ORIGINAL
Síndrome de Gorlin-Goltz: tratamento do carcinoma basocelular facial
Síndrome de Gorlin-Goltz: tratamento do carcinoma basocelular facial
Rocío Gilabert Rodrígueza, Pedro Infante Cossíob, Pablo Redondo Parejob, Eusebio Torres Carranzab, Alberto García-Perla Garcíab e Domingo Sicilia Castroa
aServiço de Cirurgia Plástica e Reconstrutiva, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilha, Espanha
bServiço de Cirurgia Oral e Maxilo-facial, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilha, Espanha
Endereço para correspondência
SUMÁRIO
Introdução/Objectivo: A síndrome de Gorlin-Goltz (GGS) é um distúrbio hereditário autossômico dominante que predispõe principalmente à proliferação de tumores como os carcinomas basocelulares e os queratocistos maxilares. É causado pela mutação do gene Patched localizado no cromossomo 9. Os carcinomas basocelulares que ocorrem em pacientes com GGS são geralmente múltiplos, de aparência clinicamente polimórfica, sem predileção sexual, às vezes detectados no início da vida e afetando até mesmo áreas não expostas à luz solar. O seu comportamento clínico é variável, embora às vezes possam ser muito agressivos, especialmente no rosto. A fim de estudar o comportamento dos carcinomas basocelulares em pacientes com GCS, foi realizado um estudo de pacientes tratados em nosso hospital entre 2001 e 2011 que preenchiam os critérios para a doença.
Material e métodos: 11 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genético de GGG foram incluídos. Estudamos a distribuição por idade e sexo, manifestações clínicas, características histológicas, técnica cirúrgica utilizada, presença de recidiva e evolução dos pacientes.
Resultados: 36% dos pacientes apresentavam carcinoma basocelular na face. O número de tumores por paciente variou de 9 a 21. A excisão cirúrgica foi o tratamento preferido, embora todos os pacientes tenham desenvolvido novas lesões e recidivas que exigiram vários procedimentos. Estudo histológico revelou contato tumoral ou proximidade das margens cirúrgicas em 28% das lesões.
Conclusões: Não há evidências suficientes na literatura para determinar o tratamento de escolha entre os vários métodos disponíveis para o tratamento do carcinoma basocelular no SGG. É necessária uma abordagem preventiva evitando a exposição solar.
Key words: Gorlin-Goltz syndrome. Síndrome do carcinoma basocelular nevoidiano. Carcinoma de células basais. Queratoquiste maxilar.
ABSTRACT
Introduction/objective: Gorlin Goltz syndrome (GGS) is an autosomal dominant inherited disorder that predisposes mainly to the proliferation of tumors, such as basal cell carcinomas and jaw keratocysts. A GGS é causada pela mutação do gene Patched no cromossomo 9. Os carcinomas basocelulares em pacientes com GGS geralmente se apresentam como tumores múltiplos, com características clínicas polimórficas, uma predileção não-gênero, às vezes ocorrendo nos estágios iniciais da vida, e até mesmo afetando áreas não expostas à luz solar. O comportamento clínico pode variar, e às vezes pode ser muito agressivo, especialmente na face. A fim de estudar o comportamento dos carcinomas basocelulares em pacientes com GGS, foi realizado um estudo sobre os pacientes que preencheram os critérios para a doença e foram tratados em nosso hospital no período entre 2001 e 2011.
Material e métodos: O estudo incluiu 11 pacientes com diagnóstico clínico e/ou genético de GGS. Os pacientes foram estudados de acordo com sexo e idade, aspectos clínicos, características histológicas, tratamento cirúrgico realizado, presença de recidiva e acompanhamento.
Resultados: Foram observados carcinomas de células basais na face em 36% dos pacientes. O número de tumores por paciente variou entre 9 e 21. O tratamento preferido foi a excisão cirúrgica, embora todos os pacientes tenham desenvolvido novas lesões e recidivas que exigiram vários procedimentos. O estudo histológico revelou um contato ou proximidade do tumor com as margens cirúrgicas em 28% das lesões.
Conclusões: Não há evidências suficientes na literatura para determinar o tratamento de escolha entre os diferentes métodos disponíveis para o tratamento do carcinoma basocelular no GGS. Uma abordagem preventiva é necessária para evitar exposição solar.
Palavras-chave: Síndrome de Gorlin-Goltz. Síndrome do carcinoma basocelular nevóide. Carcinoma basocelular. Queratocistos de mandíbula.
