Menținerea pe termen lung a multor forme de plasticitate sinaptică necesită sinteza de noi proteine. În timp ce rolul transcripției genelor somatice dependente de experiență în memoria pe termen lung a fost bine studiat , multe ARNm sunt traficate către dendrite sugerând un rol suplimentar pentru controlul sinaptic local al sintezei proteinelor . Într-adevăr, traducerea dependentă de activitate a ARNm dendritic preexistent la nivelul sinapsei este necesară pentru exprimarea mai multor forme de plasticitate sinaptică . Proteina retardului mental X fragil (FMRP) influențează această plasticitate sinaptică prin funcționarea ca regulator cheie al traducerii ARNm .

FMRP a fost caracterizată pentru prima dată în contextul sindromului X fragil. Gena FMR1 este redusă la tăcere în sindromul X fragil (FX), iar pierderea consecventă a FMRP duce la simptomele tulburării, care includ adesea dizabilitatea intelectuală și autismul. În modelul de șoarece Fmr1 KO , pierderea FMRP duce la creșterea nivelului de sinteză proteică . Consecințele din aval ale acestei creșteri sunt considerate a fi în centrul fiziopatologiei FX . S-au făcut progrese rapide în caracterizarea modului în care pierderea FMRP influențează funcția și plasticitatea sinaptică, iar aceste cunoștințe au condus la mai multe strategii de corectare a tulburării, care au fost validate la animale și sunt acum testate la om .

Aici trecem în revistă pe scurt dovezile, în principal de la șoarecele Fmr1 KO, care sugerează un rol pentru FMRP în plasticitatea sinaptică. Deși distincția nu este întotdeauna clară, este important din punct de vedere conceptual să separăm întreruperile plasticității sinaptice care sunt consecințe ale dezvoltării alterate a creierului de acele întreruperi ale plasticității sinaptice care cauzează alterarea funcției creierului la Fmr1 KO. Deși ambele sunt importante pentru înțelegerea fiziopatologiei bolii, numai cea din urmă este relevantă pentru întrebarea cum contribuie FMRP la plasticitatea sinaptică în creierul de tip sălbatic.

FMRP reglează traducerea

FMRP este o proteină de legare a ARN și un represor al traducerii care este bine conservată de la șoarece la om. FMRP se asociază cu ARNm prin intermediul unuia dintre cele trei domenii de legare la ARN , în unele cazuri în conjuncție cu proteine adaptoare . Există dovezi că FMRP poate reprima traducerea atât prin blocarea inițierii, cât și a alungării. O mutație punctiformă într-un domeniu de legare FMRP/ARNm este suficientă pentru a recapitula fenotipurile de plasticitate observate la șoarecele Fmr1 KO și în cel puțin un caz FX la un pacient uman. Astfel, este probabil ca FMRP să reglementeze plasticitatea în principal în rolul său de represor al traducerii.

FMRP este reglată prin modificări posttranslaționale. FMRP fosforilată blochează translocarea ribozomală și inhibă traducerea, în timp ce defosforilarea FMRP stimulează traducerea . Reglarea bidirecțională a fosforilării FMRP de către kinaza S6 și proteina fosfataza 2A (PP2A) ca răspuns la activitate oferă o legătură potențială între stimularea sinaptică și traducerea locală .

