Długoterminowe utrzymanie wielu form plastyczności synaptycznej wymaga syntezy nowych białek. Podczas gdy rola zależnej od doświadczenia transkrypcji genów somatycznych w pamięci długotrwałej została dobrze zbadana, wiele mRNA jest transportowanych do dendrytów, co sugeruje dodatkową rolę dla lokalnej synaptycznej kontroli syntezy białek. Rzeczywiście, zależna od aktywności translacja istniejącego wcześniej dendrytycznego mRNA w synapsie jest niezbędna do ekspresji wielu form plastyczności synaptycznej. Białko opóźnienia umysłowego Fragile X (FMRP) wpływa na tę plastyczność synaptyczną poprzez funkcjonowanie jako kluczowy regulator translacji mRNA .

FMRP został po raz pierwszy scharakteryzowany w kontekście zespołu Fragile X. Gen FMR1 jest wyciszony w zespole Fragile X (FX), a konsekwentna utrata FMRP prowadzi do objawów tego zaburzenia, często obejmujących niepełnosprawność intelektualną i autyzm. W modelu mysim Fmr1 KO, utrata FMRP skutkuje zwiększonym poziomem syntezy białek. Uważa się, że konsekwencje tego wzrostu leżą u podstaw patofizjologii FX. Dokonano szybkiego postępu w charakteryzowaniu, jak utrata FMRP wpływa na funkcję synaptyczną i plastyczność, a wiedza ta doprowadziła do kilku strategii korygowania zaburzenia, które zostały zatwierdzone u zwierząt i są obecnie testowane u ludzi .

Tutaj krótko przeglądamy dowody, głównie z myszy Fmr1 KO, sugerujące rolę FMRP w plastyczności synaptycznej. Chociaż rozróżnienie nie zawsze jest jednoznaczne, koncepcyjnie ważne jest oddzielenie zaburzeń plastyczności synaptycznej, które są konsekwencją zmienionego rozwoju mózgu od tych zaburzeń plastyczności synaptycznej, które powodują zmienioną funkcję mózgu w Fmr1 KO. Podczas gdy oba są ważne dla zrozumienia patofizjologii choroby, tylko ta ostatnia jest istotna dla pytania, jak FMRP przyczynia się do plastyczności synaptycznej w mózgu typu dzikiego.

FMRP reguluje translację

FMRP jest białkiem wiążącym RNA i represorem translacji, który jest dobrze zachowany od myszy do człowieka. FMRP wiąże się z mRNA poprzez jedną z trzech domen wiążących RNA, w niektórych przypadkach w połączeniu z białkami adaptorowymi. Istnieją dowody na to, że FMRP może represjonować translację zarówno poprzez blokowanie inicjacji, jak i elongacji. Mutacja punktowa w jednej domenie wiążącej FMRP/mRNA jest wystarczająca do rekapitulacji fenotypów plastyczności obserwowanych u myszy Fmr1 KO i w co najmniej jednym przypadku FX u ludzkiego pacjenta. Tak więc jest prawdopodobne, że FMRP reguluje plastyczność głównie w swojej roli jako represor translacji.

FMRP jest regulowany przez modyfikacje potranslacyjne. Fosforylowana FMRP hamuje translokację rybosomalną i hamuje translację, podczas gdy deposforylacja FMRP zwiększa translację. Dwukierunkowa regulacja fosforylacji FMRP przez kinazę S6 i fosfatazę białkową 2A (PP2A) w odpowiedzi na aktywność stanowi potencjalne powiązanie między stymulacją synaptyczną a lokalną translacją .