Introdução
Síndrome de Gorlin-Goltz (GGS) foi descrita em 1960 pelos seus autores homónimos, Gorlin e Goltz1. Inicialmente descreveram a tríade que caracteriza a síndrome: múltiplos carcinomas basocelulares, queratocistos maxilares e costelas bífidas. Também conhecida como síndrome nevoido-básica celular ou síndrome do carcinoma nevoido-básico celular, entre outras, é hoje conhecida por ser uma doença genética com herança autossômica dominante, penetração incompleta e fenótipo variável2,3. É causado pela mutação do gene Patched (PTCH), um gene supressor de tumores localizado no cromossoma 9 (9q22, 3-q31). Sua prevalência estimada varia de 1:57.000 a 1:164.000 dependendo do país, com uma prevalência média geralmente aceita de aproximadamente 1:60.0004,
GGS é uma doença caracterizada clinicamente por uma predisposição ao desenvolvimento de múltiplas neoplasias, assim como a ocorrência de anomalias de desenvolvimento. O início clínico ocorre na infância ou adolescência e é acompanhado pela associação de várias manifestações, sendo a mais comum a presença de numerosos carcinomas basocelulares e queratocistos odontogênicos maxilares. Outras manifestações incluem hiperqueratose palmo-plantar, anormalidades esqueléticas, calcificações intracranianas ectópicas e dismorfia facial (macrocefalia, fissura labial e palatina e anomalias oculares graves)5. O déficit intelectual está presente em cerca de 5% dos casos. Problemas oculares, geniturinários e cardiovasculares também podem estar presentes6 . Os meduloblastomas malignos desenvolvem-se em 5-10% dos pacientes com GGS e podem ser uma causa potencial de morte precoce. O diagnóstico é estabelecido quando 2 critérios clínicos maiores ou 1 maior e 2 menores são cumpridos5 (tabela 1). O teste diagnóstico definitivo é demonstrar uma mutação no gene PTCH.
Tumores surgem no SGG como resultado da alteração dos genes pró-oncógenos ou supressores de tumores. Estes últimos exercem uma função supressora nos pró-oncogenes. No caso do carcinoma basocelular, não é claro qual é o pró-oncogene envolvido. O caminho do RAS é alterado, mas não em todos os casos. Em relação aos genes supressores de tumores, parece que a p53 desempenha um papel secundário no desenvolvimento deste tumor. A predisposição destes pacientes para carcinomas cutâneos parece ser devida ao facto de as células afectadas pela mutação serem mais susceptíveis à luz solar devido a mecanismos alterados de reparação do ADN. Os carcinomas das células basais afectam qualquer área da anatomia da pele, mas aparecem principalmente em áreas expostas à radiação ultravioleta, principalmente na face, costas e peito. Existem certas diferenças entre os carcinomas basocelulares que ocorrem na população em geral e nos pacientes com SBC. Nestes últimos, são mais frequentemente numerosos, de aparência polimórfica, não têm predilecção sexual e podem mesmo afectar áreas não expostas à luz solar. Geralmente se apresentam clinicamente de múltiplas formas6 , em números que vão de poucos a centenas, aparecendo precocemente na vida (mesmo ao nascer); seu comportamento clínico é variável, embora às vezes possam ser muito agressivos desde o início, especialmente no nível facial.
A maior parte das evidências clínicas disponíveis sobre o manejo do carcinoma basocelular em GTS vem de estudos realizados em pacientes não afetados pela síndrome. Devido à ampla experiência com estes tumores na população em geral, a maioria dos autores aplica as mesmas medidas terapêuticas a pacientes com GBS.
O objetivo deste estudo foi analisar o manejo do carcinoma basocelular facial em pacientes com GBS, a fim de avaliar o comportamento clínico e os critérios diagnósticos e terapêuticos baseados em um estudo clínico de pacientes tratados com GBS nos últimos 10 anos no Hospital Universitario Virgen del Rocío de Sevilha (Espanha).
Materiais e métodos
Os registros clínicos dos pacientes diagnosticados com GTS entre 2001 e 2011 atendidos nos departamentos de Cirurgia Oral e Maxilofacial e Cirurgia Plástica e Reconstrutiva foram estudados de forma observacional e retrospectiva. Foram incluídos onze pacientes com diagnóstico clínico e/ou genético de GGS, excluindo aqueles com história clínica incompleta, apesar de terem o diagnóstico. Foram analisados dados epidemiológicos (idade e sexo) e dados médico-cirúrgicos (número e localização das lesões, diagnóstico histopatológico, técnica cirúrgica utilizada, presença de recidiva e evolução). O acompanhamento clínico foi feito através de check-ups periódicos com média de 4,5 anos.