FMRP este bine poziționată pentru a regla plasticitatea sinaptică

FMRP este bine poziționată pentru a fi un regulator cheie al plasticii sinaptice din trei motive principale. În primul rând, proteina se găsește în spinii dendritici , importante situsuri postsinaptice de inducere și menținere a plasticității. În al doilea rând, FMRP reglează traducerea ARNm dendritic , care este necesară pentru multiple forme de plasticitate . În cele din urmă, FMRP însăși este reglată în mod dinamic de activitate: experiența și activarea sinaptică pot declanșa traducerea sa locală și degradarea rapidă, în plus față de reglarea posttranslațională menționată mai sus. S-a demonstrat că mai multe manipulări experimentale asociate cu plasticitatea sinaptică cresc nivelul FMRP, inclusiv expunerea la un mediu îmbogățit, o sarcină de învățare complexă și activarea farmacologică a receptorilor metabotropici glutatmici din grupul 1 (mGluRs) . Este important faptul că FMRP este sintetizată rapid, pe aceeași scară de timp (10-30 minute) ca și inducerea plasticii sinaptice stabile . În culturile hipocampale, creșterile de FMRP dendritice dependente de activitate și de mGluR pot rezulta din traficul crescut de FMRP existente, mai degrabă decât din sinteza de novo a FMRP . Oricum ar fi, FMRP este un candidat ideal pentru a fi implicat în reglarea plasticității sinaptice datorită creșterii sale rapide și tranzitorii în dendrite în urma unor paradigme de inducere a plasticității bine caracterizate, precum și a rolului său de inhibitor al traducerii.

FMRP reglează mGluR-LTD prin sinteza proteinelor

Potențializarea pe termen lung (LTP) și depresia pe termen lung (LTD) sunt forme bine caracterizate de plasticitate sinaptică asociate cu învățarea și memoria. Aceste modificări persistente ale puterii sinaptice pot fi induse printr-o varietate de manipulări, iar mecanismele lor de exprimare sunt diverse. Diferite protocoale de inducție se bazează pe diferite mecanisme de menținere, inclusiv pe cerința de sinteză proteică. Un exemplu deosebit de convingător al unei forme de plasticitate care necesită o traducere locală este LTD dependentă de receptorul metabotropic al glutamatului (mGluR-LTD) în regiunea CA1 a hipocampusului. Activarea mGluR din grupul 1 mGluR (mGluR1 și 5), fie cu stimulare sinaptică de frecvență joasă cu impulsuri perechi (PP-LFS), fie cu agonistul selectiv (S)-3,5-dihidroxifenilglicină (DHPG) , are ca rezultat o scădere persistentă a rezistenței sinaptice care este mecanic distinctă de LTD dependentă de receptorul NMDA clasic (NMDAR). Este important de remarcat faptul că există mai multe mecanisme în aval de activarea mGluR care pot deprima transmisia sinaptică, iar acestea pot fi exprimate diferențiat în funcție de protocolul de inducție, vârstă, istoricul de creștere și specie (de exemplu, ). Cu toate acestea, în condiții experimentale adecvate, menținerea mGluR-LTD necesită o sinteză proteică rapidă în câteva minute de la inducție . Această sinteză proteică este probabil să fie sinaptică, deoarece mGluR-LTD poate fi în continuare indusă dacă stratul dendritic este separat fizic de stratul corpului celular . mGluR-LTD este exprimat, în parte, prin îndepărtarea receptorilor AMPA din sinapse, care necesită, de asemenea, o traducere rapidă de novo . Noua sinteză proteică poate fi mai degrabă instructivă decât pur și simplu permisivă pentru plasticitatea sinaptică, deoarece activarea mGluR-urilor din grupul 1 stimulează rapid sinteza proteică în felii hipocampale , dendrite și sinaptoneurosomi .

