antidepresszánsokat (pl. “fluoxetin”) különböző kombinációkban használtuk, hogy összefoglaljuk az antidepresszáns gyógyszerekkel való visszaélésre és visszaélésre vonatkozó releváns adatokat. Tekintettel a releváns cikkek szűkösségére, esetjelentéseket vontak be. A címeket és összefoglalókat értékelték a téma relevanciája szempontjából, és további cikkeket azonosítottak a relevánsnak ítélt cikkek hivatkozási listáiból. Összesen 68 cikket vettek fel, nagyrészt esetjelentéseket/sorozatokat. Öt, az amineptinnel való visszaélésre utaló címmel rendelkező cikket kizártunk, mivel nem angol nyelven jelentek meg, és nem tudtunk hozzáférni a cikkekhez fordítás céljából.

Az antidepresszánsokkal való visszaélés és a farmakológia terjedelme

Mivel a legtöbb nagyszabású epidemiológiai felmérés nem tartalmazza az antidepresszánsokkal való visszaélést mint a szerrel való visszaélés kifejezetten mért kategóriáját, nehéz teljes mértékben jellemezni az antidepresszánsokkal való visszaélés elterjedtségét. Az antidepresszánsokkal való visszaélésről és visszaélésekről azonban egyre több, bár viszonylag kisszámú szakirodalom számol be. Hogy érzékeltessük a jelenlegi szakirodalom korlátozott terjedelmét, az antidepresszánsok leggyakrabban említett, visszaélésszerűen használt csoportja a monoamino-oxidáz-gátlók (MAOI-k) csoportja. A MAOI-val való visszaéléssel és visszaéléssel kapcsolatos irodalomkutatásunk összesen 18 cikket, 15 esetjelentést/esetsorozatot,20-34 és három áttekintő cikket eredményezett.35-37 A MAOI-val való visszaéléssel kapcsolatos esetek többségéről az 1960-as és 1990-es évek között számoltak be. Az elmúlt évtizedben a leggyakrabban említett visszaélésszerűen alkalmazott antidepresszáns a bupropion. A bupropion visszaéléssel és visszaéléssel kapcsolatos irodalmi keresésünk összesen 13 cikket, két áttekintő cikket,38,39 és számos esetleírást eredményezett.40-50

Bupropion

A bupropion a noradrenalin és dopamin visszavétel kettős gátlásán keresztül hat, így növeli ezen neurotranszmitterek intrasinaptikus koncentrációját.51 A bupropion retardált hatóanyag-leadásáról kimutatták, hogy aktivitást fejt ki a nucleus accumbensben, az agyi jutalmazási rendszerek kulcsfontosságú komponensében, amely szerepet játszik a függőség kialakulásában51,52. Elméletileg, tekintettel noradrenerg és dopaminerg hatásaira, a bupropion elősegítheti a mezolimbikus agyi áramkörök működésének szabályozását, amely fontos rendszer az indirekt szimpatomimetikumok (pl. kokain, metamfetamin, nikotin) aktiváló és erősítő hatásaiban.53,54 A bupropiont az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a major depressziós zavar, a szezonális affektív zavar és a nikotinfüggőség kezelésére engedélyezte, és gyakran alkalmazzák “off label” a figyelemhiányos/hiperaktivitási zavar, a bipoláris depresszió, a szexuális diszfunkció és az elhízás kezelésére.55,56 Bár a bupropiont általában alacsony visszaélési potenciállal rendelkező gyógyszernek tekintik,51 bizonyítékok vannak arra, hogy a bupropionnal visszaélnek, különösen büntetés-végrehajtási intézetekben.38-40 Hiliard és munkatársai szerint a büntetés-végrehajtási intézetekben a stimulánsok és benzodiazepinek csökkenő elérhetősége miatt a fogvatartottak alternatív helyettesítő szereket keresnek, és a bupropion egyesek számára helyettesítő szerré vált.39,46 Ennek eredményeképpen néhány büntetés-végrehajtási intézet a bupropionnak a gyógyszertári készletből való törlésével reagált.40

Az esetleírások szerint a bupropiont visszaélők stimuláns és kokainszerű, euforikus hatásokat, vagy a “magas” érzés érzését tapasztalják.40-44 Vannak anekdotikus beszámolók arról is, hogy antidepresszánsokat, köztük bupropiont is használtak sportolók motivációjuk serkentésére és euforikus hatás elérésére.57 Az antidepresszánsok ilyen célú használatának mértéke nem ismert, azonban 2003-ig a bupropion szerepelt a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség tiltott anyagok listáján.57 Bár a bupropiont a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség jelenleg nem tiltja, a 2014-es ellenőrzési listán továbbra is szerepel (azaz ellenőrzés alá esik).58

Míg a bupropion farmakológiájának megértése betekintést nyújt abba, hogy miért lehet visszaélni vele, a beadás módja is fontos tényező a visszaélési potenciál szempontjából. Eseti beszámolók alkalmanként említik a bupropion orális alkalmazását “elszállásra”,44 de a szakirodalomban szereplő esetek többsége intranazális beadásra vonatkozik. Az orrgarat erősen vaszkularizált felület a szisztémás gyógyszerfelszívódáshoz közvetlenül a véráramba, és így megkerüli a gyomor-bél traktus általi lebontást és a májban történő first-pass metabolizmust. Az állatkísérletes adatok a bupropion esetében kiterjedt metabolizmusra utalnak az első áthaladás során, a biológiai hozzáférhetőség 5%-20%.43 Míg a bupropion farmakokinetikáját csak orális adagolás esetén írták le,46 a gyógyszer összezúzása és szippantása nagyobb és gyorsabb plazmakoncentráció-emelkedést tesz lehetővé, ami eufóriát idézhet elő. Az intravénás beadás vagy a dohányzás még gyorsabb koncentrációt tesz lehetővé. Baribeau és Araki publikálta az egyetlen esetleírást az intravénás bupropion visszaélésről;43 leírnak egy 29 éves nőt, aki 300 mg tablettát oldott fel vízben és napi 1200 mg-ot injekciózott be (az FDA által ajánlott maximális orális adag 450 mg).43 A nő az intravénás bupropion eufórikus és stimulánsszerű hatását írta le, és az absztinencia időszakaiban ingerlékenységről és alacsony hangulatról számolt be.43

A bupropion visszaélés és helytelen használat lehetséges következményeit nem vizsgálták. A bupropionról azonban ismert, hogy dózisfüggően megnövekedett a görcsrohamok kockázata, amely szintén magasabb az azonnali felszabadulású készítménynél, mint a tartós felszabadulásúnál.59 Így a nagy dózisok visszaélésszerű alkalmazása, vagy olyan módon történő alkalmazása, amely sokkal nagyobb, gyorsabb biohasznosulást és magasabb csúcs plazmaszintet tesz lehetővé, fokozott rohamveszélyt jelentene. Az alkohol, stimulánsok vagy kokain egyidejű használata szintén növeli a rohamok kockázatát a bupropiont szedőknél.59 Kim és Steinhart beszámolt egy esetről, amelyről azt hitték, hogy intranazális bupropion okozta roham.46 Terápiás dózisok esetén pszichotikus tüneteket írtak le esetleírásokban, különösen idősebb felnőtteknél, komplikáló tényezőkkel együtt.56 Egy esetben egy 49 éves bebörtönzött férfi, akinek a kórtörténetében nem szerepelt pszichotikus betegség, hallucinációkat tapasztalt, miután naponta akár 1200 mg bupropiont szippantott fel.40 A hallucinációk megszűntek, miután megtagadták tőle a bupropiont.40 A nagy dózisú bupropion kardiotoxikus60 is lehet (lásd az 1. táblázatot).

1. táblázat Visszaélésszerűen és helytelenül alkalmazott antidepresszánsok: hatások és mellékhatások Megjegyzés: A szerotonin 2 (5-HT2) receptor antagonisták (pl. trazodon, nefazodon) vagy az alfa-2 adrenerg receptor antagonisták (pl. mirtazapin) visszaélésére/visszaélésére vonatkozóan nem találtunk publikált eseteket.

A monoamino-oxidáz-gátlókat

MAOI-kat először az 1950-es évek végén azonosították hatékony antidepresszánsként.61 Úgy hatnak, hogy gátolják a monoamino-oxidáz-A és a monoamino-oxidáz-B (MAO-A, illetve MAO-B) izoenzimek aktivitását, megakadályozzák a monoamin neurotranszmitterek lebontását, és ezáltal növelik azok hozzáférhetőségét.61 A MAO-A fő szubsztrátjai az adrenalin, a noradrenalin és a szerotonin.61 A MAO-B fő szubsztrátjai a feniletanolamin, a tiramin és a benzilamin.61 A dopamint mindkét izoenzim metabolizálja.61 Néhány MAOI szelektív a MAO-A vagy a MAO-B számára, néhány pedig nem szelektív (azaz mind a MAO-A-t, mind a MAO-B-t gátolja).