Resultados
A idade média dos pacientes foi de 27 anos, sendo a maioria homens (73%). Em 45% dos casos, a idade no momento do diagnóstico era inferior a 20 anos. O diagnóstico clínico foi feito em 9 pacientes (2 maiores ou 1 maior e 2 menores), enquanto 2 pacientes tiveram um diagnóstico genético. Três pacientes tinham uma história familiar (tabela 2).
Em termos de características clínicas (tabela 3), o queratocisto maxilar foi o sinal clínico mais frequente, ocorrendo em 91% da amostra (10 pacientes). Seguiram-se alterações do esqueleto (63%) e fascite característica (54%). Quatro dos 11 pacientes (36%) desenvolveram carcinomas basocelulares (tabela 4). O número de lesões por paciente variou de 9 a 21, o número exato de lesões que não foram registradas em um paciente. Todos eles estavam localizados principalmente na região facial (figs. 1 e 2), seguidos pelo pescoço e costas. A excisão cirúrgica das lesões foi realizada em todos os casos (fig. 3). A patologia revelou histologia nodular na maioria dos casos e uma alta proporção de margens cirúrgicas estava envolvida (28% das lesões tinham contato ou proximidade do tumor com a margem). Em todos os casos foi realizada mais de uma intervenção cirúrgica.
Figure 1. paciente número 6.
Carcoma basocelular facial múltiplo.
Figure 2. Paciente número 2 mostrando
carcinoma basocelular na face.
Figure 3. Paciente número 1.
A: Imagem pré-operatória de múltiplos carcinomas basocelulares na face e pescoço.
B: Detalhe pós-operatório imediato após a excisão.
Patiente número 4 desenvolveu múltiplos carcinomas basocelulares recorrentes no terço inferior da face, necessitando de excisão agressiva, incluindo mandibulectomia e reconstrução imediata com 2 retalhos livres seqüenciais (fasciocutâneos osteoseptocutâneos e antebraquiais) (fig. 4). O paciente número 6 apresentou um carcinoma epidermoide localizado no corpo mandibular em associação com um queratocisto, e morreu como resultado.
Figure 4. R: Carcinomas basocelulares recorrentes no terço inferior da face.
B: reconstrução 3D-CT mostrando envolvimento ósseo e perineural.
C: Excisão agressiva com mandibulectomia.
D: Reconstrução complexa com 2 abas livres sequenciais
(osteoseptocutânea fibular e fasciocutânea antebraquial com tendão menor palmaris).
E: Radiografia panorâmica pós-operatória.
F: Imagem pós-operatória do paciente.
Discussão
Como ponto de partida, foi realizada uma revisão bibliográfica para avaliar as informações científicas publicadas no SGG nos últimos 10 anos, que revelou um crescente interesse pelo assunto, principalmente em revistas nas áreas de dermatologia, cirurgia bucomaxilofacial, odontologia e genética. O maior número de artigos é agrupado em revistas de dermatologia, possivelmente porque os carcinomas celulares basais são uma das lesões mais frequentes e recorrentes e num local (especialmente na pele facial) que os torna mais visíveis e fáceis de diagnosticar. O próximo grupo de periódicos, por ordem de frequência, é o das áreas de Cirurgia Oral e Maxilo-facial, Odontologia e Genética. Os queratocistos maxilares são as lesões mais freqüentes nesta síndrome e são muitas vezes o sintoma orientador que orienta o diagnóstico.
Em nossa série, o queratocisto maxilar foi, como amplamente relatado na literatura, o sinal clínico mais freqüente presente em 10 pacientes. Apenas um paciente não tinha queratocistos maxilares, embora a idade jovem deste paciente possa explicar a falta de tempo para o seu desenvolvimento (paciente número 7). Houve uma clara predominância do envolvimento masculino, embora nenhuma predileção de gênero seja descrita na literatura, portanto nenhuma conclusão pode ser tirada deste fato dado o pequeno tamanho da amostra. Existem 4 casos típicos de SGG com expressão fenotípica elevada (pacientes números 1, 2, 4 e 6) nos quais podemos observar que as manifestações clínicas mais predominantes (queratocistos maxilares e carcinomas basocelulares) estão presentes. Embora na maioria dos casos se assuma um pai afetado, este não é o caso da nossa série, na qual apenas 3 pacientes (27 em comparação com os 70-80% relatados na literatura) têm pelo menos um membro da família afetada conhecido (tabela 2). Quatro dos 11 pacientes com SGG desenvolveram carcinoma basocelular. Isto representa 36% de envolvimento, uma baixa percentagem em comparação com os 90% de frequência classicamente considerados para esta doença. É importante notar a idade jovem de alguns dos pacientes. Embora estas lesões tenham sido descritas nesta síndrome mesmo ao nascimento, esta não é a norma e vários anos de exposição a factores de risco (radiação ultravioleta) são necessários para a expressão clínica. Entretanto, a idade média dos pacientes com carcinoma basocelular nesta série foi de 39 anos (19 anos os mais jovens).
