De instandhouding op lange termijn van vele vormen van synaptische plasticiteit vereist de synthese van nieuwe proteïnen. Hoewel de rol van ervaringsafhankelijke somatische gentranscriptie in het langetermijngeheugen goed is bestudeerd, worden veel mRNA’s naar dendrieten getransporteerd, wat een extra rol suggereert voor lokale synaptische controle van de eiwitsynthese. Activiteitsafhankelijke translatie van reeds bestaand dendritisch mRNA bij de synaps is namelijk noodzakelijk voor de expressie van meerdere vormen van synaptische plasticiteit. Fragile X mental retardation protein (FMRP) beïnvloedt deze synaptische plasticiteit door te functioneren als een belangrijke regulator van mRNA translatie.

FMRP werd voor het eerst gekarakteriseerd in de context van het Fragile X syndroom. Het FMR1-gen is uitgeschakeld in Fragiele X (FX), en het daaruit voortvloeiende verlies van FMRP leidt tot de symptomen van de aandoening, vaak met inbegrip van verstandelijke handicap en autisme. In het Fmr1 KO muismodel resulteert verlies van FMRP in verhoogde niveaus van eiwitsynthese. De stroomafwaartse gevolgen van deze toename worden verondersteld de kern te zijn van de pathofysiologie van FX. Er is snel vooruitgang geboekt met het karakteriseren van hoe verlies van FMRP de synaptische functie en plasticiteit beïnvloedt, en deze kennis heeft geleid tot verschillende strategieën om de aandoening te corrigeren die zijn gevalideerd in dieren en nu worden getest in mensen.

Hier geven we een kort overzicht van het bewijs, voornamelijk van de Fmr1 KO muis, die een rol voor FMRP in synaptische plasticiteit suggereren. Hoewel het onderscheid niet altijd duidelijk is, is het conceptueel belangrijk om verstoringen van synaptische plasticiteit die gevolgen zijn van veranderde hersenontwikkeling te scheiden van die verstoringen van synaptische plasticiteit die veranderde hersenfunctie veroorzaken in de Fmr1 KO. Hoewel beide belangrijk zijn voor het begrijpen van ziekte pathofysiologie, is alleen de laatste relevant voor de vraag hoe FMRP bijdraagt aan synaptische plasticiteit in de wildtype hersenen.

FMRP reguleert translatie

FMRP is een RNA-bindend eiwit en een repressor van translatie die goed geconserveerd is van muis tot mens. FMRP associeert met mRNA’s via een van de drie RNA-bindende domeinen, in sommige gevallen in combinatie met adaptoreiwitten. Er zijn aanwijzingen dat FMRP translatie kan onderdrukken door zowel initiatie als elongatie te blokkeren. Een puntmutatie in één FMRP/mRNA-bindend domein is voldoende om de plasticiteitsfenotypes te recapituleren die gezien worden in de Fmr1 KO muis en in ten minste één geval FX in een menselijke patiënt. Het is dus waarschijnlijk dat FMRP plasticiteit voornamelijk reguleert in zijn rol als repressor van translatie.

FMRP wordt gereguleerd door posttranslationele modificaties. Gefosforyleerde FMRP blokkeert ribosomale translocatie en remt translatie, terwijl defosforylering van FMRP de translatie verhoogt. Bidirectionele regulatie van FMRP fosforylering door het S6 kinase en eiwit fosfatase 2A (PP2A) in reactie op activiteit bieden een potentieel verband tussen synaptische stimulatie en lokale vertaling.