A többi antidepresszánshoz hasonlóan a MAOI-kat általában nem tekintik visszaélési potenciállal rendelkezőnek, de számos esetjelentés/sorozat született a MAOI-val való visszaélésről.20-37 Bár a visszaélésszerűen alkalmazott MAOI alkalmazási módját nem minden esetjelentésnél határozták meg, feltételezhetően minden esetben szájon át történt. A szakirodalomban a legtöbbször a fenelzin és a tranylcypromin, mindkettő nem szelektív MAOI, szerepel. A visszaélés mechanizmusa az amfetaminhoz hasonló kémiai szerkezettel hozható összefüggésbe; a hatásmechanizmus azonban eltérő, így a lehetséges visszaélés farmakológiai alapja nem ismert.24 A nem szelektív MAOI-k és bizonyos, magas tiramintartalmú élelmiszerek együttes alkalmazása esetén fennáll a hipertóniás krízis kockázata, és ez a kockázat a tranylcipromin esetében a legnagyobb.61 Így a MAOI-k nagy dózisát alkalmazók vagy az ajánlott étrendi korlátozásokkal nem tisztában lévő egyének nagyobb veszélynek vannak kitéve. A tranylcypromin túladagolása és megvonása során számos esetben számoltak be delíriumról és trombocitopéniáról, amelyek nagy dózisok alkalmazása esetén még kifejezettebbek lehetnek.21,23,24,35,62,63

Triciklikus antidepresszánsok

A triciklikus antidepresszánsok (TCA-k) voltak az első antidepresszáns osztály, amelyeket széles körben alkalmaztak depresszióban.64 A TCA-k elsősorban szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlóként hatnak. A harmadlagos TCA-k erősebben blokkolják a szerotonin transzportert, míg a másodlagos TCA-k viszonylag szelektíven blokkolják a noradrenalin transzportert.64 A TCA-k blokkolják továbbá a muszkarin receptorokat (antikolinerg hatást kiváltva), a hisztamin receptorokat, valamint az alfa-1 és alfa-2 receptorokat.64

A TCA-val való visszaélés első eseteit az 1970-es években jelentették.65,66 Cohen és munkatársai 346, egy metadon-fenntartó programba beiratkozott személyt vizsgáltak, és azt találták, hogy 25%-uk számolt be arról, hogy amitriptilint szedett eufória elérése céljából.65 Ezt számos további esetjelentés követte a TCA-val való visszaélésről.67-75 A Shenouda és Desan által leírt 14 esetben egy kivételével mindenkinek volt komorbid anyagfüggőségi diagnózisa, és a visszaélésszerűen alkalmazott triciklikus gyógyszer minden esetben egy tercier TCA volt, az amitriptilin volt a leggyakrabban visszaélve.75 Az esetjelentések többsége nem határozza meg a TCA-k visszaélésszerű alkalmazásának módját. Azok azonban, amelyek megadják, arról számolnak be, hogy a gyógyszereket szájon át vették be. A meg nem határozott esetekben a szerzők arra utaltak, hogy a TCA-kkal szájon át történő visszaélés történt azáltal, hogy a használatot úgy határozták meg, hogy a felírt gyógyszerből egyre nagyobb adagokat vettek be. Anekdotikusan a TCA-kkal visszaélő egyének arról számoltak be, hogy nagy dózisokat vettek be “magas”, eufórikus és “kellemes” érzés elérése érdekében.75 Bár a TCA-kkal való visszaélés és visszaélés mértéke nem ismert, a börtönlakók körében is beszámoltak TCA-kkal való visszaélésről. A bupropionra vonatkozó irányelvekhez hasonlóan a TCA-kat egyes büntetés-végrehajtási intézetekben levették a receptúrákról.40,45

Míg a TCA visszaélés farmakológiai alapja ismeretlen, érdekes megjegyezni, hogy az esetjelentések szinte mindegyike tercier TCA-val való visszaéléssel kapcsolatos.65-70,72-75 A tercier TCA-k markánsabb antikolinerg és antihisztaminerg hatása76 hozzájárulhat a visszaélési hajlamukhoz. A TCA-k antikolinerg és antihisztaminerg hatásai zavartságot és delíriumot okozhatnak, amelyek e gyógyszerek visszaélésszerű használatának lehetséges következményei.64 A görcsrohamok szintén lehetséges dózisfüggő következményei lehetnek.64 A TCA-kat használóknál és visszaélőknél előfordulhat ortosztatikus hipotenzió és elesés. A legnagyobb aggodalomra a TCA-knak a szívműködésre gyakorolt hatása ad okot.64 A TCA-k túladagolás esetén halálosak lehetnek, és túladagolás esetén a szívritmuszavar a fő halálozási ok.64

Serotonin és noradrenalin visszavétel gátlók

A szerotonin és noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) közé tartozik a venlafaxin, a desvenlafaxin és a duloxetin. Bár a TCA-k is gátolják a szerotonint és a noradrenalint, az SNRI-k e két reuptake-transzporterre gyakorolt szelektivitása különbözteti meg a két osztályt.77 A szakirodalomban két esetjelentést találtunk venlafaxin visszaéléssel kapcsolatban.78,79 Az egyik eset egy 38 éves, depresszióval és amfetaminfüggőséggel küzdő férfiról szólt, aki “amfetaminszerű mámor” elérése céljából összetörte és szájon át szedte az akár 4050 mg-os adagokat (az FDA által ajánlott maximális adag 375 mg).79 A második eset egy 53 éves, szintén kábítószerrel való visszaéléssel küzdő férfiról szólt, aki “empatikusabbnak és társaságkedvelőbbnek” és “feldobott” hangulatúnak érzése céljából akár 3750 mg/nap mennyiségű venlafaxint használt szájon át.78 Az első eset feltehetően a nagy dózisú venlafaxinnal összefüggő mellkasi fájdalommal fordult orvoshoz, a második eset pedig a venlafaxin méregtelenítése céljából jelentkezett mélyreható súlyvesztéssel, remegéssel, szédüléssel és izomgyengeséggel.78,79 Terápiás dózisban a venlafaxin egyeseknél tartós vérnyomás-emelkedést okoz, ezért a gyakorlatban ajánlott a vérnyomás rendszeres ellenőrzése;77 a nagyobb dózisok valószínűleg a magas vérnyomás és a hipertóniás krízis nagyobb kockázatának teszik ki az illetőt. Az ajánlott dózisokban az SNRI-k nem befolyásolják a szív ingerületvezetését és nem csökkentik a görcsküszöböt; túladagolás esetén azonban mindkettő előfordulhat.77,80 A forgalomba hozatal utáni halálos túladagolások közül sok esetben a venlafaxin és más kábítószerek és/vagy alkohol kombinációja történt.81-84 Ezek az esetek rávilágítanak az antidepresszánsokkal való visszaélés megnövekedett kockázatára olyan egyének esetében, akik korábban tiltott drogokkal éltek vissza. Azt is bizonyítják, hogy az SNRI-vel való visszaélés motivációja lehet akár az amfetaminszerű hatás elérése, akár a felesleges szerotonin disszociatív hatásainak megtapasztalása.

Szelektív szerotonin visszavétel gátlók

A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k) a leggyakrabban felírt antidepresszánsok, és a major depressziós zavar és a legtöbb szorongásos zavar kezelésében első vonalbelinek számítanak.59 Az SSRI-k szelektíven gátolják a szerotonin visszavételét. Fontos azonban emlékeztetni arra, hogy bár a szerotoninreceptoron szelektívebbek, az összes SSRI más neurotranszmitterrendszerekre is hatással van, beleértve a noradrenalin és a dopamin visszavételének blokkolását.59 A felírás népszerűsége ellenére a szakirodalomban viszonylag kevés esetet találunk az SSRI-kkel való visszaélésről vagy visszaélésszerű alkalmazásról. Összesen hat cikket találtunk, amelyek hét esetet írnak le, és mindegyik fluoxetinnel kapcsolatos.85-90 Egy kivételével minden esetben87 a visszaélés módjaként vagy szájon át történő szedést jelöltek meg, vagy arra utaltak a szerzők, hogy az szájon át történt. Wilcox egy anorexia nervosában szenvedő nő esetét írta le, aki napi 120 mg fluoxetint szedett étvágycsökkentés és fogyás céljából.86 A fluoxetinnel való orális visszaélés másik esete egy dysthymia és poliszubsztanciával való visszaéléssel küzdő nőt érintett, aki úgy élt vissza a fluoxetinnel, hogy felnyitotta a tablettákat és nagyon kis adagokat (1 mg) “szopogatott” a száján keresztül, és stimulánsszerű hatásokról számolt be.90 Paligaro és Paligaro egy olyan beteg intravénás fluoxetinnel való visszaélésének esetéről számolt be, aki hangulatzavarban szenvedett és a kórtörténetében intravénás heroin- és kokainfogyasztás szerepelt.87 Tinsley és munkatársai, valamint Menecier és munkatársai DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition Revised) és DSM-IV fluoxetinfüggőség eseteit írták le olyan személyeknél, akiknek a kórtörténetében többféle anyagot használtak.88,89. Taieb és munkatársai egy olyan beteg esetéről számoltak be, akinek a kórtörténetében aminetinnel való visszaélés, depresszió és borderline személyiségzavar szerepelt, és aki rohamokkal és szerotonin-szindróma tüneteivel jelentkezett.85 A beteg 840 mg fluoxetint használt, és megfelelt a DSM-IV függőségi kritériumainak.85 Az SSRI-k viszonylag biztonságosnak tekinthetők túladagolásban; viszonylag ritka halálos kimenetelű balesetekhez alkohol vagy a citokróm P450 2D6 rendszertől függő gyógyszerek, például TCA-k együttes fogyasztása vezetett.91