O carcinoma basocelular é considerado um dos tumores malignos de pele mais comuns, especialmente em caucasianos em regiões geográficas próximas ao equador onde está associado à exposição à radiação ultravioleta em indivíduos de pele clara.7 Na população em geral, esta doença ocorre entre a sexta e sétima décadas de vida e sua incidência tem aumentado consideravelmente nos últimos anos. Na população em geral, esta doença ocorre entre a sexta e sétima décadas de vida e a sua incidência tem aumentado consideravelmente nos últimos anos. A exposição crônica à luz solar é a principal causa do carcinoma basocelular e, consequentemente, as lesões geralmente ocorrem em partes expostas do corpo: face, orelhas, pescoço, couro cabeludo, ombros e costas. Os factores etiológicos conhecidos incluem a exposição aos raios ultravioletas (tanto a curto como a longo prazo), certos carcinogéneos químicos (arsénico e hidrocarbonetos), radiações ionizantes e irritação crónica, entre outros. Existem várias formas sindrômicas incluindo xeroderma pigmentosum e síndrome nevoóide de células basais (SNS), entre outras8,
O manejo do carcinoma basocelular no SNS é pouco estudado e refere-se principalmente ao tratamento conservador. Pauwels et al. apresentaram a terapia fotodinâmica como uma opção para o tratamento do carcinoma basocelular em pacientes com SGG com resultados favoráveis em comparação à cirurgia9. Micali et al. analisaram o papel do imiquimod tópico para o tratamento do carcinoma basocelular em pacientes com SGG e destacaram esta modalidade terapêutica como uma opção eficaz devido à alta cooperação dos pacientes que a preferem em relação a múltiplas excisões cirúrgicas10. Em estudos sobre o manejo do carcinoma basocelular na população geral, o tratamento cirúrgico (excisão simples com acompanhamento clínico de lesões com envolvimento de margem) destaca-se das demais opções terapêuticas11-13. Embora o comportamento do carcinoma basocelular na população em geral seja diferente do do GTS, até que outros estudos específicos estejam disponíveis, parece mais do que razoável aplicar a extensa experiência que temos com esses pacientes.
O tratamento do carcinoma basocelular envolve a remoção completa da lesão, que pode ser realizada por vários métodos. A excisão cirúrgica é o procedimento mais utilizado e parece haver consenso de que esta é a melhor opção dada a sua elevada taxa de cura, particularmente em lesões de pequena e média dimensão. Outras opções (crioterapia, electrodessecação e curetagem, radioterapia, quimioterapia tópica, etc.) são utilizadas em pacientes em que a cirurgia está contra-indicada14 , seja pelas características do tumor (número ou tamanho), seja por factores gerais do paciente (idade, risco anestésico, etc.). Como esses tumores podem tornar-se muito agressivos com infiltração perineural e multifocalidade, e especialmente em casos de recidiva, às vezes podem requerer ressecções extensas que deixam defeitos que requerem reconstruções complexas, como ocorreu no paciente 4, no qual foi realizada uma reconstrução mandibular com fíbula microvascularizada e retalho radial.
Retirada cirúrgica do carcinoma basocelular tem uma taxa de cura superior a 90%. As margens cirúrgicas são bem definidas, com a cura considerada se as margens forem claras. Tal como com outras formas de tratamento, o tamanho, localização e subtipo histológico contribuem para o prognóstico geral. Não há recomendação uniforme sobre o limite das margens cirúrgicas. A maioria dos cirurgiões escolhe uma margem de pelo menos 3 a 5mm em área e profundidade para lesões pequenas e bem circunscritas e 1cm ou mais para lesões grandes e agressivas.