FMRP is goed gepositioneerd om synaptische plasticiteit te reguleren

FMRP is goed gepositioneerd om een belangrijke regulator van synaptische plasticiteit te zijn om drie belangrijke redenen. Ten eerste wordt het eiwit gevonden in dendritische stekels, belangrijke postsynaptische plaatsen van plasticiteit inductie en onderhoud. Ten tweede, FMRP reguleert dendritische mRNA translatie, die nodig is voor meerdere vormen van plasticiteit. Tenslotte wordt FMRP zelf dynamisch gereguleerd door activiteit: ervaring en synaptische activering kunnen de lokale translatie en snelle degradatie van FMRP in gang zetten, naast de hierboven genoemde posttranslationele regulatie. Meerdere experimentele manipulaties geassocieerd met synaptische plasticiteit hebben aangetoond FMRP niveaus te verhogen, inclusief blootstelling aan een verrijkte omgeving, een complexe leertaak, en farmacologische activatie van groep 1 metabotrope glutatmatische receptoren (mGluRs). Belangrijk is dat FMRP snel wordt gesynthetiseerd, op dezelfde tijdschaal (10-30 minuten) als de inductie van stabiele synaptische plasticiteit. In hippocampus kweken, activiteit- en mGluR-afhankelijke toename van dendritische FMRP kan het gevolg zijn van verhoogde handel van bestaande FMRP, in plaats van de novo FMRP synthese . Hoe dan ook, FMRP is een ideale kandidaat om betrokken te zijn bij het reguleren van synaptische plasticiteit vanwege zijn snelle, voorbijgaande stijging in dendrieten na goed gekarakteriseerde plasticiteit inductie paradigma’s, evenals zijn rol als inhibitor van translatie.

FMRP reguleert mGluR-LTD via eiwitsynthese

Lange-termijn potentiatie (LTP) en lange-termijn depressie (LTD) zijn goed gekarakteriseerde vormen van synaptische plasticiteit geassocieerd met leren en geheugen. Deze persistente veranderingen in synaptische sterkte kunnen worden geïnduceerd door een verscheidenheid van manipulaties en hun expressiemechanismen zijn divers. Verschillende inductieprotocols berusten op verschillende mechanismen voor onderhoud, inclusief de vereiste van eiwitsynthese. Een bijzonder overtuigend voorbeeld van een vorm van plasticiteit die lokale translatie vereist is metabotropische glutamaat receptor-afhankelijke LTD (mGluR-LTD) in de CA1 regio van de hippocampus. Activatie van groep 1 mGluRs (mGluR1 en 5), hetzij met gepaarde-pulseerde lage frequentie synaptische stimulatie (PP-LFS) of met de selectieve agonist (S)-3,5-dihydroxyphenylglycine (DHPG) , resulteert in een persistente afname in synaptische sterkte die mechanistisch verschilt van klassieke NMDA receptor (NMDAR)-afhankelijke LTD . Het is belangrijk op te merken dat er verschillende mechanismen stroomafwaarts van mGluR activatie zijn die synaptische transmissie kunnen onderdrukken, en deze kunnen verschillend tot uiting komen afhankelijk van het inductieprotocol, leeftijd, kweekgeschiedenis, en soort (b.v. ). Echter, onder de juiste experimentele omstandigheden het behoud van mGluR-LTD vereist een snelle eiwitsynthese binnen enkele minuten na inductie . Deze eiwitsynthese is waarschijnlijk synaptisch, aangezien mGluR-LTD nog steeds kan worden geïnduceerd als de dendritische laag fysiek wordt gescheiden van de cellichaam laag . mGluR-LTD wordt uitgedrukt, voor een deel, door de verwijdering van AMPA-receptoren uit synapsen, die ook een snelle de novo translatie vereist . De nieuwe eiwitsynthese kan eerder instructief zijn dan louter permissief voor synaptische plasticiteit aangezien activering van groep 1 mGluRs snel de eiwitsynthese stimuleert in hippocampale schijfjes , dendrieten en synaptoneurosomen.