FMRP ma dobrą pozycję do regulowania plastyczności synaptycznej

FMRP ma dobrą pozycję do bycia kluczowym regulatorem plastyczności synaptycznej z trzech głównych powodów. Po pierwsze, białko to znajduje się w kolcach dendrytycznych, ważnych postsynaptycznych miejscach indukcji i utrzymania plastyczności. Po drugie, FMRP reguluje translację dendrytycznego mRNA, która jest wymagana dla wielu form plastyczności. Wreszcie, sam FMRP jest dynamicznie regulowany przez aktywność: doświadczenie i aktywacja synaptyczna mogą wywołać jego lokalną translację i szybką degradację, oprócz wspomnianej wyżej regulacji potranslacyjnej. Wykazano, że wiele eksperymentalnych manipulacji związanych z plastycznością synaptyczną zwiększa poziom FMRP, w tym ekspozycja na wzbogacone środowisko, złożone zadanie uczenia się oraz farmakologiczna aktywacja metabotropowych receptorów glutaminianu sodu grupy 1 (mGluRs). Co ważne, FMRP jest syntetyzowany szybko, w tej samej skali czasowej (10-30 minut) co indukcja stabilnej plastyczności synaptycznej. W hodowlach hipokampa zależny od aktywności i mGluR wzrost FMRP w dendrytach może wynikać raczej ze zwiększonego przemieszczania się istniejącego FMRP niż z syntezy de novo FMRP. Tak czy inaczej, FMRP jest idealnym kandydatem do zaangażowania w regulację plastyczności synaptycznej ze względu na jego szybki, przejściowy wzrost w dendrytach po dobrze scharakteryzowanych paradygmatach indukcji plastyczności, a także jego rolę jako inhibitora translacji.

FMRP reguluje mGluR-LTD poprzez syntezę białek

Długotrwałe wzmocnienie (LTP) i długotrwała depresja (LTD) są dobrze scharakteryzowanymi formami plastyczności synaptycznej związanej z uczeniem się i pamięcią. Te trwałe zmiany w sile synaptycznej mogą być wywołane przez wiele różnych manipulacji, a mechanizmy ich ekspresji są zróżnicowane. Różne protokoły indukcji opierają się na różnych mechanizmach utrzymania, w tym na zapotrzebowaniu na syntezę białek. Szczególnie przekonującym przykładem plastyczności wymagającej lokalnej translacji jest zależna od metabotropowego receptora glutaminianowego LTD (mGluR-LTD) w regionie CA1 hipokampa. Aktywacja grupy 1 mGluRs (mGluR1 i 5), albo za pomocą stymulacji synaptycznej PP-LFS (paired-pulse low-frequency synaptic stimulation), albo za pomocą selektywnego agonisty (S)-3,5-dihydroksyfenyloglicyny (DHPG), powoduje trwały spadek siły synaptycznej, który jest mechanicznie różny od klasycznego LTD zależnego od receptorów NMDA (NMDAR). Ważne jest, aby zauważyć, że istnieje kilka mechanizmów downstream aktywacji mGluR, które mogą obniżać transmisję synaptyczną, i mogą one być różnie wyrażone w zależności od protokołu indukcji, wieku, historii hodowli i gatunku (np. ). Jednak w odpowiednich warunkach eksperymentalnych utrzymanie mGluR-LTD wymaga szybkiej syntezy białek w ciągu kilku minut od indukcji. Ta synteza białek jest prawdopodobnie synaptyczna, ponieważ mGluR-LTD może być nadal indukowana, jeśli warstwa dendrytyczna jest fizycznie oddzielona od warstwy ciała komórkowego. mGluR-LTD jest wyrażana, częściowo, przez usunięcie receptorów AMPA z synaps, co również wymaga szybkiej translacji de novo. Nowa synteza białek może być raczej instruktywna niż tylko permisywna dla plastyczności synaptycznej, ponieważ aktywacja grupy 1 mGluRs szybko stymuluje syntezę białek w plastrach hipokampa, dendrytach i synaptoneurosomach .

