Introdução

Embora os medicamentos prescritos tenham sido usados eficaz e adequadamente para tratar doenças médicas e psiquiátricas na grande maioria dos pacientes, as taxas de abuso de prescrição aumentaram e atingiram proporções epidémicas.1 Apesar da crescente preocupação com o mau uso e abuso de medicamentos prescritos, muitos dos dados epidemiológicos anteriores eram limitados, em parte, devido a definições ambíguas de termos como “abuso”, “uso indevido” e “uso não médico”.2,3 Estes termos são frequentemente usados de forma intercambiável para descrever uma variedade de comportamentos e motivos não pretendidos pelo médico prescritor.3 Pesquisas mais recentes em larga escala, incluindo o National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) e o National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), definem esses termos com mais precisão. O NSDUH define uso não medicinal como “uso de pelo menos um desses medicamentos (sedativos, tranquilizantes, opiáceos, estimulantes) sem receita médica pertencente ao respondente, ou uso que ocorreu simplesmente pela experiência ou sensação da droga causada”.4 O NESARC utiliza uma definição semelhante: “uso sem prescrição médica, em maior quantidade, com maior freqüência ou por mais tempo do que um médico disse que você deveria usá-los”.2 Ambas pesquisas empregam os termos “abuso” e “dependência” baseados nos critérios do DSM-IV (Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos Mentais, Quarta Edição).2,4

Em 2012, segundo o NSDUH, havia aproximadamente 2,4 milhões de pessoas com 12 anos ou mais que usavam psicoterapêutica (sedativos, tranquilizantes, opiáceos, estimulantes) não medicinais pela primeira vez no ano passado, o que corresponde a uma média de cerca de 6.700 iniciados por dia.4 Além disso, o uso não médico de psicoterapêutica é o segundo lugar apenas em relação à maconha em termos da droga ilícita com os níveis mais altos de dependência ou abuso no ano passado.4 De acordo com o NESARC, a prevalência do uso não-médico de sedativos, tranquilizantes, opióides e anfetaminas durante toda a vida em 2001-2002 foi de 4,1%, 3,4%, 4,7% e 4,7%, respectivamente.2 As taxas correspondentes de abuso e/ou dependência foram de 1,1%, 1,0%, 1,4% e 2,0%.2

As razões para o uso não-médico de drogas prescritas são complexas. No entanto, o aumento da disponibilidade de drogas prescritas provavelmente contribuiu.3,5,6 No NSDUH, os usuários de drogas psicoterapêuticas no passado são questionados sobre como obtiveram as drogas que mais recentemente usaram não medicamente. Mais da metade dos usuários não médicos de analgésicos, tranquilizantes, estimulantes e sedativos com idade igual ou superior a 12 anos obtiveram as drogas prescritas “de um amigo ou parente gratuitamente”.4 Cerca de quatro em cada cinco desses usuários não médicos indicaram que seu amigo ou parente havia obtido as drogas de um único médico.4

Outra tendência que leva ao aumento do acesso é o uso da Internet e os chamados “sites sem receita médica”, que chegaram ao conhecimento das autoridades policiais em meados da década de 1990. Esses sites oferecem a venda de substâncias controladas a clientes sem consideração pelas leis federais ou locais, sem uma prescrição válida e sem orientação ou supervisão médica.7 O National Center on Addiction and Substance Abuse da Universidade de Columbia relatou um aumento no número de sites que vendem medicamentos controlados com prescrição médica de 154 em 2004 para 187 em 2007, e um total de 581 sites em 2007 que anunciam ou vendem substâncias controladas.8