Fmr1 knockout muizen vertonen verbeterde hippocampale mGluR-LTD (tabel 1). Een latere studie vond een soortgelijke verbetering in cerebellaire mGluR-LTD, die veel van dezelfde expressiemechanismen deelt. In overeenstemming met de elektrofysiologische gegevens, verlies van FMRP leidt tot overmatige mGluR-gemedieerde AMPAR internalisatie . Bovendien vereist mGluR-LTD niet langer nieuwe eiwitsynthese in de Fmr1 KO muizen . Deze resultaten, gecombineerd met wat bekend is over de functie van FMRP, suggereren dat FMRP de synthese remt van eiwitten die nodig zijn voor mGluR-LTD. In de afwezigheid van FMRP, deze “LTD eiwitten” zijn al beschikbaar of over-geëxpresseerd in dendrieten wat resulteert in een grotere omvang en eiwitsynthese-onafhankelijke persistentie van deze vorm van plasticiteit (Figuur 1A) . Omgekeerd, postnatale overexpressie van FMRP vermindert de omvang van mGluR-LTD in zowel wildtype en Fmr1 KO neuronen en herstelt de eiwitsynthese afhankelijkheid. Bovendien, het verminderen van mGluR5 signalering in Fmr1 KO muizen herstelt zowel eiwitsynthese tarieven en LTD omvang in de hippocampus tot wildtype niveaus , wat suggereert dat mGluR5 en FMRP handelen in functionele oppositie tot een optimaal niveau van synaptische eiwitsynthese te handhaven gedurende de ontwikkeling en in de volwassenheid (Figuur 1A).

L-LTP lijkt normaal in Fmr1 KO muizen

Terwijl de effecten van remming van de eiwitsynthese op mGluR-LTD binnen enkele minuten kunnen worden waargenomen, vereisen de meeste vormen van synaptische plasticiteit geen de novo synthese tot enkele uren na inductie. Dit wordt het best gekarakteriseerd door late fase LTP (L-LTP), een persistente vorm van potentiëring die tenminste 4 uur duurt. De late onderhoudsfase van L-LTP vereist eiwitsynthese, maar de initiële inductie vereist dat niet. Vanwege de veronderstelde rol van FMRP in translatie regulatie, was L-LTP een van de eerste vormen van plasticiteit die bestudeerd werd in de Fmr1 KO muis. Interessant is dat er geen verschil is gevonden in de grootte van L-LTP in de Fmr1 KO . Het feit dat verwijdering van FMRP eiwit synthese-afhankelijke LTD beïnvloedt, maar niet LTP suggereert dat FMRP specifiek kan reguleren van de vertaling van eiwitten die nodig zijn voor de expressie van LTD (Figuur 1B). Echter, terwijl de omvang van L-LTP ongewijzigd is, is het mogelijk dat L-LTP kwalitatief anders is in zijn eis voor nieuwe eiwitsynthese wanneer FMRP afwezig is, zoals het geval is voor mGluR-LTD (en LTP priming, zie hieronder). Daarom zal het belangrijk zijn om de eiwitsynthese-afhankelijkheid van L-LTP te testen in Fmr1 KO muizen om aan te tonen dat FMRP echt geen rol speelt in het reguleren van de persistentie van LTP.

Alternatief, FMRP kan nodig zijn voor de regulering van lokale maar niet somatische vertaling in de context van L-LTP (figuur 1C). L-LTP wordt traditioneel geïnduceerd door meerdere treinen van hoge frequentie tetanus of theta burst stimulatie, protocollen die vertrouwen op cel-brede transcriptie en vertaling . L-LTP werd gekarakteriseerd in de Fmr1 KO muis met behulp van deze klassieke paradigma’s. Echter, met behulp van een minder intense inductie protocol resulteert in L-LTP die specifiek wordt onderhouden door lokale dendritische vertaling . Deze vorm van L-LTP, vergelijkbaar met mGluR-LTD, is gevoelig voor remmers van translatie maar niet van transcriptie, en kan in stand gehouden worden in geïsoleerde dendrieten. Het zal interessant zijn om te bepalen of deze lokaal tot expressie komende vorm van L-LTP wordt gereguleerd door FMRP.