Tianeptin

A tianeptin egy Franciaországban gyártott és forgalmazott antidepresszáns, de az FDA által nem engedélyezett és az USA-ban nem kapható. Gyakran a TCA-k közé sorolják, de farmakológiailag különbözik. Bár hatásmechanizmusa nem teljesen világos, úgy gondolják, hogy szerotoninfokozó, és így paradox módon az SSRI-kkel ellentétes módon hat, mégis mindkettő hatásos a depresszióban.55,92-94 A tianeptin patkányokban kimutatták, hogy növeli a dopamin extracelluláris koncentrációját a nucleus accumbensben,95 ami szerepet játszhat a visszaélési potenciáljában. Van néhány esetjelentés a tianeptinnel való visszaélésről olyan egyéneknél, akik “pszichostimuláns hatást” kerestek, napi 1000 mg feletti adagokat használtak (a szokásos maximális napi adag 50 mg), és elvonási jelenségeket tapasztaltak.96-102 A fent említett esetekben a visszaélés módját nem határozták meg, de feltételezhetően szájon át történt, kivéve az Ilhan et al által leírt esetet, amelyben az egyén szájon át kezdett visszaélni a tianeptinnel, de később a tablettákat vízben feloldotta és a gyógyszert intravénás punkcióval adta be.102

Amineptin

Amineptin egy másik triciklikusnak minősített antidepresszáns, de kémiailag különbözik a 7-aminoheptánsav oldallánc miatt; egyedülálló módon képes szelektíven csökkenteni a dopaminfelvételt in vitro és in vivo.103,104 Az amineptin 1978-ban került forgalomba Franciaországban. Számos esetjelentés született az amineptinnel való visszaélésről, különösen azoknál, akiknek a kórtörténetében már előfordult kábítószerrel való visszaélés, ami nagyrészt a stimuláló hatásának tulajdonítható.105-115 Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint a nemzetközi gyógyszerfigyelő program által gyűjtött, mellékhatásokról szóló jelentések az amineptinnel való visszaélésről és függőségről szóló esetjelentések nagyobb számát jelezték, mint más, a 4. listán szereplő stimulánsok esetében.112 Az amineptint Franciaországban és számos más országban kivonták a forgalomból a hepatotoxicitással és a visszaéléssel kapcsolatos aggályok miatt.112 A fejlődő országokban az amineptin orvosi felhasználása, valamint a visszaélés továbbra is folytatódik.112 Az amineptint az FDA soha nem hagyta jóvá, és az USA-ban nem kapható.

A szakirodalomban nem találtunk a szerotonin 2 (5-HT2) receptor antagonisták (trazodon és nefazodon) vagy a mirtazapin (egy alfa-2 adrenerg receptor blokkoló) visszaélésére vagy visszaélésére vonatkozó eseteket.

Szűrés és értékelés: a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés azonosítása

Amint korábban említettük, a hangulati és a szerhasználati zavarok együttes előfordulása gyakori.18,19 Bár az ilyen társbetegségekkel rendelkező egyének diagnózisának és kezelésének összetettségének részletes tárgyalása kívül esik e vita keretein, fontos megjegyezni, hogy a depresszió kezelésének hatása a szerfüggő egyéneknél általában a depressziós tünetek javulását eredményezi, de korlátozott hatással van a szerhasználat eredményeire.116,117 A depresszióban szenvedő egyén értékelésénél fontos a szerhasználat gondos felmérése, beleértve a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélést is. Előfordulhat, hogy az egyének olyan depressziós tünetekkel jelentkeznek, amelyek valójában “anyag okozta” tünetek, és ennek a megkülönböztetésnek fontos következményei lehetnek a diagnózisra, kezelésre és prognózisra.118,119 Továbbá, az egyidejű anyaghasználati zavar azonosításának tájékoztatnia kell a hangulatzavar ajánlott farmakológiai kezeléséről, és fontos következményei vannak a kezelési döntésekre118,120,121 (lásd a 2. táblázatot).

2. táblázat Az antidepresszánsokkal való visszaélés kockázatának minimalizálására szolgáló klinikai eszközök és elvek

A vényköteles opioidokkal való visszaélés minimalizálására ajánlott stratégiához hasonlóan az “általános óvintézkedések” megközelítése a legvalószínűbb az antidepresszánsokkal való visszaélés vagy visszaélés fokozott kockázatának kitett betegek azonosítására.122,123 Számos szűrőeszköz áll rendelkezésre a veszélyeztetett szerhasználat és visszaélés azonosítására. A szűrés, rövid beavatkozás és kezelésre való utalás egy átfogó, integrált, közegészségügyi megközelítés a kockázatos alkohol- és kábítószer-használattal rendelkező egyének korai beavatkozására, valamint a kábítószerrel való visszaélési zavarokkal küzdők időben történő intenzívebb kezelésre való utalására.124 A vényköteles gyógyszerek kockázatos használatát a Columbia Egyetemen működő National Center on Addiction and Substance Abuse meghatározása szerint a vényköteles gyógyszereket nem az előírtaktól eltérően vagy más, nem orvosi okokból (pl. bódító hatás, kábulat) használják.125 Ha egy személy használatát “kockázatosnak” minősítették, a következő lépés annak meghatározása, hogy az illető megfelel-e a kábítószer-használati zavar kritériumainak. A DSM-V (Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyvének ötödik kiadása) meghatározása szerinti “használati zavar” tünetei közé tartozik a klinikailag jelentős károsodáshoz vagy distresszhez vezető problémás anyaghasználat, amely az alábbiak közül legalább kettőben nyilvánul meg egy 12 hónapos időszakban: az anyagnak a tervezettnél nagyobb mennyiségben vagy hosszabb ideig történő fogyasztása; a használat csökkentésére vagy ellenőrzésére irányuló tartós törekvés; a kábítószer használatával vagy a kábítószer hatásaiból való felépüléssel töltött sok idő; sóvárgás vagy erős vágy vagy késztetés a kábítószer használatára; ismétlődő használat, amely a munkahelyi, iskolai vagy otthoni fontosabb szerepvállalási kötelezettség teljesítésének kudarcát eredményezi; folyamatos használat a kábítószer-használat által okozott vagy súlyosbított tartós szociális vagy interperszonális problémák ellenére; fontos társadalmi, foglalkozási vagy szabadidős tevékenységek feladása vagy csökkentése a kábítószer-használat miatt; ismétlődő használat fizikailag veszélyes helyzetekben; használat annak ellenére, hogy a kábítószer által okozott vagy súlyosbított tartós fizikai vagy pszichés probléma áll fenn; tolerancia; és elvonási tünetek.126

A szűrés, rövid beavatkozás és kezelésre való utalás kulcsfontosságú eleme a szűrési eredmények összekapcsolása a megfelelő korai beavatkozási szolgáltatásokkal vagy a kezelésre való utalással.127 Ha az egyén megfelel a “használati zavar” kritériumainak, akkor előnyös lenne, ha addiktológiai szakemberhez utalnák, vagy legalábbis a kezelőorvosnak konzultálnia kellene egy addiktológiai szakértővel. Ha az egyénnél “kockázatos használatot”, de nem “használati rendellenességet” állapítanak meg, akkor rövid beavatkozásra lehet szükség. A rövid beavatkozások a kliensek motiválására összpontosítanak, hogy változtassanak szerhasználatukon.124,127 A szűrés és a rövid beavatkozások hatásosnak bizonyultak az alkoholfogyasztás csökkentésében (csökkentek a súlyos alkoholfogyasztási epizódok, csökkent a heti alkoholfogyasztás, és nőtt az ajánlott alkoholfogyasztási korlátokhoz való ragaszkodás aránya);128-130 az Egyesült Államok Preventatív Szolgáltatások Munkacsoportja azt javasolja a klinikusoknak, hogy a 18 éves és idősebb felnőtteket szűrjék alkohollal való visszaélésre.129 A tiltott kábítószerek használatára vonatkozó szűrés és rövid beavatkozások eredményei azonban ellentmondásosak voltak, vagy rövid távú, kis hatást mutattak.131-133 Az Egyesült Államok Preventatív Szolgáltatások Munkacsoportja nem javasolta a tiltott kábítószer-használatra vonatkozó szűrést és rövid beavatkozásokat, mivel nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték a mellette vagy ellene szóló ajánláshoz, megjegyezve, hogy a kezelési beavatkozásokra vonatkozó adatok nagy része a kezelést igénylő populációkból származik, és ezen eredmények általánosíthatósága az általános alapellátási populációkra korlátozott lehet.134 Az antidepresszánsokkal való visszaélésre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus adatok.