Soarecii knockout FMR1 prezintă mGluR-LTD hipocampal îmbunătățit (Tabelul 1). Un studiu ulterior a constatat o îmbunătățire similară în mGluR-LTD cerebeloasă, care împărtășește multe dintre aceleași mecanisme de expresie . În concordanță cu datele electofiziologice, pierderea FMRP duce la o internalizare AMPAR excesivă mediată de mGluR . În plus, mGluR-LTD nu mai necesită o nouă sinteză proteică la șoarecii Fmr1 KO . Aceste rezultate, combinate cu ceea ce se știe despre funcția FMRP, sugerează că FMRP acționează pentru a inhiba sinteza proteinelor necesare pentru mGluR-LTD. În absența FMRP, aceste „proteine LTD” sunt deja disponibile sau supraexprimate în dendrite, rezultând o magnitudine sporită și o persistență independentă de sinteza proteinelor a acestei forme de plasticitate (Figura 1A) . Dimpotrivă, supraexprimarea postnatală a FMRP reduce magnitudinea mGluR-LTD atât la neuronii de tip sălbatic, cât și la neuronii Fmr1 KO și restabilește dependența sa de sinteza proteinelor . Mai mult, reducerea semnalizării mGluR5 la șoarecii Fmr1 KO restabilește atât ratele de sinteză a proteinelor, cât și magnitudinea LTD în hipocampus la nivelurile de tip sălbatic , sugerând că mGluR5 și FMRP acționează în opoziție funcțională pentru a menține un nivel optim de sinteză a proteinelor sinaptice pe parcursul dezvoltării și la vârsta adultă (Figura 1A).

L-LTP pare normală la șoarecii Fmr1 KO

În timp ce efectele inhibării sintezei proteice asupra mGluR-LTD pot fi observate în câteva minute, majoritatea formelor de plasticitate sinaptică nu necesită sinteză de novo decât după câteva ore de la inducție. Acest lucru este cel mai bine caracterizat de faza târzie LTP (L-LTP), o formă persistentă de potențare care durează cel puțin 4 ore. Faza de menținere târzie a L-LTP necesită sinteza proteinelor, dar inducerea inițială nu . Datorită rolului conjectural al FMRP în reglarea traducerii, L-LTP a fost una dintre primele forme de plasticitate studiate la șoarecele Fmr1 KO . În mod interesant, nu s-a constatat nicio diferență în ceea ce privește magnitudinea L-LTP la Fmr1 KO . Faptul că eliminarea FMRP afectează LTD dependentă de sinteza proteinelor, dar nu și LTP, sugerează că FMRP poate reglementa în mod specific traducerea proteinelor necesare pentru exprimarea LTD (Figura 1B). Cu toate acestea, în timp ce magnitudinea L-LTP este neschimbată, este posibil ca L-LTP să fie calitativ diferită în ceea ce privește cerința sa pentru o nouă sinteză proteică atunci când FMRP este absentă, așa cum este cazul pentru mGluR-LTD (și LTP priming, vezi mai jos). Prin urmare, va fi important să se testeze dependența sintezei proteice a L-LTP la șoarecii Fmr1 KO pentru a demonstra că FMRP nu joacă cu adevărat un rol în reglarea persistenței LTP.

Alternativ, FMRP poate fi necesară pentru reglarea traducerii locale, dar nu și a celei somatice în contextul L-LTP (Figura 1C). L-LTP este în mod tradițional indusă prin trenuri multiple de stimulare tetanică de înaltă frecvență sau de stimulare theta burst, protocoale care se bazează pe transcrierea și traducerea la nivel celular . L-LTP a fost caracterizată la șoarecele Fmr1 KO folosind aceste paradigme clasice . Cu toate acestea, utilizarea unui protocol de inducție mai puțin intensă are ca rezultat L-LTP care este menținută în mod specific de traducerea dendritică locală . Această formă de L-LTP, asemănătoare cu mGluR-LTD, este sensibilă la inhibitori ai traducerii, dar nu și ai transcripției, și poate fi menținută în dendrite izolate. Va fi interesant de determinat dacă această formă de L-LTP exprimată local este reglată de FMRP.