FMRP reguleert LTP priming

Terwijl de rol van FMRP in L-LTP onduidelijk is, is van FMRP bekend dat het betrokken is bij LTP in andere contexten. In het bijzonder is FMRP betrokken bij de regulatie van een mGluR-afhankelijke vorm van metaplasticiteit die de drempel voor LTP bepaalt. Oorspronkelijk beschreven bij ratten, vergemakkelijkt zwakke activatie van groep 1 mGluRs, op zichzelf onvoldoende voor LTD inductie, de daaropvolgende inductie van LTP (“LTP priming”). Net als bij mGluR-LTD, vereist deze facilitatie translatie maar geen transcriptie. Dit heeft geleid tot het onderzoek naar de rol van FMRP in LTP priming . mGluR-afhankelijke priming van LTP is van vergelijkbare omvang in WT en Fmr1 KO muizen; echter, terwijl LTP priming acute stimulatie van eiwitsynthese vereist in WT muizen, is het niet langer eiwitsynthese-afhankelijk in de Fmr1 KO. Dus, terwijl mGluR-LTD en LTP priming zijn kwalitatief verschillende functionele gevolgen van Gp1 mGluR-gestimuleerde eiwitsynthese in de hippocampus, worden beide processen veranderd door de verwijdering van FMRP (Figuur 1D). Deze resultaten suggereren dat de mRNA onder translationele controle van FMRP kan coderen voor eiwitten die nodig zijn voor bidirectionele veranderingen in synaptische sterkte. Aldus moeten de eiwitten gereguleerd door FMRP worden geconceptualiseerd als plasticiteit poortwachters in plaats van alleen “LTD eiwitten.”

De inductiedrempel voor LTP en STD-LTP wordt verhoogd in Fmr1 KO muizen

In Fmr1 KO hippocampale plakjes, LTP inductie is deficiënt met een zwakke 5 theta burst protocol, maar is normaal met een sterke 10 theta burst protocol (figuur 2A) . Bovendien FMRP moduleert de inductiedrempel voor spike-timing afhankelijke lange termijn potentiatie (STD-LTP). Deze vorm van Hebbiaanse plasticiteit wordt geïnduceerd door temporally gespreide presynaptische en postsynaptische activiteit binnen een zeer kort venster. In somatosensorische en prefrontale cortices is STD-LTP deficiënt in Fmr1 KO neuronen. Echter, als de postsynaptische stimulus kracht wordt verhoogd van een enkele spike tot een burst van vijf spikes, STD-LTP wel optreden in KO neuronen (Figuur 2A) . Daarom FMRP is niet vereist voor de expressie van STD-LTP, maar de drempel wordt verhoogd in zijn afwezigheid. Een mogelijk mechanisme voor de voortdurende regulatie van LTP-drempels door FMRP wordt later in dit overzicht besproken.

FMRP en andere translatie-afhankelijke vormen van plasticiteit

Naast zijn rol in translatie-afhankelijke vormen van Hebbische plasticiteit, kan FMRP ook sommige vormen van homeostatische plasticiteit moduleren. Synaptische schaling is een vorm van homeostatische plasticiteit die ervoor zorgt dat de sterkte van synapsen binnen een functioneel bereik blijft als reactie op extreme veranderingen in activiteit. In het algemeen leidt een afname van de activiteit tot een celbrede toename van de synaptische sterkte (“scaling up”) en leidt een toename van de activiteit tot een afname van de synaptische sterkte (“scaling down”). Twee types van schaalvergroting zijn beschreven in hippocampale plakcultuur: één die transcriptie vereist en één die lokale translatie vereist. Interessant is dat alleen de translatie-afhankelijke vorm van synaptische schaalvergroting deficiënt is in neuronen die FMRP missen. Postsynaptische virale expressie van FMRP corrigeert deficiënte translatie-afhankelijke schaalvergroting in Fmr1 KO neuronen. Afschaling van synapsen als reactie op hoge activiteitsniveaus (na langdurige blokkade van inhibitie) is ook waargenomen en vereist activering van mGluR5 . De rol van FMRP en de lokale eiwitsynthese in het afbouwen is echter niet direct onderzocht.