Az antidepresszánsokkal való visszaélés jeleit nehéz lehet azonosítani. A felírt gyógyszerek nem orvosi célú használatában részt vevő betegek általában motiváltak arra, hogy ezt a viselkedést eltitkolják a felíró orvos elől. Az aberrált viselkedés jelenléte azonban figyelmeztetheti a klinikust a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés megnövekedett valószínűségére. Ilyen viselkedés lehet a találkozók betartásának kiszámíthatatlan képessége, a korai újratöltés iránti kérés, a hirtelen dózisemelés iránti kérés egy korábban stabil hangulatú, alacsonyabb antidepresszáns-dózisú betegnél, a mellékhatások iránti közömbösség és a működés általános romlása. Az ilyen magatartásformák jelenlétének “vörös zászlót” kell jelentenie a kezelőorvos számára, és a klinikai ajánlás az lenne, hogy a beteget úgy kezeljék, mint akinél magasabb az antidepresszánsokkal, más gyógyszerekkel vagy más drogokkal való visszaélés kockázata.

A visszaélések egy másik gyógyszercsoportjával, nevezetesen a vényköteles opioidokkal való visszaéléssel kapcsolatos klinikai kutatások kimutatták, hogy a vizelet toxikológiai és aberráns magatartásformák ellenőrzése egyaránt nagyobb valószínűséggel tárja fel a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélésben részt vevő betegeket, mintha csak az egyiket figyelnék.135 Így a vizelet-toxikológiai vizsgálat bevezetése az antidepresszánsokkal való visszaélésre gyanús betegeknél segít azonosítani az okkult szerhasználati problémákat, amelyek egyidejű kezelést vagy függőségi szakemberhez való utalást igényelhetnek.

A depresszió kezelése az antidepresszánsokkal visszaélő betegeknél

A gondos anamnézis felvétele és a kockázati rétegződés felmérése, beleértve a legális, az előírt és az illegális kábítószerrel való visszaélés történetét, fontos stratégia az antidepresszánsokkal való visszaélés valószínűségének csökkentésére az új beteg értékelése során. Néhány esetben azonban a gyanútlan antidepresszáns-visszaélés a kezelés megkezdése után derül ki. Ha az antidepresszánsokkal való visszaélést azonosítják, fontos, hogy a szolgáltató nyitott, nem elítélő megközelítést alkalmazzon. Klinikai szempontból döntő fontosságú megérteni, hogy mi motiválja a pácienst az antidepresszánsokkal való visszaélésben. Például a bebörtönzött kokainfüggő egyén, aki a bupropiont kokainpótlóként használja, hogy “elszálljon”, teljesen más forgatókönyv, mint a depressziós, folyamatos álmatlanságban szenvedő egyén, aki a TCA-val a nyugtató tulajdonságok fokozása érdekében él vissza. Az előbbi esetében indokolt lenne a függőségi szakember általi kezelés; az utóbbi esetében valószínűleg nem. A visszaélés okainak megértése lehetőséget ad arra is, hogy pontosabban kezeljék azokat a folyamatban lévő vagy kezeletlen pszichiátriai tüneteket, amelyeket a beteg esetleg “öngyógyítással” próbál kezelni.

Az antidepresszánsokkal való visszaélést felfedező beteg számára rendelkezésre álló kezelési lehetőségek tekintetében az orvos dönthet úgy, hogy a kezelést olyan gyógyszerrel folytatja, amelynek farmakológiai tulajdonságai eltérnek attól a gyógyszertől, amellyel a beteg visszaélt. Ha antidepresszánsokkal való visszaélést állapítanak meg, azt is meg kell határozni, hogy az egyén mennyit használ és milyen módon (azaz szájon át, intranazálisan, intravénásan, intravénásan, rektálisan). Ezt az információt fontos megszerezni, mivel lehetővé teszi a kockázat értékelését; minden egyes antidepresszánsnak megvan a maga mellékhatásprofilja, túladagolási kockázata és halálos hatása. A betegeket az orvosi kockázat mértéke alapján kell osztályozni, és indokolt lehet az azonnali konzultáció a helyi mérgezéselhárító központtal, a sürgősségi osztályra vagy sürgősségi ellátó központba való beutalás, a háziorvoshoz való beutalás értékelés céljából, vagy további orvosi vizsgálat (pl. triciklikus szintek meghatározása, elektrokardiográfia). Fontos annak megértése is, hogy a beteg hogyan érzékeli az antidepresszánssal való visszaélését (pl. a gyógyszer enyhülést nyújt a szubjektív szorongásos állapotoktól, amelyeknek a kezelés középpontjában kellene állniuk) és a visszaélés lehetséges orvosi következményeit. Ez az információ lehetővé teszi a pszichoedukációt a konkrét kockázatokról, és betekintést nyújt a változtatásra való motiváció mértékébe is.

Kevés a bizonyítékokon alapuló kutatás a komorbid hangulati és szerhasználati zavarokkal küzdő egyének farmakológiai kezelésének irányítására,120 és nincsenek meglévő kezelési irányelvek az antidepresszánsokkal is visszaélő depressziós egyénre vonatkozóan. A beteg visszaélésének okairól szóló ismeretek segíthetik az orvost abban, hogy olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező antidepresszánst válasszon, amely jobban kezeli a fennálló tüneteket, vagy amely az adott beteg esetében alacsonyabb visszaélési kockázatot jelent. A többi visszaélést okozó anyagtól eltérően az antidepresszánsok nem szerepelnek a standard drogszűrési panelek között. Az összes antidepresszáns szérumszintje azonban vizsgálható és potenciálisan felhasználható a kimutatásra. Azonban klinikailag csak a triciklikus antidepresszánsok szintjeit használják, és ezek meghatározott referenciatartományokkal rendelkeznek, ami korlátozza a többi antidepresszáns-osztály eredményeinek értelmezhetőségét. A triciklikus antidepresszánsok vizeletvizsgálatát gyakran használják a sürgősségi osztályokon túladagolás gyanúja esetén, valamint a fájdalom szakirodalomban a fájdalomcsillapítás megfelelőségének vizsgálatára.136-139 Az SSRI-k, SNRI-k és bupropion kvalitatív vizeletvizsgálata létezik, és számos különböző kimutatási módszert javasoltak és tanulmányoztak, de a mai napig ezeket a vizsgálatokat klinikailag nem használják, és az ilyen vizsgálatok kereskedelmi hozzáférhetősége korlátozottnak tűnik.140-145

Az állami vényköteles gyógyszerfelügyeleti programokkal ellentétben, amelyek elektronikus adatbázist biztosítanak a szabályozott gyógyszerekkel való visszaélések megelőzésére, a nem szabályozott anyagok esetében jelenleg nem létezik ilyen adatbázis. A beteg gyógyszertárával való kapcsolatfelvétel (a beteg engedélyével) az általa beváltott egyéb receptek azonosítása érdekében azonban egy másik eszközt jelenthet a nyomon követésre. Az ilyen erőfeszítések felderíthetik vagy nem fedezhetik fel a visszaéléseket azoknál, akik barátoktól vagy családtagoktól kapnak recepteket, vagy ha több gyógyszertárban váltanak ki recepteket. A beteggel való gyakori találkozás és a kisebb mennyiségben (pl. egyszerre 2 hetes készlet) és újratöltés nélkül történő felírás szintén hasznos lehet az ismert antidepresszánsokkal való visszaéléssel rendelkező egyén kezelésében.