Myszy z nokautem Fmr1 wykazują zwiększoną hipokampalną mGluR-LTD (Tabela 1). Późniejsze badania wykazały podobne wzmocnienie mGluR-LTD w móżdżku, który dzieli wiele z tych samych mechanizmów ekspresji. Zgodnie z danymi elektofizjologicznymi, utrata FMRP prowadzi do nadmiernej internalizacji AMPAR przez mGluR. Ponadto, mGluR-LTD nie wymaga już syntezy nowych białek u myszy Fmr1 KO. Te wyniki, w połączeniu z tym, co wiadomo o funkcji FMRP, sugerują, że FMRP działa w celu zahamowania syntezy białek wymaganych do mGluR-LTD. W przypadku braku FMRP, te „białka LTD” są już dostępne lub nadmiernie ekspresjonowane w dendrytach, co skutkuje zwiększoną wielkością i niezależną od syntezy białek trwałością tej formy plastyczności (Rysunek 1A). I odwrotnie, postnatalna nadekspresja FMRP zmniejsza wielkość mGluR-LTD zarówno w neuronach wildtype jak i Fmr1 KO i przywraca zależność od syntezy białek. Co więcej, zmniejszenie sygnalizacji mGluR5 u myszy Fmr1 KO przywraca zarówno wskaźniki syntezy białka, jak i wielkość LTD w hipokampie do poziomów wildtype , co sugeruje, że mGluR5 i FMRP działają w funkcjonalnej opozycji, aby utrzymać optymalny poziom syntezy białek synaptycznych w całym rozwoju i w dorosłości (Figura 1A).

L-LTP wydaje się normalne u myszy Fmr1 KO

Podczas gdy efekty hamowania syntezy białek na mGluR-LTD mogą być widoczne w ciągu kilku minut, większość form plastyczności synaptycznej nie wymaga syntezy de novo do kilku godzin po indukcji. Najlepiej charakteryzuje to późną fazę LTP (L-LTP), trwałą formę potencjalizacji, trwającą co najmniej 4 godziny. Późna faza podtrzymująca L-LTP wymaga syntezy białek, ale początkowa indukcja nie. Ze względu na przypuszczalną rolę FMRP w regulacji translacji, L-LTP było jedną z pierwszych form plastyczności badanych na myszach z Fmr1 KO. Co ciekawe, nie znaleziono żadnej różnicy w wielkości L-LTP u myszy z Fmr1 KO. Fakt, że usunięcie FMRP wpływa na LTD zależne od syntezy białek, ale nie na LTP sugeruje, że FMRP może specyficznie regulować translację białek wymaganych do ekspresji LTD (Figura 1B). Jednakże, podczas gdy wielkość L-LTP jest niezmieniona, możliwe jest, że L-LTP jest jakościowo różne w swoim wymaganiu syntezy nowych białek, gdy FMRP jest nieobecny, tak jak w przypadku mGluR-LTD (i LTP priming, patrz poniżej). Dlatego ważne będzie zbadanie zależności L-LTP od syntezy białek u myszy Fmr1 KO, aby wykazać, że FMRP rzeczywiście nie odgrywa roli w regulacji trwałości LTP.

Alternatywnie, FMRP może być wymagany do regulacji lokalnej, ale nie somatycznej translacji w kontekście L-LTP (Figura 1C). L-LTP jest tradycyjnie indukowany przez wielokrotne pociągi wysokiej częstotliwości tężca lub stymulacji theta burst, protokołów, które polegają na transkrypcji i translacji w całej komórce . L-LTP został scharakteryzowany u myszy Fmr1 KO przy użyciu tych klasycznych paradygmatów. Jednak użycie mniej intensywnego protokołu indukcji powoduje L-LTP, który jest utrzymywany specyficznie przez lokalną translację dendrytyczną. Ta forma L-LTP, podobna do mGluR-LTD, jest wrażliwa na inhibitory translacji, ale nie transkrypcji, i może być utrzymywana w izolowanych dendrytach. Interesujące będzie ustalenie, czy ta lokalnie wyrażona forma L-LTP jest regulowana przez FMRP.