De rol van FMRP is het best gekarakteriseerd in mGluR-afhankelijke vormen van plasticiteit, maar het is niet specifiek voor deze receptoren. Verwijdering van FMRP verhindert TrkB-gemedieerde toenames in eiwitsynthese en verandert andere vormen van G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR)-afhankelijke LTD en LTP. De rode draad tussen deze processen is hun afhankelijkheid van lokale dendritische translatie. Inderdaad, het bewijs suggereert dat FMRP kan specifiek belangrijk zijn voor de regulering van lokale in plaats van somatische vertaling (figuur 1C), zoals verwijdering van FMRP beïnvloedt vertaling, maar niet transcriptie-afhankelijke vormen van Hebbian en homeostatische plasticiteit.

FMRP en translatie-onafhankelijke plasticiteit

Terwijl vele vormen van translatie-afhankelijke synaptische plasticiteit abnormaal zijn in Fmr1 KO muizen, zijn andere vormen van hippocampale plasticiteit, waaronder NMDAR-afhankelijke LTD en vroege-fase LTP, normaal. Deze observaties suggereren dat FMRP plasticiteit voornamelijk reguleert in zijn rol als regulator van translatie. Verwijdering van FMRP heeft echter ook invloed op sommige vormen van synaptische plasticiteit die geen de novo translatie vereisen, zoals vroege-fase LTP in andere hersengebieden, waaronder de cortex en de amygdala. Sommige van deze effecten zouden kunnen worden verklaard door FMRP modulatie van eiwitsynthese-afhankelijke plasticiteitsdrempels; het lijkt echter waarschijnlijk dat veel van deze effecten eindstadium gevolgen zijn van veranderde synaptische ontwikkeling in de Fmr1 KO.

Een voorbeeld hiervan is veranderde LTP in de amygdala. Een aanzienlijk tekort in basale transmissie werd gemeld bij dezelfde synapsen die een verminderde LTP vertoonden. Verminderde synaptische connectiviteit zou de oorzaak kunnen zijn van de defecte LTP, en zou kunnen zijn ontstaan als gevolg van verhoogde FMRP afhankelijke eiwitsynthese tijdens de ontwikkeling van amygdala circuits.

Kandidaat plasticiteit gating eiwitten gereguleerd door FMRP

Om te bepalen hoe FMRP synaptische plasticiteit reguleert, moeten we de synaptische eiwitten identificeren waarvan de translatie wordt gereguleerd door FMRP. FMRP heeft een grote verscheidenheid aan doelwitten – er is aangetoond dat het selectief ongeveer 4% van het mRNA in de hersenen van zoogdieren bindt. Onlangs zijn meer dan 800 mRNA bindende doelwitten van FMRP geïdentificeerd met behulp van een nieuwe high throughput cross-linking immunoprecipitatie (HITS-CLIP) assay . Deze doelen omvatten genen die coderen voor pre- en post-synaptisch uitgedrukte eiwitten: 27% van de pre-synaptische eiwit mRNA’s (90 genen) en 23% van de postsynaptische eiwit mRNA’s (257 genen) zijn FMRP doelen . Meer specifiek, de HITS-CLIP studie vond dat 31% van de mRNAs coderend voor eiwitten in het NMDAR complex (58 genen), 62% in het mGluR5 complex (32 genen), en 33% in het AMPAR complex (3 genen) FMRP targets zijn. Deze drie receptor-complexen zijn belangrijk voor de inductie en instandhouding van synaptische plasticiteit, wat suggereert dat FMRP waarschijnlijk in brede zin als een translatorische regulator optreedt in plaats van slechts één of twee “plasticiteitseiwitten” te reguleren.”

De bevinding dat veel FMRP targets coderen voor presynaptische eiwitten is interessant en verhelderend. In het volwassen zenuwstelsel is het bewijs voor lokale eiwitsynthese in axonen of axon terminals nog steeds schaars; maar tijdens de vroege axonontwikkeling en synapsvorming wordt verondersteld dat lokale eiwitsynthese een belangrijke rol speelt in pathway en target selectie. Dus, de afwezigheid van FMRP regulatie van eiwitsynthese tijdens de vroege ontwikkeling verandert zeer waarschijnlijk de synaptische connectiviteit ruim voor het begin van ervaring-afhankelijke postnatale plasticiteit. Bovendien, buiten het CZS, speelt lokale controle van translatie in sensorische afferente terminals een rol in nociceptieve sensitisatie en neuropathische pijn. FMRP is gelokaliseerd in deze terminals en Fmr1 KO muizen vertonen een veranderde nociceptieve sensitisatie. Deze resultaten suggereren dat in het ruggenmerg, presynaptische FMRP lokale translatie kan remmen en pijn plasticiteit kan reguleren, zelfs tot in de volwassenheid.