FMRP reglează amorsarea LTP

În timp ce rolul FMRP în L-LTP este neclar, se știe că FMRP este implicată în LTP în alte contexte. În special, FMRP este implicată în reglarea unei forme de metaplasticitate dependentă de mGluR care stabilește pragul pentru LTP. Descrisă inițial la șobolani , activarea slabă a mGluR-urilor din grupul 1, în sine insuficientă pentru inducerea LTD, facilitează inducerea ulterioară a LTP („LTP priming”). Ca și în cazul mGluR-LTD, această facilitare necesită traducere, dar nu și transcriere . Acest lucru a determinat examinarea rolului FMRP în amorsarea LTP . amorsarea dependentă de mGluR a LTP este de magnitudine comparabilă la șoarecii WT și Fmr1 KO; cu toate acestea, în timp ce amorsarea LTP necesită o stimulare acută a sintezei proteinelor la șoarecii WT, aceasta nu mai este dependentă de sinteza proteinelor la Fmr1 KO. Astfel, în timp ce mGluR-LTD și amorsarea LTP sunt consecințe funcționale calitativ diferite ale sintezei proteice stimulate de mGluR Gp1 mGluR în hipocampus, ambele procese sunt alterate prin eliminarea FMRP (Figura 1D). Aceste rezultate sugerează că ARNm sub controlul translațional al FMRP poate codifica proteine necesare pentru modificări bidirecționale ale forței sinaptice. Astfel, proteinele reglementate de FMRP ar trebui să fie conceptualizate ca fiind mai degrabă gardieni ai plasticității decât doar „proteine LTD”.”

Similul de inducție pentru LTP și STD-LTP este ridicat la șoarecii Fmr1 KO

În feliile de hipocamp Fmr1 KO, inducerea LTP este deficitară cu un protocol slab de 5 theta burst, dar este normală cu un protocol puternic de 10 theta burst (Figura 2A) . În plus, FMRP modulează pragul de inducție pentru potențarea pe termen lung dependentă de sincronizarea vârfurilor (STD-LTP). Această formă de plasticitate Hebbian este indusă de o activitate presinaptică și postsinaptică eșalonată în timp, într-o fereastră foarte scurtă . În cortexul somatosenzorial și prefrontal, STD-LTP este deficitară în neuronii Fmr1 KO . Cu toate acestea, dacă intensitatea stimulului postsinaptic este crescută de la un singur vârf la o rafală de cinci vârfuri, STD-LTP apare în neuronii KO (Figura 2A) . Prin urmare, FMRP nu este necesară pentru exprimarea STD-LTP, dar pragul este ridicat în absența sa. Un posibil mecanism pentru reglarea în curs de desfășurare a pragurilor LTP de către FMRP este discutat mai târziu în această analiză.

FMRP și alte forme de plasticitate dependente de traducere

În plus față de rolul său în formele de plasticitate Hebbian dependente de traducere, FMRP poate, de asemenea, să moduleze unele forme de plasticitate homeostatică. Scalarea sinaptică este o formă de plasticitate homeostatică care acționează pentru a menține puterea sinapselor într-un interval funcțional ca răspuns la schimbări extreme de activitate. În linii mari, o scădere a activității duce la o creștere ulterioară a rezistenței sinaptice la nivel celular („scalare în sus”), iar o creștere a activității duce la o scădere a rezistenței sinaptice („scalare în jos”) . Două tipuri de creștere au fost descrise în cultura de felii de hipocampal: una care necesită transcriere și una care necesită traducere locală . În mod interesant, numai forma de scalare sinaptică dependentă de traducere este deficitară în cazul neuronilor lipsiți de FMRP. Expresia virală postsinaptică a FMRP corectează scalarea deficitară dependentă de traducere în neuronii Fmr1 KO . S-a observat, de asemenea, reducerea sinapselor ca răspuns la niveluri ridicate de activitate (în urma blocării prelungite a inhibiției) și necesită activarea mGluR5 . Cu toate acestea, rolul FMRP și al sintezei proteice locale în redimensionarea nu a fost examinat în mod direct.

În timp ce rolul FMRP a fost cel mai bine caracterizat în formele de plasticitate dependente de mGluR, acesta nu este specific acestor receptori. Îndepărtarea FMRP oclude creșterile de sinteză proteică mediate de TrkB și alterează alte forme de LTD și LTP dependente de receptorii cuplați cu proteina G (GPCR) . Firul comun între aceste procese este dependența lor de traducerea dendritică locală. Într-adevăr, dovezile sugerează că FMRP poate fi în mod specific important pentru reglementarea traducerii locale, mai degrabă decât somatic (Figura 1C), deoarece eliminarea FMRP afectează traducerea, dar nu și formele dependente de transcripție ale plasticității Hebbian și homeostatice.