FMRP reguluje priming LTP

Podczas gdy rola FMRP w L-LTP jest niejasna, wiadomo, że FMRP jest zaangażowana w LTP w innych kontekstach. W szczególności, FMRP jest zaangażowany w regulację zależnej od mGluR formy metaplastyczności, która wyznacza próg dla LTP. Początkowo opisana u szczurów, słaba aktywacja grupy 1 mGluRs, sama w sobie niewystarczająca do indukcji LTD, ułatwia późniejszą indukcję LTP („LTP priming”). Podobnie jak w przypadku mGluR-LTD, ułatwienie to wymaga translacji, ale nie transkrypcji. To skłoniło do zbadania roli FMRP w primingu LTP. Zależny od mGluR priming LTP jest porównywalnej wielkości u myszy WT i Fmr1 KO; jednakże, podczas gdy priming LTP wymaga ostrej stymulacji syntezy białek u myszy WT, nie jest już zależny od syntezy białek u myszy Fmr1 KO. Tak więc, podczas gdy mGluR-LTD i LTP priming są jakościowo różnymi funkcjonalnymi konsekwencjami syntezy białka stymulowanej przez Gp1 mGluR w hipokampie, oba procesy są zmienione przez usunięcie FMRP (Figura 1D). Wyniki te sugerują, że mRNA pod kontrolą translacyjną FMRP może kodować białka wymagane do dwukierunkowych zmian siły synaptycznej. W ten sposób białka regulowane przez FMRP powinny być postrzegane raczej jako strażnicy plastyczności niż wyłącznie „białka LTD.”

Próg indukcji LTP i STD-LTP jest podniesiony u myszy Fmr1 KO

W plasterkach hipokampa Fmr1 KO, indukcja LTP jest upośledzona przy słabym protokole 5 theta burst, ale jest normalna przy silnym protokole 10 theta burst (Figura 2A) . Ponadto FMRP moduluje próg indukcji potencjacji długoterminowej zależnej od spike-timing (STD-LTP). Ta forma plastyczności Hebbiana jest wywoływana przez czasowo rozłożoną aktywność presynaptyczną i postsynaptyczną w bardzo krótkim oknie. W korze somatosensorycznej i przedczołowej, STD-LTP jest deficytowe w neuronach Fmr1 KO. Jednakże, jeśli siła bodźca postsynaptycznego jest zwiększona z pojedynczego spajka do wybuchu pięciu spajków, STD-LTP występuje w neuronach KO (Figura 2A). Zatem FMRP nie jest wymagany do ekspresji STD-LTP, ale próg jest podniesiony przy jego braku. Możliwy mechanizm ciągłej regulacji progów LTP przez FMRP jest omówiony w dalszej części tego przeglądu.

FMRP i inne zależne od translacji formy plastyczności

Oprócz roli w zależnych od translacji formach plastyczności Hebbiana, FMRP może również modulować niektóre formy plastyczności homeostatycznej. Skalowanie synaptyczne jest formą plastyczności homeostatycznej, która działa w celu utrzymania siły synaps w funkcjonalnym zakresie w odpowiedzi na ekstremalne zmiany w aktywności. Ogólnie rzecz biorąc, spadek aktywności prowadzi do późniejszego wzrostu siły synaptycznej w całej komórce („skalowanie w górę”), a wzrost aktywności prowadzi do spadku siły synaptycznej („skalowanie w dół”). W hodowli plastrów hipokampa opisano dwa rodzaje skalowania: jeden, który wymaga transkrypcji i jeden, który wymaga lokalnej translacji. Co ciekawe, tylko zależna od translacji forma skalowania synaptycznego jest upośledzona w neuronach pozbawionych FMRP. Postsynaptyczna wirusowa ekspresja FMRP koryguje niedobór zależnego od translacji skalowania w neuronach Fmr1 KO . Skalowanie w dół synaps w odpowiedzi na wysoki poziom aktywności (po długotrwałej blokadzie hamowania) również zostało zaobserwowane i wymaga aktywacji mGluR5 . Jednakże, rola FMRP i lokalnej syntezy białek w skalowaniu nie została bezpośrednio zbadana.