We hebben twee grote categorieën van plasticiteitsdefecten in Fmr1 KO muizen besproken: (1) vormen van plasticiteit die FMRP/lokale translatie vereisen voor hun instandhouding (mGluR-LTD) en (2) vormen van plasticiteit waarbij FMRP hun inductiedrempel regelt (STD-LTP). We zullen een paar eiwitten in beide categorieën bespreken die waarschijnlijk betrokken zijn gezien hun regulatie door FMRP en hun bekende rollen in plasticiteitsbehoud en drempel-instelling in wild-type synapsen. Deze “kandidaat-eiwitten” zijn bedoeld als voorbeelden van hoe FMRP synaptische plasticiteit zou kunnen reguleren.

Plasticiteitsbehoudseiwitten: MAP1B, Arc, en STEP

Recent werk heeft eiwitten geïdentificeerd waarvan de translatie wordt gereguleerd door FMRP en die betrokken zijn bij mGluR-LTD, waaronder microtubule-geassocieerd eiwit 1B (MAP1B) en activity-regulated cytoskelet-associated protein (Arc) . MAP1B is nodig voor mGluR-afhankelijke AMPA receptor endocytose , het mechanisme waarmee mGluR-LTD tot expressie komt. FMRP associeert met MAP1B mRNA en onderdrukt de translatie ervan , en Fmr1 KO muizen vertonen verhoogde hippocampale MAP1B expressie . Er kunnen echter muizenstam en regio-specifieke variaties zijn in hoe FMRP de MAP1B translatie reguleert. Bijvoorbeeld, in het cerebellum en de hippocampus van FVB muizen, kan FMRP positief MAP1B expressie reguleren.

Arc is betrokken bij AMPAR endocytose en is geüpreguleerd in dendrieten na mGluR activatie en gedrag. Arc is nodig voor mGluR-LTD en L-LTP in de hippocampus, die beide afhankelijk zijn van eiwitsynthese, en Arc-/- muizen hebben meerdere leerproblemen . FMRP bindt Arc mRNA en onderdrukt de translatie ervan. Als gevolg hiervan is de expressie van Arc verhoogd in Fmr1 KO dendrieten. Aangezien (a) mGluR-LTD verhoogd is in Fmr1 KO muizen, (b) Arc verhoogd is in Fmr1 KO dendrieten, en (c) Arc vereist is voor mGluR-LTD, lijkt het waarschijnlijk dat FMRP mGluR-LTD reguleert via Arc. Deze hypothese is direct getest met behulp van Fmr1/Arc double knockout muizen die een deficiënte (in plaats van overdreven) mGluR-LTD vertonen. Deze bevinding suggereert dat verhoogde expressie van Arc gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn voor de verhoogde mGluR-LTD gezien in Fmr1 KO muizen.

Mechanistisch gezien is de-fosforylering van FMRP door het fosfatase PP2A nodig voor snelle mGluR-gemedieerde toenames in Arc eiwit. Echter in Fmr1 KO neuronen, zijn Arc niveaus basaal verhoogd, waardoor een verder effect van DHPG behandeling uitgesloten is. Acute virale herintroductie van FMRP in Fmr1 KO neuronen normaliseert de dendritische Arc niveaus en herstelt de snelle mGluR-gemedieerde Arc synthese. Dit levert verder bewijs dat het acute verlies van FMRP, in plaats van een ontwikkelingsstoornis, ten grondslag ligt aan de synaptische plasticiteitsfenotypes in de Fmr1 knockout muis. Een interessant voorbeeld is striataal-verrijkt proteïne tyrosine fosfatase (STEP). Vertaling van STEP is verhoogd tijdens mGluR-LTD , en STEP mRNA bindt aan FMRP . Genetische vermindering van STEP corrigeert gedragsfenotypes in de Fmr1 KO muis; maar het is niet bekend of overeenkomstige LTD fenotypes worden beïnvloed. Bijkomende kandidaat-eiwitten zijn APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 , en PI3K .