Além do acesso, a percepção do uso ou abuso não médico de drogas prescritas como sendo mais aceitável socialmente, menos estigmatizado e mais seguro do que substâncias ilícitas pode estar contribuindo para o aumento das taxas de uso indevido.3 Uma pesquisa na web com aproximadamente 3.600 estudantes de graduação, realizada em 2005, que perguntou aos estudantes sobre o uso e percepção do uso de medicamentos não sujeitos a prescrição médica por seus pares, constatou que a maioria dos estudantes superestimou a prevalência dessa prática.9 Dados da Pesquisa de Monitoramento do Futuro, uma grande e contínua pesquisa com adolescentes e adultos jovens, sugere que, em 2013, os estudantes do 12º ano perceberam que a nocividade dos medicamentos sujeitos a prescrição era menor do que a das substâncias ilícitas farmacologicamente semelhantes.10 Por exemplo, 39% dos alunos da 12ª série sentiram que o uso regular não medicinal de Adderall® (Shire, Wayne, PA, EUA) era potencialmente prejudicial, enquanto 72% acreditavam que o uso de metanfetaminas cristalinas uma ou duas vezes era prejudicial; 78% sentiam que o uso ocasional de heroína era potencialmente arriscado contra apenas 57% que sentiam que havia risco de dano com o uso ocasional de opiáceos de prescrição.10 O estudo “Partnership Attitude Tracking” descobriu que 27% dos adolescentes acreditam que o uso impróprio e abusivo de drogas prescritas é mais seguro do que o uso de “drogas de rua”, e um terço acredita que “não faz mal usar drogas prescritas que não lhes tenham sido receitadas para lidar com uma lesão, doença ou dor física”.11 Certos medicamentos prescritos não são detectados nas telas de drogas padrão, e isso também pode influenciar sua percepção de atratividade para indivíduos que os usam sem receita médica.

Embora alguns percebam que o uso sem receita médica de medicamentos prescritos é mais seguro do que o uso de drogas ilícitas, há uma série de conseqüências adversas potenciais. A Drug Abuse Warning Network, que coleta dados de 355 hospitais americanos não-federais que têm departamentos de emergência 24 horas, estimou que, em 2011, 1.244.872 visitas a departamentos de emergência envolveram o uso de medicamentos sem prescrição médica ou medicamentos de venda livre.12 A maioria dessas visitas envolveu opióides (488.004), seguidos por ansiolíticos, sedativos e hipnóticos (421.940) e antidepressivos (88.965) (samhsa.gov). A Drug Abuse Warning Network estimou que, em 2011, houve 228.366 visitas ao departamento de emergência resultantes de uma tentativa de suicídio relacionado a drogas, quase todas (95%) envolvendo medicamentos prescritos ou medicamentos de venda livre.12 A maioria das visitas ao departamento de emergência envolveu ansiolíticos, sedativos e hipnóticos (41%), seguidos por antidepressivos (20%) e opióides (14%).12 As mortes por overdose de drogas também aumentaram durante a última década.13 Em 2010, houve 38.329 mortes por overdose de medicamentos nos EUA, a maioria envolvendo medicamentos.14 Das mortes por overdose relacionadas a medicamentos, 16.451 (74,3%) foram involuntárias, 3.780 (17,1%) foram suicídios e 1.868 (8,4%) foram de intenção indeterminada.14 Opioides (16.651, 75,2%), benzodiazepínicos (6.497, 29,4%), antidepressivos (3.889, 17,6%) e antiepilépticos e antiparkinsonistas (1.717, 7,8%) foram os medicamentos (isoladamente ou em combinação com outros medicamentos) mais comumente envolvidos em mortes por overdose farmacêutica.14

Embora a maioria das pessoas que usam drogas prescritas não medicamente não desenvolvam abuso ou dependência de DSM-IV, em 2011 mais de 2,1 milhões de indivíduos preencheram os critérios do ano passado para abuso ou dependência de psicoterapêutica.4 Além disso, usando dados do NESARC, McCabe et al. descobriram que o uso não-médico precoce de drogas prescritas foi um preditor significativo do desenvolvimento do abuso ou dependência de drogas prescritas ao longo da vida.15 Além da mortalidade e morbidade, há uma grande carga monetária para a sociedade do uso não-médico de drogas prescritas através da perda de produtividade no local de trabalho, cuidados de saúde e custos com justiça criminal.16,17 Tanto quanto sabemos, não há dados publicados sobre o custo do uso não medicinal de antidepressivos em particular ou de todos os medicamentos prescritos em geral, mas os custos sociais do uso não medicinal de opióides prescritos foram estimados em 53 bilhões de dólares em 2006 e 56 bilhões de dólares em 2007.16,17