Choć rola FMRP została najlepiej scharakteryzowana w formach plastyczności zależnych od mGluR, nie jest ona specyficzna dla tych receptorów. Usunięcie FMRP blokuje indukowany przez TrkB wzrost syntezy białek i zmienia inne formy LTD i LTP zależne od receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR). Wspólnym wątkiem pomiędzy tymi procesami jest ich zależność od lokalnej translacji dendrytycznej. Rzeczywiście, dowody sugerują, że FMRP może być szczególnie ważny dla regulacji lokalnej, a nie somatycznej translacji (Figura 1C), ponieważ usunięcie FMRP wpływa na translację, ale nie na zależne od transkrypcji formy Hebbian i plastyczności homeostatycznej.

FMRP i plastyczność niezależna od translacji

Podczas gdy wiele form plastyczności synaptycznej zależnej od translacji jest nieprawidłowych u myszy Fmr1 KO, inne formy plastyczności hipokampa, w tym LTD zależna od NMDAR i wczesna faza LTP, są normalne. Obserwacje te sugerują, że FMRP reguluje plastyczność głównie w swojej roli regulatora translacji. Jednakże wykazano, że usunięcie FMRP wpływa również na niektóre formy plastyczności synaptycznej, które nie wymagają translacji de novo, takie jak wczesna faza LTP w innych obszarach mózgu, w tym w korze i amygdali. Niektóre z tych efektów mogą być wyjaśnione przez FMRP modulację progów plastyczności zależnych od syntezy białka; jednak wydaje się prawdopodobne, że wiele z nich reprezentuje konsekwencje końcowego etapu zmienionego rozwoju synaptycznego w Fmr1 KO.

Przypadek w punkcie jest zmieniony LTP w amygdala. Znaczny deficyt transmisji podstawowej został zgłoszony w tych samych synapsach, które wykazały upośledzone LTP. Zmniejszona łączność synaptyczna mogła spowodować wadliwe LTP i mogła powstać jako konsekwencja zwiększonej, zależnej od FMRP syntezy białek podczas rozwoju obwodów amygdali.

Kandydackie białka bramkujące plastyczność regulowane przez FMRP

Aby określić, jak FMRP reguluje plastyczność synaptyczną, musimy zidentyfikować białka synaptyczne, których translacja jest regulowana przez FMRP. FMRP ma wiele różnych celów – wykazano, że wiąże się selektywnie z około 4% mRNA w mózgu ssaków. Ostatnio zidentyfikowano ponad 800 celów wiązania mRNA przez FMRP za pomocą nowatorskiej metody immunoprecypitacji krzyżowej o dużej wydajności (HITS-CLIP). Cele te obejmują geny kodujące pre- i postsynaptycznie wyrażone białka: 27% mRNA białek presynaptycznych (90 genów) i 23% mRNA białek postsynaptycznych (257 genów) jest celami FMRP. Dokładniej, badanie HITS-CLIP wykazało, że 31% mRNA kodującego białka w kompleksie NMDAR (58 genów), 62% w kompleksie mGluR5 (32 geny) i 33% w kompleksie AMPAR (3 geny) są celami FMRP. Te trzy kompleksy receptorowe są ważne dla indukcji i utrzymania plastyczności synaptycznej, co sugeruje, że FMRP prawdopodobnie działa szeroko jako regulator translacji, a nie tylko reguluje jedno lub dwa „białka plastyczności.”

Odkrycie, że wiele celów FMRP koduje białka presynaptyczne jest interesujące i pouczające. W dojrzałym układzie nerwowym dowody na lokalną syntezę białek w aksonach lub zakończeniach aksonów są nadal skąpe; jednak podczas wczesnego rozwoju aksonów i tworzenia synaps uważa się, że lokalna synteza białek odgrywa ważną rolę w wyborze ścieżki i celu. Tak więc, brak regulacji syntezy białek przez FMRP podczas wczesnego rozwoju bardzo prawdopodobnie zmienia połączenia synaptyczne na długo przed początkiem postnatalnej plastyczności zależnej od doświadczenia. Ponadto, poza OUN, lokalna kontrola translacji w zakończeniach dośrodkowych receptorów czuciowych odgrywa rolę w uwrażliwianiu nocyceptywnym i bólu neuropatycznym. FMRP jest zlokalizowany do tych terminali, a myszy Fmr1 KO wykazują zmienioną sensytyzację nocyceptywną. Wyniki te sugerują, że w rdzeniu kręgowym, presynaptyczny FMRP może hamować lokalną translokację i może regulować plastyczność bólową nawet w wieku dorosłym.