O tratamento é controverso nos tumores em que o relatório anatomopatológico indica que as margens estão envolvidas. Diferentes estudos em pacientes não sindrômicos relataram envolvimento positivo de margem entre 4 e 16,6%15-18. Em nossa série, 28% das lesões tiveram margens histológicas próximas e/ou envolvidas, uma alta taxa em comparação com as relatadas na população em geral. A literatura sugere que a região da cabeça e pescoço tem maior taxa de envolvimento da margem, o que pode ser explicado pela dificuldade de remover tumores sem danificar estruturas anatômicas nobres16,17. Em grandes séries com acompanhamento de pacientes com carcinomas basocelulares, apenas 25% de recorrência aos 5 anos foi observada em lesões com ressecção incompleta13. O manejo conservador com posterior acompanhamento e observação parece ser a abordagem mais sensata nestes casos19,20, tendo em vista que, após reintervenção cirúrgica, apenas 28-54% das margens afetadas são demonstradas15-18. 15-18 Em pacientes com SGG, esta atitude de acompanhamento e observação parece altamente aconselhável para tumores com margens histológicas próximas e/ou positivas sem evidências de extensão perineural e em áreas facilmente acessíveis à exploração, levando em conta também a alta probabilidade de aparecimento esporádico de novos carcinomas e sua multidisciplicidade, o que pode exigir vários procedimentos cirúrgicos adicionais na área a longo prazo.
Mohs micrographic surgery is the surgical treatment of choice for recurrent lesions in compromised areas (eyelids, orbital rims, etc.)21. Também é indicado para tumores cujas características clínicas (subtipo histológico, bordas mal definidas, tendência a recorrência) ou localização os classifiquem como de alto risco22. Sua vantagem se baseia na metodologia do procedimento, que permite o controle a 100% das margens cirúrgicas, tanto em profundidade como na superfície. Isto, por sua vez, pode assegurar a ressecção completa do tumor, garantir a máxima preservação do tecido saudável e, secundariamente, optimizar a reconstrução subsequente.
Embora o SGG não possa ser curado, o diagnóstico precoce ajuda a proporcionar uma abordagem multidisciplinar para evitar complicações como o aparecimento de novos carcinomas basocelulares devido à exposição à radiação solar ou múltiplos queratocistos que podem destruir os maxilares. O carcinoma basocelular é um tumor maligno que não se metástase, mas que pode ser seriamente agressivo se se infiltrar nas camadas mais profundas da pele. Dado que a excisão cirúrgica é a opção mais eficaz no manejo do carcinoma basocelular no SGG, é importante ter uma abordagem médica preventiva para tentar tratar lesões quando elas são pequenas em tamanho para reduzir as seqüelas pós-cirúrgicas. Embora existam várias especialidades que têm vasta experiência com a SGG, como evidenciado pelo grande número de publicações, a atenção primária está ausente neste campo, sendo necessária para promover a educação em saúde ou a formação de profissionais deste sector, a fim de aumentar o diagnóstico precoce e, consequentemente, o início precoce do tratamento e a melhoria do prognóstico. Os resultados de vários estudos epidemiológicos indicaram que o risco de carcinoma basocelular mostra uma forte correlação positiva com a exposição aos raios UV e, portanto, esses pacientes devem evitar a exposição excessiva ao sol. Da mesma forma, a radioterapia deve ser evitada, se possível, devido ao risco de ocorrência e recidiva de carcinomas basocelulares. A quimioprevenção pode ser usada para evitar lesões cutâneas. Os análogos de vitamina A, como retinóides ou isotretinoína, podem ter um papel importante na prevenção ou retardo do desenvolvimento de novos carcinomas basocelulares.
Em resumo, os carcinomas basocelulares em pacientes com GGS estão associados a alterações no mecanismo de supressão do tumor devido a mutações no gene PTCH, resultando na ocorrência esporádica de tais tumores, particularmente em relação à radiação ultravioleta. Existem diferenças entre as características clínicas dos carcinomas basocelulares em pacientes com SGG e na população geral, principalmente em termos do número de lesões (maior na SGG), idade de apresentação (menor na SGG) e comportamento (maior agressividade e taxa de recidiva na SGG). Em nossa revisão de 11 pacientes, 36% apresentavam carcinomas basocelulares na face. O tratamento mais aceito na literatura é a excisão cirúrgica e este foi também o tratamento utilizado em todos os nossos casos. Na nossa série 28% dos tumores tinham margens histológicas próximas e/ou comprometidas, uma taxa elevada em comparação com as séries na população não sindrômica. Novas lesões e recidivas foram detectadas em 100% dos pacientes após o tratamento inicial. Os dados existentes na literatura são insuficientes para tomar decisões baseadas em evidências entre as diferentes terapias disponíveis para o tratamento do carcinoma basocelular no SGG. Uma abordagem preventiva evitando a exposição aos raios UV é recomendada.
Responsabilidades éticas
Protecção de humanos e animais. Os autores declaram que nenhum experimento em humanos ou animais foi realizado para esta pesquisa.
Confidencialidade dos dados. Os autores declaram que nenhum dado do paciente aparece neste artigo.
Direito à privacidade e consentimento informado. Os autores declaram que não aparecem dados de pacientes neste artigo.
Conflito de interesses
Os autores declaram não ter conflito de interesses.
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