Embora os antidepressivos como classe não estejam incluídos especificamente nos estudos epidemiológicos acima mencionados, eles contribuem para a morbidade, como observado nos dados da Drug Abuse Warning Network, e também estão sujeitos ao uso e abuso não-médico. A categoria de “antidepressivos” engloba medicamentos com uma variedade de propriedades farmacológicas (por exemplo, ansiolíticos, sedantes, estimulantes), alguns dos quais podem torná-los drogas candidatas atraentes para uso impróprio. Além disso, os indivíduos com distúrbios de humor (ou seja, aqueles que receitam antidepressivos) muitas vezes têm distúrbios de uso de substâncias comorbidas e, portanto, podem ser vulneráveis ao uso impróprio ou abuso de medicamentos. Na amostra do NESARC, entre aqueles com transtorno depressivo maior durante toda a vida, 40,3% tinham um transtorno de uso de álcool (abuso ou dependência) e 17,2% tinham um transtorno de uso de drogas (abuso ou dependência).18 A comorbidade é ainda maior com transtorno bipolar e transtornos de uso de substâncias. Na replicação do National Comorbidity Survey, a taxa de prevalência ao longo da vida do transtorno bipolar I DSM-IV e de qualquer transtorno do uso de substâncias foi de 60,3%, com o abuso de álcool sendo o mais proeminente em 56,3%.19

O objetivo desta revisão é examinar especificamente o uso indevido de antidepressivos e como esse comportamento se encaixa na crescente crise do uso não-médico de drogas prescritas. Discutiremos a epidemiologia do uso indevido de antidepressivos, consideraremos a farmacologia dos antidepressivos e descreveremos os sintomas de dependência e uso indevido. Ofereceremos recomendações de tratamento, bem como sugeriremos direções para futuras pesquisas visando identificar e tratar este fenômeno clínico pouco reconhecido.

Métodos

Fizemos uma pesquisa abrangente no PubMed, Medline e PsycINFO de artigos publicados antes de abril de 2014. Usamos os termos de busca “antidepressivo”, “abuso”, “uso indevido”, “uso não-médico”, “dependência”, e “dependência”, bem como classes individuais de antidepressivos (por exemplo, “SSRI”) e antidepressivos individuais (por exemplo, “fluoxetina”) em várias combinações, a fim de resumir dados relevantes relativos ao uso indevido e abuso de medicamentos antidepressivos. Dada a escassez de artigos relevantes, foram incluídos relatos de casos. Títulos e resumos foram avaliados quanto à relevância do tema, e artigos adicionais foram identificados a partir das listas de referência dos artigos considerados relevantes. Um total de 68 artigos, em grande parte relatos de casos/séries, foram incluídos. Cinco artigos com títulos sugestivos de uso inadequado de amineptina foram excluídos, pois não foram publicados em inglês e não foi possível acessar os artigos para tradução.

Escopo do uso inadequado de antidepressivos e farmacologia

Porque a maioria das pesquisas epidemiológicas em larga escala não incluiu o uso inadequado de antidepressivos como uma categoria de abuso de substâncias que é especificamente medida, é difícil caracterizar completamente a prevalência do uso inadequado de antidepressivos. Entretanto, há uma literatura crescente, embora relativamente pequena, relatando o uso indevido e abuso de antidepressivos. Para dar uma idéia do escopo limitado da literatura atual, a classe mais freqüentemente citada de antidepressivos mal utilizados é a dos inibidores da monoamina oxidase (IMAO). Nossa pesquisa na literatura sobre abuso e mau uso da IMAO resultou em um total de 18 artigos, 15 relatos de casos/ séries de casos,20-34 e três artigos de revisão.35-37 A maioria dos casos de mau uso da IMAO foi relatada nas décadas de 60 a 90. Na última década, o antidepressivo mais comumente citado como abusivo é o bupropiona. Nossa pesquisa bibliográfica sobre abuso e mau uso da bupropiona resultou num total de 13 artigos, dois artigos de revisão,38,39 e vários relatos de casos.40-50