Omówiliśmy dwie główne kategorie defektów plastyczności u myszy Fmr1 KO: (1) formy plastyczności wymagające FMRP/lokalnej translacji do ich utrzymania (mGluR-LTD) i (2) formy plastyczności, w których FMRP reguluje ich próg indukcji (STD-LTP). Omówimy kilka białek z obu kategorii, które prawdopodobnie są w to zaangażowane, biorąc pod uwagę ich regulację przez FMRP i ich znane role w utrzymaniu plastyczności i ustalaniu progu w synapsach typu dzikiego. Te „białka kandydujące” mają służyć jako przykłady tego, jak FMRP może regulować plastyczność synaptyczną.

Białka utrzymujące plastyczność: MAP1B, Arc i STEP

W ostatnich pracach zidentyfikowano białka, których translacja jest regulowana przez FMRP i które są zaangażowane w mGluR-LTD, w tym białko 1B związane z mikrotubulami (MAP1B) i białko związane z cytoszkieletem regulowane aktywnością (Arc). MAP1B jest wymagane do endocytozy receptora AMPA zależnej od mGluR, mechanizmu, za pomocą którego dochodzi do ekspresji mGluR-LTD. FMRP wiąże się z MAP1B mRNA i hamuje jego translację, a myszy Fmr1 KO wykazują zwiększoną ekspresję MAP1B w hipokampie. Jednakże, mogą istnieć specyficzne dla szczepu myszy i regionu różnice w sposobie, w jaki FMRP reguluje translację MAP1B. Na przykład, w móżdżku i hipokampie myszy FVB, FMRP może pozytywnie regulować ekspresję MAP1B .

Arc jest zaangażowany w endocytozę AMPAR i jest wyregulowany w dendrytach po aktywacji mGluR i zachowania . Arc jest wymagany dla hipokampa mGluR-LTD i L-LTP, które są zależne od syntezy białek, a myszy Arc-/- mają wiele deficytów uczenia się. FMRP wiąże Arc mRNA i hamuje jego translację. W rezultacie, ekspresja Arc jest zwiększona w dendrytach Fmr1 KO. Ponieważ (a) mGluR-LTD jest zwiększone u myszy Fmr1 KO, (b) Arc jest zwiększone w dendrytach Fmr1 KO, i (c) Arc jest wymagane dla mGluR-LTD, wydaje się prawdopodobne, że FMRP reguluje mGluR-LTD poprzez Arc. Hipoteza ta została przetestowana bezpośrednio przy użyciu myszy z podwójnym nokautem Fmr1/Arc, które wykazują niedobór (a nie przesadę) mGluR-LTD. To odkrycie sugeruje, że zwiększona ekspresja Arc może częściowo odpowiadać za zwiększoną mGluR-LTD obserwowaną u myszy Fmr1 KO.

Mechanistycznie, dephosphorylation of FMRP by the phosphatase PP2A is required for rapid mGluR-mediated increases in Arc protein. Jednakże w neuronach Fmr1 KO, poziomy Arc są podstawowo zwiększone, blokując dalszy efekt leczenia DHPG. Ostra wirusowa reintrodukcja FMRP do neuronów Fmr1 KO normalizuje poziom Arc w dendrytach i przywraca szybką syntezę Arc indukowaną przez mGluR. To dostarcza kolejnych dowodów na to, że ostra utrata FMRP, a nie nieprawidłowości rozwojowe, leży u podstaw fenotypów plastyczności synaptycznej u myszy z nokautem Fmr1. eregulacja translacji.

Oprócz MAP1B i Arc, u myszy z nokautem Fmr1 zidentyfikowano wiele innych białek kandydujących do LTD. Jednym z interesujących przykładów jest fosfataza tyrozynowa wzbogacona w białko striatalne (STEP). Translacja STEP jest zwiększona podczas mGluR-LTD, a mRNA STEP wiąże się z FMRP. Genetyczna redukcja STEP koryguje fenotypy behawioralne u myszy Fmr1 KO; nie wiadomo jednak, czy ma to wpływ na odpowiednie fenotypy LTD. Dodatkowe białka kandydujące obejmują APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 , i PI3K .