A betegek többsége nem fogja elérni a depresszió teljes elmúlását a kezdeti antidepresszáns kezeléssel.146 Az alternatívák közé tartozik az alternatív gyógyszeres kezelésre való áttérés, egy természetes termék, például az l-metilfolát vagy az s-adenozil-metionin hozzáadása, vagy a kognitív-viselkedéses pszichoterápia.146 A farmakoterápia mellett az első vonalbeli kezelésként hatékony pszichoterápiás stratégiák közé tartozik az interperszonális pszichoterápia és a kognitív-viselkedésterápia.147 A kognitív-viselkedésterápiáról azt is megállapították, hogy hatékony kiegészítője a szokásos kezelésnek, beleértve az antidepresszáns kezelést is.148 Más nem farmakológiai módszerek, amelyek terápiás hatékonyságot mutattak depresszióban, közé tartozik az elektrokonvulzív terápia és a mágneses rohamterápia. Előzetes kutatások arra utalnak, hogy az utóbbi antidepresszáns hatást fejt ki kognitív mellékhatások nélkül.149 A mindfulness-alapú kognitív terápiáról azt is megállapították, hogy csökkenti a depresszió hangulati és szorongásos tüneteit150 , valamint csökkenti a súlyos depresszióba való visszaesés vagy a depresszió kiújulásának kockázatát.151

A depresszióval egyidejűleg előforduló szerhasználati zavarokkal küzdő betegek esetében a csoportos keretek között végzett integrált kezelés hatékonyabbnak bizonyult, mint a szokásos kezelés.152 Az egyidejűleg előforduló zavarok integrált kezelése jobb kezelési eredményekkel jár, de az integrált kezelésbe bevont megközelítések széles skálája létezik, beleértve a kiegészítő és alternatív terápiákat, mint például a zene- és művészetterápia153 vagy az akupunktúrás terápia.154 Egy másik nem farmakológiai megközelítés, amely hatásosnak bizonyult a depresszió esetében, a testmozgás alkalmazása az antidepresszáns kezelés kiegészítéseként.155 A depresszió egyéb alternatív kezelései közé tartozik a jóga, a tai chi, a masszázsterápia, a zeneterápia és a spiritualitás.156 A kognitív terápia hatékony stratégiának bizonyult a depresszió esetében, beleértve a kezelésre rezisztens depressziót is.157 A kognitív-viselkedésterápia kiegészítése költséghatékonynak bizonyult olyan betegeknél is, akik nem reagáltak az antidepresszánsokra.158

Összefoglalás és következtetés

A vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használata alulismert klinikai probléma, és számos tényezővel függ össze, beleértve a gyógyszerekhez való fokozott hozzáférést és azt a felfogást, hogy biztonságosabbak, mint a tiltott szerek. A vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használatának azonban számos lehetséges negatív orvosi és társadalmi következménye van. Továbbá, bár a vényköteles gyógyszereket nem orvosi céllal használók többsége nem felel meg a DSM-V anyaghasználati zavar kritériumainak, néhány egyénnél kialakul egy ilyen zavar, és a korai nem orvosi célú vényköteles gyógyszerhasználat előrejelzője lehet a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés vagy függőség élethosszig tartó kialakulásának.9

Az antidepresszánsokkal való visszaélés terjedelme nem ismert, mivel az antidepresszánsok jelenleg nem szerepelnek a vényköteles gyógyszerekkel való visszaélés nagyszabású epidemiológiai felméréseiben. Bár azonban az antidepresszánsokról általában úgy vélik, hogy visszaélési hajlamuk alacsony, a szakirodalomban vannak bizonyítékok visszaélésükre, visszaélésükre és függőségükre. Az antidepresszánsokkal való visszaélés bejelentett eseteinek többsége olyan egyéneknél fordul elő, akiknél komorbid anyaghasználati és hangulatzavarok állnak fenn. A visszaélés leggyakoribb motivációja az antidepresszánsok valamennyi osztályában a pszichostimuláns-szerű hatás elérése, beleértve a “mámor” vagy eufória iránti vágyat. Bár fontos felismerni, hogy az antidepresszánsokat felírt személyek túlnyomó többsége nem él vissza velük, az orvosok számára is döntő fontosságú, hogy e gyógyszerek felírásakor tisztában legyenek a visszaélés és a visszaélés lehetőségével. A veszélyeztetett populációk közé tartoznak a jelenlegi vagy korábbi kábítószerrel való visszaéléssel küzdők és az ellenőrzött környezetben élők. A figyelmeztető jelek közé tartozik az aberrált viselkedés. Az orvosoknak még ilyen viselkedés hiányában is fontolóra kell venniük az antidepresszánsok bevonását a jelenlegi és korábbi kockázatos vényköteles gyógyszerhasználat szűrésébe.

Ha az antidepresszánsok kockázatos használatát vagy visszaélését azonosítják, a felírónak fel kell tárnia a használati mintát, beleértve a beteg visszaélésre való motivációját. Fontos megkülönböztetni az antidepresszánsokkal való visszaélést a pszichológiai szorongás enyhítésére (pl. a dózis engedély nélküli emelése a szorongás csökkentése, az alvás elérése vagy a fáradtság leküzdése érdekében) a visszaéléstől, amelynek célja az eufória elérése. Az előbbi valószínűleg reagál a beteg pszichoedukációjára és a tünetek jobb kontrolljára, míg az utóbbi intenzívebb klinikai beavatkozásokat igényelhet, beleértve az egyidejű anyaggal való visszaélés kezelését vagy függőségi szakértőhöz irányítást.

Míg a felíróknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az antidepresszánsok bizonyos visszaélési kockázatot hordoznak, az orvosoknak nem szabad visszatartaniuk az alapvető farmakoterápiát, még a szerfüggőségben szenvedők esetében sem. Az antidepresszánsok számos osztálya bizonyította hatékonyságát a depressziós tünetek javításában, és ezek a gyógyszerek jelentősen csökkentik a depresszióban szenvedők mortalitását és morbiditását. Ezenkívül az antidepresszánsokkal való visszaélés nem feltétlenül indokolja az antidepresszáns kezelés megvonását. Ha azonban a visszaélés megállapításra kerül, az átgondolt kezelési megközelítésnek magában kell foglalnia a beteg felvilágosítását, a pszichoterápia maximalizálását, egy másik antidepresszáns-kategória megfontolását, viselkedési és alternatív stratégiákkal (pl. testmozgás) való kiegészítést, szoros megfigyelést és a függőségi szakemberhez való beutalás folyamatos megfontolását.

A jövőbeni kutatási erőfeszítéseknek az antidepresszánsokkal való visszaélésre vonatkozó epidemiológiai adatok gyűjtésére kell irányulniuk, hogy jobban értékelni lehessen e klinikai probléma terjedelmét. Fontos lesz jobb eszközöket kifejleszteni az antidepresszánsokkal való visszaélés kimutatására, a kockázati tényezők jobb jellemzésére, valamint további betekintést nyerni a visszaélési hajlamhoz hozzájáruló specifikus farmakológiai tulajdonságokba. Tovább kell fejleszteni a kockázati rétegzés szűrőeszközeit és a megfizethető vizelet- és/vagy szérumtoxikológiai vizsgálatokat, mint a gyógyszerrel való visszaélés azonosításának és nyomon követésének eszközeit. Végül, a jövőbeni kutatásoknak meg kell vizsgálniuk az antidepresszánsokkal való visszaélés lefolyását és következményeit, a korai felismerés javítására és a hatékony kezelési beavatkozások kidolgozására összpontosítva.

Felvilágosítás

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget e munkával kapcsolatban.