FMRP și plasticitatea independentă de traducere

În timp ce multe forme de plasticitate sinaptică dependentă de traducere sunt anormale la șoarecii Fmr1 KO, alte forme de plasticitate hipocampală, inclusiv LTD dependentă de NMDAR și LTP de fază timpurie, sunt normale . Aceste observații sugerează că FMRP reglează plasticitatea în principal în rolul său de regulator al traducerii. Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că eliminarea FMRP afectează unele forme de plasticitate sinaptică care nu necesită o traducere de novo, cum ar fi LTP în faza timpurie în alte zone ale creierului, inclusiv cortexul și amigdala . Unele dintre aceste efecte ar putea fi explicate prin modularea de către FMRP a pragurilor de plasticitate dependente de sinteza proteinelor; cu toate acestea, pare probabil ca multe dintre ele să reprezinte consecințe în stadiul final ale dezvoltării sinaptice alterate la Fmr1 KO.

Un caz concret este alterarea LTP în amigdala. Un deficit substanțial în transmisia bazală a fost raportat la aceleași sinapse care au prezentat LTP alterată . Conectivitatea sinaptică redusă ar fi putut cauza LTP defectuoasă și ar fi putut să apară ca o consecință a sintezei crescute a proteinelor dependente de FMRP în timpul dezvoltării circuitelor amigdalei.

Proteine candidate de porți de plasticitate reglementate de FMRP

Pentru a determina modul în care FMRP reglează plasticitatea sinaptică, trebuie să identificăm proteinele sinaptice a căror traducere este reglată de FMRP. FMRP are o mare varietate de ținte – s-a demonstrat că se leagă selectiv de aproximativ 4% din ARNm în creierul mamiferelor . Recent, peste 800 de ținte de legare a ARNm ale FMRP au fost identificate cu ajutorul unui nou test de imunoprecipitare încrucișată de mare capacitate (HITS-CLIP) . Aceste ținte includ genele care codifică proteinele exprimate pre și post-sinaptic: 27 % din ARNm de proteine pre-sinaptice (90 de gene) și 23 % din ARNm de proteine postsinaptice (257 de gene) sunt ținte FMRP . Mai precis, studiul HITS-CLIP a constatat că 31% din ARNm care codifică proteine din complexul NMDAR (58 de gene), 62% din complexul mGluR5 (32 de gene) și 33% din complexul AMPAR (3 gene) sunt ținte FMRP. Aceste trei complexe de receptori sunt importante pentru inducerea și menținerea plasticității sinaptice, ceea ce sugerează că FMRP acționează probabil la scară largă ca regulator de translație, mai degrabă decât să reglementeze doar una sau două „proteine de plasticitate.”

Constatarea că multe dintre țintele FMRP codifică proteine presinaptice este interesantă și iluminatoare. În sistemul nervos matur, dovezile privind sinteza locală a proteinelor în axoni sau în terminalele axonale sunt încă puține; cu toate acestea, în timpul dezvoltării timpurii a axonului și al formării sinapselor, se crede că sinteza locală a proteinelor joacă un rol important în selecția căilor și a țintelor . Astfel, absența reglării FMRP a sintezei proteinelor în timpul dezvoltării timpurii modifică foarte probabil conectivitatea sinaptică cu mult înainte de debutul plasticității postnatale dependente de experiență. În plus, în afara SNC, controlul local al traducerii în terminalele aferente senzoriale joacă un rol în sensibilizarea nociceptivă și în durerea neuropatică . FMRP este localizată la aceste terminale, iar șoarecii Fmr1 KO prezintă o sensibilizare nociceptivă alterată. Aceste rezultate sugerează că, în măduva spinării, FMRP presinaptică poate inhiba traducerea locală și poate regla plasticitatea durerii chiar și la vârsta adultă.