Plasticiteit drempel-regulerende eiwitten: Kv4.2

Een recente bespreking van de rol van kaliumkanalen in Fragiele X verschaft inzicht in hoe FMRP de exciteerbaarheid kan reguleren. FMRP reguleert rechtstreeks de vertaling van tenminste drie kaliumkanalen: Kv4.2, Kv3.1b, en Slack . FMRP’s controle van Kv4.2 translatie kan indirecte gevolgen hebben voor het reguleren van de drempel voor LTP en STD-LTP inductie.

Kv4.2 is een A-type kalium kanaal dat dendritische exciteerbaarheid en de mate van actiepotentiaal backpropagatie regelt. A-type stromen handelen te dempen dendritische prikkelbaarheid en AP backpropagatie (Figuur 2B). Door modulatie van de sterkte van backpropagation, Kv4.2 ook is aangetoond dat de drempel voor LTP en STD-LTP reguleren. In de afwezigheid van Kv4.2, dendrieten zijn meer prikkelbaar en er is een verlaagde drempel voor LTP inductie.

Fmr1 KO muizen hebben een verhoogde drempel voor LTP en STD-LTP inductie, zoals eerder besproken (figuur 2A) . Een mogelijke hypothese voor dit fenomeen is dat FMRP remt de vertaling van Kv4.2, en Fmr1 KO muizen hebben overmatige Kv4.2 eiwit gesynthetiseerd in dendrieten. FMRP associeert inderdaad rechtstreeks met en reguleert de translatie van Kv4.2 mRNA op een negatieve manier. Maar verklaart dit de veranderde LTP/STD-LTP drempel in Fmr1 KO muizen? Farmacologische remming van Kv4.2 in Fmr1 KO muizen corrigeert deficiënte weak-stimulus hippocampus LTP terwijl strong-stimulus LTP blijft ongewijzigd (figuur 2C). Deze bevinding suggereert dat de verhoogde drempel voor LTP in de Fmr1 KO muis kan worden verantwoord door verhoogde vertaling van het kaliumkanaal Kv4.2.

Interessant is dat een andere groep heeft onlangs aangetoond dat onder hun voorwaarden, FMRP positief de vertaling van Kv4.2 reguleert. Deze studie heeft zich niet gebogen over de mogelijke gevolgen van verminderde Kv4.2 in de Fmr1 KO op synaptische plasticiteit. Men zou een verhoogde dendritische exciteerbaarheid verwachten, wat eerder gerapporteerd werd in andere contexten, en een verlaagde LTP drempel. Het zal belangrijk zijn om de precieze experimentele en in vivo condities te bepalen waaronder elk van deze tegengestelde regulatiepatronen kan optreden, maar het is duidelijk dat FMRP’s regulatie van Kv4.2 in beide richtingen belangrijke gevolgen zou hebben voor plasticiteit.

FMRP, synaptische plasticiteit en leren

Lange synaptische potentiëring en depressie zijn lang beschouwd als potentiële neurale correlaten van leren en geheugen. In samenhang met de rol van FMRP in synaptische plasticiteit in meerdere hersengebieden, is FMRP ook belangrijk voor een breed scala van gedragsmatige leertaken bij muizen. Fmr1 KO muizen vertonen een gebrekkig amygdala angst geheugen, cerebellair leren, remmend vermijdend leren, en hebben moeilijkheden met een prefrontale cognitieve leertaak. Drosophila mutanten die FMRP missen hebben ook een verminderd lange termijn geheugen. Al met al, leren en geheugen tekortkomingen in de Fmr1 KO muis zijn waarschijnlijk een gedragsmatig gevolg van abnormale synaptische plasticiteit.