	Centers for Disease Control and Prevention. Receptköteles gyógyszer-túladagolás: egy amerikai járvány. Elérhető a következő címen: http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/archives/2011/01-february.htm. Hozzáférés 2014. június 15.
	Huang B, Dawson DA, Stinson FS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of nonmedical prescription drug use and drug use disorders in the United States: A National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions eredményei. J Clin Psychiatry. 2006;67:1062-1107.
	Hernandez SH, Nelson LS. Vényköteles gyógyszerrel való visszaélés: betekintés a járványba. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:307-317.
	Substance Abuse and Mental Health Services Administration. A kábítószer-fogyasztásról és egészségről szóló 2012. évi nemzeti felmérés eredményei: az országos eredmények összefoglalása. NSDUH Series H-46, HHS Publication No (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2013. Elérhető a következő címen: http://www.samhsa.gov/data/NSDUH/2012SummNatFindDetTables/NationalFindings/NSDUHresults2012.htm. Hozzáférés 2014. június 15.
	Manubay JM, Muchow C, Sullivan MA. Vényköteles gyógyszerrel való visszaélés: epidemiológia, szabályozási kérdések, krónikus fájdalom kezelése narkotikus analgetikumokkal. Prim Care. 2011;38:71-90.
	Bettinardi-Angres K, Bickelhaupt E, Bologeorges S. Non-medical use of prescription drugs: implications for NPs. Nurse Pract. 2012;37:39-45.
	Forman RF, Marlowe DB, McLellan AT. Az internet mint a kábítószerrel való visszaélés forrása. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:377-382.
	National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University “You’ve got drugs!”, IV: vényköteles gyógyszerekkel kereskedők az interneten. A CASA fehér könyve. 2007. Elérhető a következő címen: http://www.casacolumbia.org/addiction-research/reports/youve-got-drugs-perscription-drug-pushers-internet-2008. Hozzáférés 2014. június 15.
	McCabe SE. A nem orvosi rendelvényhez kötött gyógyszerhasználattal kapcsolatos téves elképzelések: webes felmérés egyetemi hallgatók körében. Addict Behav. 2008;33:713-714.
	Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, Bachman JG, Schulenberg JE. Monitoring the future nemzeti eredmények a drogfogyasztásról:1975-2013: áttekintés, legfontosabb megállapítások a serdülőkori drogfogyasztásról. Ann Arbor, MI, USA: Institute for Social Research, The University of Michigan; 2014. Elérhető a következő címen: http://www.monitoringthefuture.org/pubs/monographs/mtf-overview2013.pdf. Hozzáférés: 2014. június 15.
	Metlife Alapítvány. A partnerség a Drugfree Org. 2012 Partnership Attitude Tracking Study (A partnerség hozzáállását nyomon követő tanulmány). Elérhető a következő címen: http://www.drugfree.org/wp-content/uploads/2013/04/PATS-2012-FULL-REPORT2.pdf. Hozzáférés 2014. június 15.
	Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Drug Abuse Warning Network, 2011: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits. HHS kiadványszám (SMA) 13-4760, DAWN sorozat D-39. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013. Elérhető a következő címen: http://www.samhsa.gov/data/2k13/DAWN2k11ED/DAWN2k11ED.htm. Hozzáférés 2014. június 15.
	Mack KA; Centers for Disease Control and Prevention. Kábítószer okozta halálozások – Egyesült Államok, 1999-2010. MMWR Surveill Summ. 2013;62 Suppl 3:161-163.
	Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ. Gyógyszer-túladagolásos halálesetek, Egyesült Államok, 2010. JAMA. 2013;309:657-659.
	McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. A vényköteles gyógyszerek nem orvosi célú használatának korai kezdete előre jelzi a későbbi vényköteles gyógyszerekkel való visszaélést és függőséget? Egy országos vizsgálat eredményei. Addiction. 2007;102:1920-1930.
	Birnbaum HG, White AG, Schiller M, Waldman T, Cleveland JM, Roland CL. A vényköteles opioidokkal való visszaélés, függőség és visszaélés társadalmi költségei az Egyesült Államokban. Pain Med. 2011;12:657-667.
	Hansen RN, Oster G, Edelsberg J, Woody GE, Sullivan SD. A vényköteles opioidok nem orvosi célú használatának gazdasági költségei. Clin J Pain. 2011;27:194-202.
	Hasin DS, Goodwin RD, Stinson FS, Grant BF. A major depressziós zavar epidemiológiája: az alkoholizmus és kapcsolódó állapotok nemzeti epidemiológiai felmérésének eredményei. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1097-1106.
	Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:543-552.
	Baumbacher G, Hansen MS. A monoamino-oxidáz gátlók visszaélése. Am J Drug Alcohol Abuse. 1992;18:399-406.
	Eyer F, Jetzinger E, Pfab R, Zilker T. Nagy dózisú tranylcypromin megvonása. Clin Toxicol (Phila). 2008;46:261-263.
	Chatterjee A, Tosyali MC. Tranylcypromin túladagolással járó trombocitopénia és delírium. J Clin Psychopharmacol. 1995;15:143-144.
	Davids E, Röschke J, Klawe C, Gründer G, Schmoldt A. Tranylcypromine abuse associated with delirium and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 2000;20:270-271.
	Antosik-Wojcinska AZ, Bzinkowska D, Chojnacka M, Swiecicki L, Torbinski J. . Psychiatr Pol. 2013;47:127-134. Lengyel.
	Mielczarek J, Johnson J. Tranylcypromine (levél). Lancet. 1963;1:388-389.
	Le Gassicke J. Tranylcypromine. Lancet. 1963;1:269-270.
	Shopsin B, Kline NS. Monoamino-oxidáz gátlók: a kábítószerrel való visszaélés lehetősége. Biol Psychiatry. 1976;11:451-456.
	Ben-Arie O, George G. A tranylcypromin (Parnate) függőség egy esete. Br J Psychiatry. 1979;135:273-274.
	Westermeyer J. A tranylcypromin (Parnate) függősége: egy esetről szóló beszámoló. Am J Drug Alcohol Abuse. 1989;15:345-350.
	Briggs NC, Jefferson JW, Koenecke FH. Tranylcypromin függőség: esetismertetés és áttekintés. J Clin Psychiatry. 1990;51:426-429.
	Brady KT, Lydiard RB, Kellner C. Tranylcypromine abuse (levél). Am J Psychiatry. 1991;148:1268-1269.
	Griffin N, Draper RJ, Webb MJ. A tranyclcypromin függőség. BMJ. 1981;283:346.
	Szeleyni A, Albrecht J. Tranylcypromine abuse associated with an isolated thrombocytopenia. Farmakopszichiátria. 1998;31:238-240.
	Vartzopoulos D, Krull F. A monoamino-oxidáz gátlók nagy dózisú függősége. Br J Psychiatry. 1991;158:856-857.
	Gahr M, Schönfeldt-Lecuona C, Kölle MA, Freudenmann RW. A tranylcyprominnal kapcsolatos megvonási és abbahagyási jelenségek: szisztematikus áttekintés. Farmakopszichiátria. 2013;46:123-129.
	Haddad P. Az antidepresszánsok függőséget okozhatnak? J Psychopharmacol. 1999;13:300-307.
	García-Campayo JJ, Sanz-Carrillo C, Ferrández Payo M. . Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines. 1995;23:217-222. Spanish.
	Phillips D. Wellbutrin: visszaélés és visszaélés bebörtönzöttek által. J Addict Nurs. 2012;23:65-69.
	Hilliard WT, Barloon L, Farley P, Penn JV, Koranek A. Bupropion diverzió és visszaélés a büntetés-végrehajtási intézetben. J Correct Health Care. 2013;19:211-217.
	Reeves RR, Ladner ME. További bizonyítékok a bupropion visszaélési potenciáljára vonatkozóan. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:584-585.
	Yoon G, Westermeyer J. Intranazális bupropion visszaélés: egy esetleírás. Am J Addict. 2013;22:180.
	Vento AE, Schifano F, Gentili F, et al. Két, korábban kokainnal visszaélő beteg által stimulánsként érzékelt bupropion. Ann Ist Super Sanita. 2013;49:402-405.
	Baribeau D, Araki KF. Intravénás bupropion: egy gyakran felírt antidepresszáns szerrel való visszaélés korábban nem dokumentált módszere. J Addict Med. 2013;7:216-217.
	McCormick J. Rekreációs bupropion visszaélés egy tizenévesnél. Br J Clin Pharmacol. 2002;53:214.
	Del Paggio D. Pszichotróp gyógyszerekkel való visszaélés javítóintézetekben. Bay Area Psychopharmacology Newsletter. 2005;8:1-6.
	Kim D, Steinhart B. A bupropion tabletta orrba fújásával történő szabadidős visszaélés által kiváltott rohamok. CJEM. 2010;12:158-161.
	Hill S, Sikand H, Lee J. Esetjelentés bupropion orrba történő befújásával kiváltott görcsrohamokról. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9:67-69.
	Khurshid KA, Decker DH. Bupropion inszuffláció egy tinédzserben. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14:157-158.
	Welsh CJ, Doyon S. Bupropion inszuffláció által kiváltott görcsroham. N Engl J Med. 2002;347:951.
	Langguth B, Hajak G, Landgrebe M, Unglaub W. A bupropion orrba juttatásának visszaélési potenciálja: egy esetről szóló beszámoló. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:618-619.
	Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A bupropion, egy kettős noradrenalin és dopamin visszavétel gátló neurofarmakológiai áttekintése. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:159-166.
	Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. A bupropion akut hatásai az extracelluláris dopamin-koncentrációra patkány striatumban és nucleus accumbens-ben, in vivo mikrodialízissel vizsgálva. Neuropszichofarmakológia. 1989;2:273-279.
	Davidson JR, Connor KM. Bupropion retardált felszabadulás: terápiás áttekintés. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:25-31.
	Koob GF. A függőség neurobiológiája. In: Galanter M, Kleber HD, szerkesztők. A kábítószerrel való visszaélés kezelésének tankönyve. 4. kiadás. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2008.
	Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. The Prescriber’s Guide. 4th ed. New York, NY, USA: Cambridge University Press; 2011.
	Rettew DC, Hudziak JJ. Bupropion. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, szerkesztők. Essentials of Clinical Psychopharmacology (A klinikai pszichofarmakológia alapjai). 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Machnik M, Sigmund G, Koch A, Thevis M, Schanzer W. Antidepresszánsok és bioszimilánsok prevalenciája az élsportban. Drogvizsgálat. Elemzés. 2009;1:286-291.
	Doppingellenes Világügynökség. A 2014-es monitoring program. Elérhető a következő címen: http://www.wada-ama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-Prohibited-list/2014/WADA-Monitoring-Program-2014-EN.pdf. Hozzáférés 2014. június 16.
	Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 6. kiadás. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Druteika D, Zed PJ. Kardiotoxicitás bupropion túladagolást követően. Ann Pharmacother. 2002;36:1791-1795.
	Krishnan KR. Monoamin-oxidáz gátlók. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology (A klinikai pszichofarmakológia alapjai). 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Pennings EJ, Verkes RJ, de Koning J, Bommelé JJ, Jansen GS, Vermeij P. Tranylcypromine intoxication with malignant hyperthermia, delirium, and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:430-432.
	Absher JR, Black DW. Tranilcypromin megvonási delírium. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:379-380.
	Nelson JC. Triciklikus és tetraciklikus gyógyszerek. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology (A klinikai pszichofarmakológia alapjai). 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Cohen MJ, Hanbury R, Stimmel B. Abuse of amitriptyline. JAMA. 1978;(13)240:1372-1373.
	Baniewicz K. . Psychiatr Pol. 1978;12:527-528. Lengyel.
	Vasiliades J. A visszaélésszerűen használt gyógyszerek azonosítása a klinikai laboratóriumban. Clin Biochem. 1980;13:24-29.
	Delisle JD. Az amitriptilin visszaélés egy esete. Am J Psychiatry. 1990;147:1377-1378.
	Wohlreich MM. Akut toxicitásként jelentkező amitriptilin visszaélés. Psychosomatics. 1993;34:191-193.
	Dorman A, Talbot D, Byrne P, O’Connor J. A dothiepin visszaélése. BMJ. 1995;311:1502.
	Hepburn S, Harden J, Grieve JH, Hiscox J. Deliberate missuse of tricyclic antidepressants by intravenous drug users – case studies and report. Scott Med J. 2005;50:131-133.
	Prahlow JA, Landrum JE. Amitriptilin visszaélés és visszaélésszerű használat. Am J Forensic Med Pathol. 2005;26:86-88.
	Peles E, Schreiber S, Adelson M. Triciklikus antidepresszánsokkal való visszaélés, benzodiazepin visszaéléssel vagy anélkül, volt heroinfüggőknél, akik jelenleg metadon fenntartó kezelésben (MMT) részesülnek. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:188-193.
	Anand JS, Habrat B, Sut M, Korolkiewicz R. . Przegl Lek. 2009;66:290-292. Lengyel.
	Shenouda R, Desan PH. A triciklikus antidepresszánsokkal való visszaélés. Egy esetsorozat. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:440-441.
	Richelson E. Triciklikus antidepresszánsok és a hisztamin H1 receptorok. Mayo Clin Proc. 1979;54:669-674.
	Thase ME, Sloan DME. Venlafaxin. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology (A klinikai pszichofarmakológia alapjai). 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Quaglio G, Schifano F, Lugoboni F. Venlafaxin-függőség egy olyan betegnél, akinek a kórtörténetében alkohol és amineptin visszaélés szerepel. Addiction. 2008;103:1572-1574.
	Sattar SP, Grant KM, Bhatia SC. A venlafaxinnal való visszaélés egy esete. N Engl J Med. 2003;348:764-765.
	Whyte IM, Dawsone AH, Buckley NA. A venlafaxin és a szelektív szerotonin visszavétel gátlók relatív toxicitása túladagolásban a triciklikus antidepresszánsokhoz képest. QJM. 2003;99:369-374.
	Parsons AT, Anthony RM, Meeker JE. Venlafaxin mérgezés két halálos kimenetelű esete. J Anal Toxicol. 1996;20:266-268.
	Long C, Crifasi J, Maginn D, Graham M, Teas S. Analitikai módszerek összehasonlítása két halálos venlafaxin mérgezés meghatározásában. J Anal Toxicol. 1997;21:166-169.
	Banham ND. Halálos kimenetelű venlafaxin túladagolás. Med J Aust. 1998;169:445-448.
	Kunsman GW, Kunsman CM, Presses CL, Garavaglia JC, Farley NJ. Venlafaxint és verapamilt tartalmazó vegyes gyógyszer-mérgezés. J Forensic Sci. 2000;45:926-928.
	Taïeb O, Larroche C, Dutray B, Baubet T, Moro MR. Fluoxetin függőség egy korábbi amineptin abuzálóban. Am J Addict. 2004;13:498-500.
	Wilcox JA. Fluoxetinnel való visszaélés egy anorexia nervosában szenvedő betegnél. Am J Psychiatry. 1987;144:1100.
	Pagliaro LA, Pagliaro AM. Fluoxetinnel való visszaélés intravénás droghasználó által. Am J Psychiatry. 1993;150:1898.
	Tinsley JA, Olsen MW, Laroche RR, et al. Fluoxetine abuse. Mayo Clin Proc. 1994;69:166-168.
	Menecier P, Menecier-Ossa L, Bern P. . Encephale. 1997;23:400-401. Francia.
	Goldman MJ, Grinspoon L, Hunter-Jones S. A fluoxetin rituális használata egy korábbi szerhasználó által. Am J Psychiatry. 1990;147:1377.
	Dalfen AK, Stewart DE. Kiknél alakulnak ki súlyos vagy halálos mellékhatások szelektív szerotonin visszavétel gátlók hatására? Can J Psychiatry. 2001;46:258-263.
	Uzbekov MG. A tianeptin antidepresszáns hatása a szerotoninforgalom gyorsulásával függ össze a szinapszisban: egy hipotézis. Neuropsychopharmacol Hung. 2009;11:83-87.
	Kasper S, McEwen BS. Az antidepresszáns tianeptin neurobiológiai és klinikai hatásai. CNS Gyógyszerek. 2008;22:15-26.
	Wilde MI, Benfield P. Tianeptin. Farmakodinamikai és farmakokinetikai tulajdonságainak, valamint terápiás hatékonyságának áttekintése depresszióban és együttesen fennálló szorongásban és depresszióban. Drugs. 1995;49:411-439.
	Invernizzi R, Pozzi L, Garattini S, Samanin R. A tianeptin szerotonin-független mechanizmus révén növeli a dopamin extracelluláris koncentrációját a nucleus accumbensben. Neuropharmacology. 1992;31:221-227.
	Kisa C, Bulbul DO, Cigdem A, Goka E. Lehetséges-e a tianeptin, egy antidepresszáns függősége? Egy esetről szóló beszámoló. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:776-778.
	Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D. . Turk Psikiyatri Derg. 2006;17:72-75. Török.
	Vandel P, Regina W, Bonin B, Sechter D, Bizouard P. . Encephale. 1999;25:672-673. French.
	Guillem E, Lepine JP. . Encephale. 2003;29:456-459. French.
	Vadachkoria D, Gabunia L, Gambashidze K, Pkhaladze N, Kuridze N. A tianeptin addiktív potenciálja – a fenyegető valóság. Georgian Med News. 2009;174:92-94.
	Leterme L, Singlan YS, Auclair V, Le Boisselier R, Frimas V. . Ann Med Interne (Paris). 2003;154:S58-63. French.
	Ilhan, G, Ergene S, Durakoglugil, T, Karamustafa H, Karakisi O, Bozok S. Bilaterális pseudoaneurysma intraarteriális tianeptin visszaélés következtében. Anadolu Kardiyol Derg. 2013;13:814-815.
	Garattini S, Mennini T. Az amineptin farmakológiája: szintézis és aktualizálás. Clin Neuropharmacol. 1989;12 Suppl 2:S13-S18.
	Garattini S. Az amineptin, egy dopaminerg rendszerre ható antidepresszáns szer farmakológiája: áttekintés. Int Clin Psychopharmacol. 1997;12 Suppl 3:S15-S19.
	Biondi F, Di Rubbo R, Faravelli C, Mannaioni PF. Krónikus amineptin visszaélés. Biol Psychiatry. 1990;28:1004-1006.
	Ginestet D, Cazas O, Branciard M. . Encephale. 1984;10:189-191. Francia.
	Bertschy G, Luxembourger I, Bizouard P, Vandel S, Allers G, Volmat R. . Encephale. 1990;16:405-409. Francia.
	Castot A, Benzaken C, Wagniart F, Efthymiou ML. . Therapie. 1990;45:399-405. Francia.
	Duriot JF, Dutertre JP, Grenier JM, Autret A, Martin A. . Ann Med Psychol (Paris). 1991;149:795-797. French.
	Prieto JM, Gost A, Obiols J, Caycedo N. Amineptinfüggőség és skizofrénia. Biol Psychiatry. 1994;36:266-268.
	Bettoli V, Trimurti S, Lombardi AR, Virgili A. Akne amineptin visszaélés következtében. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:281-283.
	WHO Drogfüggőségi Szakértői Bizottság. World Health Organization Technical Series 915, 2003. Elérhető a következő címen: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915.pdf?ua=1. Hozzáférés: 2015. június 16.