Am discutat două categorii majore de defecte de plasticitate la șoarecii Fmr1 KO: (1) forme de plasticitate care necesită FMRP/traducerea locală pentru menținerea lor (mGluR-LTD) și (2) forme de plasticitate în care FMRP reglează pragul de inducere a acestora (STD-LTP). Vom discuta câteva proteine din ambele categorii care sunt probabil implicate, având în vedere reglarea lor de către FMRP și rolurile lor cunoscute în menținerea plasticității și stabilirea pragului în sinapsele de tip sălbatic. Aceste „proteine candidate” sunt menite să servească drept exemple ale modului în care FMRP ar putea regla plasticitatea sinaptică.

Proteine de menținere a plasticității: MAP1B, Arc și STEP

Lucrări recente au identificat proteine a căror traducere este reglată de FMRP și care sunt implicate în mGluR-LTD, inclusiv proteina 1B asociată microtubulilor (MAP1B) și proteina asociată citoscheletului reglată în funcție de activitate (Arc) . MAP1B este necesară pentru endocitoza receptorilor AMPA dependenți de mGluR , mecanism prin care se exprimă mGluR-LTD. FMRP se asociază cu ARNm MAP1B și îi reprimă traducerea , iar șoarecii Fmr1 KO prezintă o expresie crescută a MAP1B hipocampal . Cu toate acestea, pot exista variații specifice tulpinii de șoareci și regiunii în modul în care FMRP reglează traducerea MAP1B. De exemplu, în cerebelul și hipocampul șoarecilor FVB, FMRP poate regla pozitiv expresia MAP1B .

Arc este implicat în endocitoza AMPAR și este suprareglementat în dendrite în urma activării mGluR și a comportamentului . Arc este necesar pentru mGluR-LTD hipocampal mGluR-LTD și L-LTP, care sunt ambele dependente de sinteza proteinelor, iar șoarecii Arc- / /- au multiple deficite de învățare . FMRP se leagă de ARNm Arc și îi suprimă traducerea. Ca urmare, expresia Arc este crescută în dendritele Fmr1 KO . Deoarece (a) mGluR-LTD este crescută la șoarecii Fmr1 KO, (b) Arc este crescută în dendritele Fmr1 KO și (c) Arc este necesară pentru mGluR-LTD, pare probabil că FMRP reglează mGluR-LTD prin Arc. Această ipoteză a fost testată direct folosind șoareci dublu knock-out Fmr1/Arc care prezintă mGluR-LTD deficient (mai degrabă decât exagerat) . Această constatare sugerează că expresia crescută a Arc poate explica parțial mGluR-LTD îmbunătățită observată la șoarecii Fmr1 KO.

Mecanic, desfosforilarea FMRP de către fosfataza PP2A este necesară pentru creșteri rapide ale proteinei Arc mediate de mGluR. Cu toate acestea, în neuronii Fmr1 KO, nivelurile Arc sunt crescute la bază, ocluzând un efect suplimentar al tratamentului cu DHPG. Reintroducerea virală acută a FMRP în neuronii Fmr1 KO normalizează nivelurile dendritice de Arc și restabilește sinteza rapidă de Arc mediată de mGluR. Acest lucru oferă dovezi suplimentare că pierderea acută a FMRP, mai degrabă decât o anomalie de dezvoltare, stă la baza fenotipurilor de plasticitate sinaptică la șoarecele Fmr1 knockout. ereglarea traducerii.