Białka regulujące próg plastyczności: Kv4.2

Ostatni przegląd omawiający rolę kanałów potasowych w Fragile X zapewnia wgląd w to, jak FMRP może regulować pobudliwość . FMRP bezpośrednio reguluje translację co najmniej trzech kanałów potasowych: Kv4.2, Kv3.1b, i Slack . Kontrola FMRP nad translacją Kv4.2 może mieć pośrednie konsekwencje w regulacji progu dla LTP i indukcji STD-LTP.

Kv4.2 jest kanałem potasowym typu A, który reguluje pobudliwość dendrytyczną i zakres wstecznej propagacji potencjału czynnościowego. Prądy typu A działają w celu tłumienia pobudliwości dendrytycznej i wstecznej propagacji AP (Rysunek 2B). Wykazano, że poprzez modulację siły wstecznej propagacji, Kv4.2 reguluje również próg dla LTP i STD-LTP . Przy braku Kv4.2 dendryty są bardziej pobudliwe i występuje obniżony próg dla indukcji LTP .

Myszy KO Fmr1 mają podwyższony próg dla indukcji LTP i STD-LTP, jak omówiono wcześniej (Figura 2A) . Jedną z potencjalnych hipotez dla tego zjawiska jest to, że FMRP hamuje translację Kv4.2, a myszy Fmr1 KO mają nadmierną syntezę białka Kv4.2 w dendrytach. Rzeczywiście, FMRP bezpośrednio wiąże się z mRNA Kv4.2 i negatywnie reguluje jego translację. Ale czy to odpowiada za zmieniony próg LTP/STD-LTP u myszy Fmr1 KO? Farmakologiczne hamowanie Kv4.2 u myszy Fmr1 KO koryguje deficyt LTP hipokampa przy słabym bodźcu, podczas gdy LTP przy silnym bodźcu pozostaje niezmienione (Figura 2C). To odkrycie sugeruje, że zwiększony próg dla LTP u myszy Fmr1 KO może być odpowiedzialny za zwiększoną translację kanału potasowego Kv4.2.

Co ciekawe, inna grupa niedawno wykazała, że w ich warunkach FMRP pozytywnie reguluje translację Kv4.2 . Badanie to nie dotyczyło potencjalnych konsekwencji zmniejszenia Kv4.2 w Fmr1 KO na plastyczność synaptyczną. Można by się spodziewać zwiększonej pobudliwości dendrytycznej, o czym donoszono wcześniej w innych kontekstach, oraz obniżonego progu LTP. Ważne będzie określenie dokładnych warunków doświadczalnych i in vivo, w których każdy z tych przeciwstawnych wzorów regulacji może wystąpić, ale jest jasne, że regulacja Kv4.2 przez FMRP w którymkolwiek kierunku miałaby ważne konsekwencje dla plastyczności.

FMRP, plastyczność synaptyczna i uczenie się

Długotrwałe synaptyczne wzmocnienie i depresja od dawna są uważane za potencjalne neuronalne korelaty uczenia się i pamięci. W połączeniu z rolą FMRP w plastyczności synaptycznej w wielu obszarach mózgu, FMRP jest również ważny dla szerokiego zakresu zadań behawioralnych związanych z uczeniem się u myszy. Myszy z Fmr1 KO wykazują niedobór pamięci strachu w amygdalarze, uczenia się móżdżku, hamującego uczenia się unikania i mają trudności z przedczołowym zadaniem uczenia się poznawczego. Mutanty Drosophila pozbawione FMRP również mają upośledzoną pamięć długotrwałą. Ogólnie rzecz biorąc, deficyty uczenia się i pamięci u myszy z Fmr1 KO są prawdopodobnie behawioralną konsekwencją nieprawidłowej plastyczności synaptycznej.