	Perera I, Lim L. Amineptine and midazolam dependence. Singapore Med J. 1998;39:129-131.
	Ahmed SH, Haq I. Amineptinfüggőség. J Pak Med Assoc. 1994;44:222-223.
	Pérez de los Cobos JC, Jorda LL, Pelegrin C. . Encephale. 1990;16:41-42. French.
	Nunes EV, Levin FR. A depresszió kezelése alkohol- vagy más kábítószerfüggő betegeknél. Egy metaanalízis. JAMA. 2004;291:1887-1896.
	Pettinati HM. A depresszió és az alkoholfüggőség együttes előfordulásának antidepresszáns kezelése. Biol Psychiatry. 2004;56:785-792.
	Schuckit MA. A szerhasználati zavarok és a pszichiátriai állapotok komorbiditása. Addiction. 2006;101 Suppl 1:76-88.
	Volkow ND. A komorbiditás valósága: depresszió és kábítószerrel való visszaélés. Biol Psychiatry. 2004;56:714-717.
	Pettinati HM, O’Brien CP, Dundon WD. Az egyidejűleg előforduló hangulati és szerhasználati zavarok jelenlegi helyzete: új terápiás célpont. Am J Psychiatry. 2013;170:23-30.
	Kelly TM, Daley DC, Douaihy AB. Komborbid pszichiátriai zavarokkal küzdő, szerrel visszaélő betegek kezelése. Addict Behav. 2012;37:11-24.
	Gourlay DL, Heit HA. Az általános óvintézkedések újragondolva: az örökletes fájdalompáciens kezelése. Pain Med. 2009;10 Suppl 2:S115-S123.
	Weaver MF, Schnoll SH. A krónikus fájdalom opioid kezelése függőségben szenvedő betegeknél. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002;16:5-26.
	Whitepaper on Screening, Brief Intervention and Referral to Treatment (SBIRT) in Behavioral Healthcare. 2011. http://www.samhsa.gov/prevention/sbirt/SBIRTwhitepaper.pdf.
	Casa Columbia. A kockázatos szerhasználatra irányuló rövid intervenció áttekintése az alapellátásban. 2014. Elérhető a következő címen: http://www.casacolumbia.org/sites/default/files/files/Overview-of-brief-intervention-for-risky-substance-use-in-primary-care.pdf. Hozzáférés 2014. június 15.
	American Psychiatric Association. A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve. 5th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2013.
	Babor TF, McRee BG, Kassebaum PA, Grimaldi PL, Ahmed K, Bray J. Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment (SBIRT): towards a public health approach to the management of substance abuse. Subst Abus. 2007;28:7-30.
	Jonas DE, Garbutt JC, Amick HR, et al. Behavioral counseling after screening for alcohol misuse in primary care: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:645-654.
	Moyer VA; Preventive Services Task Force. Szűrési és viselkedési tanácsadási beavatkozások az alapellátásban az alkohollal való visszaélés csökkentése érdekében: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2013;159:210-218.
	O’Donnell A, Anderson P, Newbury-Birch D, et al. The impact of brief alcohol interventions in primary healthcare: a systematic review of reviews. Alcohol Alcohol. 2014;49:66-78.
	Walton MA, Resko S, Barry KL, et al. A randomized controlled trial testing the efficacy of a brief cannabis universal prevention programme among adolescents in primary care. Addiction. 2014;109:786-797.
	Woodruff SI, Eisenberg K, McCabe CT, Clapp JD, Hohman M. Evaluation of California’s alcohol and drug screening and brief intervention project for emergency department patients. West J Emerg Med. 2013;14:263-270.
	Humeniuk R, Ali R, Babor T, et al. A randomized controlled trial of a brief intervention for illicit drugs linked to the Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST) in clients recruited from primary health-care settings in four countries. Addiction. 2012;107:957-966.
	Polen MR, Whitlock EP, Wisdom JP, Nygren P, Bougatsos C. Screening in primary care settings for illicit drug use: staged systematic review for the united states preventive services task force. Rockville, MD, USA: Agency for Healthcare Research and Quality; 2008. Elérhető a következő címen: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK33960/. Hozzáférés: 2014. június 16.
	Katz NP, Sherburne S, Beach M, et al. Behavioral monitoring and urine toxicology testing in patients receiving long-term opioid therapy. Anesth Analg. 2003;97:1097-1102.
	Lin CN, Nelson GJ, McMillin GA. A NexScreen és a DrugCheck Waive RT vizeletdrog-kereső csészék értékelése. J Anal Toxicol. 2013;37:30-36.
	Poklis JL, Wolf CE, Goldstein A, Wolfe ML, H Poklis A. Triciklikus antidepresszánsok és más pszichoaktív szerek kimutatása és mennyiségi meghatározása vizeletben HPLC/MS/MS segítségével a fájdalomcsillapítás megfelelőségének vizsgálatához. J Clin Lab Anal. 2012;26:286-294.
	Moeller KE, Lee KC, Kissack JC. Vizeletből történő drogszűrés: gyakorlati útmutató klinikusok számára. Mayo Clin Proc. 2008;83:66-76.
	Melanson SEF, Lewandrowski EL, Griggs DA, Flood JG. Triciklikus antidepresszánsok vizeletben történő méréseinek értelmezése sürgősségi osztályos környezetben: két kvalitatív point-of-care vizelet triciklikus antidepresszáns gyógyszer immunoassay összehasonlítása kvantitatív szérum kromatográfiás analízissel. J Anal Toxicol. 2007;31:270-275.
	Das RS, Agrawal YK. Új generációs antidepresszánsok spektrofluorometriás elemzése gyógyszerformulákban, emberi vizelet- és plazmamintákban. Journal of Spectroscopy. 2012;27:59-71.
	Ulu ST, Tuncel M. A bupropion meghatározása folyadékkromatográfiás fluoreszcens detektálással gyógyszerészeti perpillációban, humán plazmában és humán vizeletben. J Chromatogr Sci. 2012;50:433-439.
	Unceta N, Goicolea MA, Barrio JR. Analitikai eljárások a szelektív szerotonin visszavétel gátló antidepresszáns citalopram és metabolitjainak meghatározására. Biomed Chromatogr. 2011;25:238-257.
	Berzas Nevado JJ, Villasenor Llerena MJ, Guiberteau Cabanillas C, Rodriguez Robledo V. Citalopram, fluoxetin és metabolitjaik szűrése emberi vizeletmintákban gázkromatográfia-tömegspektrometriával. Egy globális robusztussági/rugalmassági vizsgálat. J Chromatogr A. 2006;1123:130-133.
	Salgado-Petinal C, Lama JP, Garcia-Jares C, Llompart M, Cela R. Rapid screening of selective re-uptake inhibitors in urine samples using solid-phase microextraction gas chromatography-mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2005;382:1351-1359.
	Samanidou VF, Kourti PV. Gyors HPLC-módszer a duloxetin, venlafaxin, fluoxetin és paroxetin egyidejű monitorozására biofolyadékokban. Bioanalízis. 2009;1:905-917.
	Preston TC, Shelton RC. Kezelésre rezisztens depresszió: stratégiák az alapellátás számára. Curr Psychiatry Rep. 2013;15:370.
	Van Hees ML, Rotter T, Ellermann T, Evers SM. Az egyéni interperszonális pszichoterápia hatékonysága a major depressziós zavar kezelésében felnőtt járóbetegeknél: szisztematikus áttekintés. BMC Psychiatry. 2013;13:22.
	Wiles N, Thomas L, et al. Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomized controlled trial. Lancet, 2013;381:375-384.
	Fitzgerald PB, Hoy KE, Herring SE, Clinton AM, Downey G, Daskalakis ZI. A nagyfrekvenciás mágneses rohamterápia klinikai és kognitív hatásainak kísérleti vizsgálata major depressziós zavarban. Depress Anxiety, 2013;30:129-136.
	Marchand WR. Mindfulness-alapú stresszcsökkentés, mindfulness-alapú kognitív terápia és zen meditáció depresszió, szorongás, fájdalom és pszichés distressz esetén. J Psychiatr Pract. 2012;18:233-252.
	Huijbers MJ, Spijker J, Donders AR, et al. Preventing relapse in recurrent depression using mindfulness-based cognitive therapy, antidepressant medication or the combination: trial design and protocol of the MOMENT study. BMC Psychiatry.2012;12:125.
	Wüsthoff LE, Waal H, Gråwe RW. Az integrált kezelés hatékonysága szorongással és/vagy depresszióval társuló anyaghasználati zavarral küzdő betegeknél -egy csoportos randomizált vizsgálat. BMC Psychiatry. 2014;14:678.
	Ross S, Cidambi I, Dermatis H, Weinstein J, Ziedonis D, Roth S, Galanter M. Music therapy: a novel motivational approach for dually diagnosed patients. J Addict Dis. 2008;27:41-53.
	Courbasson CM, de Sorkin AA, Dullerud B, Van Wyk L. Acupuncture treatment for women with concurrent substance use and anxiety/depression: an effective alternative therapy? Fam Community Health, 2007;30:112-120.
	Mura G, Moro MF, Patten SB, Carta MG. A testmozgás mint kiegészítő stratégia a major depressziós zavar kezelésében: szisztematikus áttekintés. CNS Spectr. 2014;3:1-13.
	Nyer M, Doorley J, Durham K, Yeung AS, Freeman MP, Mischoulon D. Mi a szerepe az alternatív kezeléseknek a késői depresszióban? Psychiatr Clin North Am. 2013;36:577-596.
	Carvalho AF, Berk M, Hyphantis TN, McIntyre RS. A kezelésre rezisztens depresszió integratív kezelése: átfogó áttekintés és perspektívák. Psychother Psychosom. 2014;83:70-88.
	Hollinghurst S, Carroll FE, Abel A, et al. Cost-effectiveness of cognitive-behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: economic evaluation of the CoBalT Trial. Br J Psychiatry. 2014;204:69-76.