În plus față de MAP1B și Arc, numeroase alte proteine LTD candidate au fost identificate la șoarecele Fmr1 KO. Un exemplu interesant este proteina tirozină fosfatază a proteinelor îmbogățită la nivel striatal (STEP). Traducerea STEP este crescută în timpul mGluR-LTD , iar ARNm STEP se leagă de FMRP . Reducerea genetică a STEP corectează fenotipurile comportamentale la șoarecele Fmr1 KO; dar nu se știe dacă sunt afectate fenotipurile LTD corespunzătoare . Proteinele candidate suplimentare includ APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 , și PI3K .

Proteine de reglare a pragului de plasticitate: Kv4.2

O recenzie recentă care discută rolul canalelor de potasiu în Fragile X oferă o perspectivă asupra modului în care FMRP poate regla excitabilitatea . FMRP reglează în mod direct traducerea a cel puțin trei canale de potasiu: Kv4.2, Kv3.1b și Slack . Controlul FMRP asupra traducerii Kv4.2 poate avea consecințe indirecte asupra reglării pragului de inducere a LTP și STD-LTP.

Kv4.2 este un canal de potasiu de tip A care reglează excitabilitatea dendritică și gradul de backpropagare a potențialului de acțiune . Curenții de tip A acționează pentru a atenua excitabilitatea dendritică și backpropagarea PA (Figura 2B). Prin modularea puterii de backpropagation, s-a demonstrat că Kv4.2 reglează, de asemenea, pragul pentru LTP și STD-LTP . În absența Kv4.2, dendritele sunt mai excitabile și există o scădere a pragului pentru inducerea LTP .

Șoarecii K.O.Fmr1 au un prag crescut pentru inducerea LTP și STD-LTP, așa cum s-a discutat anterior (Figura 2A) . O ipoteză potențială pentru acest fenomen este că FMRP inhibă traducerea Kv4.2, iar șoarecii Fmr1 KO au un exces de proteină Kv4.2 sintetizată în dendrite. Într-adevăr, FMRP se asociază direct cu și reglează negativ traducerea ARNm Kv4.2 . Dar explică acest lucru pragul LTP/STD-LTP alterat la șoarecii Fmr1 KO? Inhibarea farmacologică a Kv4.2 la șoarecii Fmr1 KO corectează deficitul de LTP hipocampal cu stimuli slabi, în timp ce LTP cu stimuli puternici rămâne neschimbat (Figura 2C). Această constatare sugerează că pragul crescut pentru LTP la șoarecele Fmr1 KO poate fi explicat prin traducerea crescută a canalului de potasiu Kv4.2.

În mod interesant, un alt grup a arătat recent că, în condițiile lor, FMRP reglează pozitiv traducerea Kv4.2 . Acest studiu nu a abordat consecințele potențiale ale scăderii Kv4.2 în Fmr1 KO asupra plasticității sinaptice. Ne-am aștepta la o excitabilitate dendritică crescută, care a fost raportată anterior în alte contexte , și la o scădere a pragului LTP. Va fi important să se determine condițiile experimentale și in vivo precise în care se poate produce fiecare dintre aceste modele opuse de reglare, dar este clar că reglarea de către FMRP a Kv4.2 în oricare dintre direcții ar avea consecințe importante pentru plasticitate.

FMRP, plasticitate sinaptică și învățare

Potențializarea și depresia sinaptică de lungă durată au fost considerate de mult timp drept potențiale corelații neuronale ale învățării și memoriei. Împreună cu rolul FMRP în plasticitatea sinaptică în mai multe zone ale creierului, FMRP este, de asemenea, importantă pentru o gamă largă de sarcini de învățare comportamentală la șoareci. Șoarecii Fmr1 KO prezintă o memorie deficitară a fricii de urmărire amigdaliană, învățarea cerebeloasă, învățarea inhibitorie a evitării și au dificultăți cu o sarcină de învățare cognitivă prefrontală. Mutanții Drosophila lipsiți de FMRP au, de asemenea, memorie pe termen lung afectată . În general, deficitele de învățare și memorie la șoarecele Fmr1 KO sunt o consecință comportamentală probabilă a plasticității sinaptice anormale.

.