Bupropiona

Bupropiona atua através da dupla inibição da reabsorção de norepinefrina e dopamina, aumentando assim as concentrações intrasinápticas desses neurotransmissores.51 A liberação sustentada de bupropiona tem demonstrado ter atividade no núcleo acumbente, um componente chave dos sistemas de recompensa cerebral implicado no desenvolvimento da dependência.51,52 Teoricamente, dados os seus efeitos noradrenérgicos e dopaminérgicos, a bupropiona pode promover a regulação da função nos circuitos cerebrais mesolímbicos, um sistema importante na activação e reforço dos efeitos indirectos simpaticomiméticos (por exemplo, cocaína, metanfetaminas, nicotina).53,54 A bupropiona é aprovada pela US Food and Drug Administration (FDA) para tratamento de distúrbios depressivos graves, distúrbios afetivos sazonais e dependência de nicotina, e é freqüentemente usada “off label” para distúrbio de déficit de atenção/hiperactividade, depressão bipolar, disfunção sexual e obesidade.55,56 Enquanto a bupropiona é geralmente considerada uma droga de baixo potencial de abuso,51 há evidências de que a bupropiona é abusada, particularmente em estabelecimentos penitenciários.3840 De acordo com Hiliard et al, a menor disponibilidade de estimulantes e benzodiazepinas em estabelecimentos penitenciários levou os detentos a procurar substituições alternativas, e a bupropiona tornou-se um substituto para alguns.39,46 Como resultado, alguns estabelecimentos penitenciários responderam removendo a bupropiona de seus formulários de farmácia.40

Relatos de casos descrevem efeitos estimulantes e cocaína, eufóricos, ou uma sensação de sensação “alta” por aqueles que abusam da bupropiona.40-44 Há também relatos anedóticos de antidepressivos, incluindo bupropiona, sendo usados por atletas na tentativa de estimular sua motivação e obter um efeito eufórico.57 A extensão do uso de antidepressivos para este fim é desconhecida; entretanto, até 2003, a bupropiona estava na lista de substâncias proibidas da Agência Mundial Antidoping.57 Embora a bupropiona não seja atualmente proibida pela Agência Mundial Antidoping, ela permanece na lista de monitoramento de 2014 (ou seja, sujeita a monitoramento).58

Embora a compreensão da farmacologia da bupropiona ofereça uma visão de porque ela pode ser mal utilizada, a via de administração também é um fator importante no potencial de abuso. Relatos de casos ocasionais citam o uso oral da bupropiona para obter “alta”,44 mas a maioria dos casos na literatura envolve a administração intranasal. A nasofaringe é uma superfície altamente vascularizada para absorção de drogas sistêmicas diretamente na corrente sangüínea, contornando assim a quebra pelo trato gastrointestinal e o metabolismo de primeira passagem no fígado. Dados animais sugerem um metabolismo extenso no efeito de primeira passagem com bupropiona, com biodisponibilidade de 5%-20%.43 Enquanto a farmacocinética da bupropiona só foi descrita com a administração oral,46 o esmagamento e o cheiro da droga permite um aumento maior e mais rápido das concentrações plasmáticas, o que pode induzir euforia. A administração intravenosa ou o tabagismo permitem concentrações ainda mais rápidas. Baribeau e Araki publicaram o único relato de caso de abuso de bupropiona por via intravenosa;43 descrevem uma mulher de 29 anos que estava dissolvendo 300 mg de comprimidos em água e injetando 1.200 mg diariamente (a dose oral máxima recomendada pela FDA é de 450 mg).43 Ela descreveu um efeito eufórico e estimulante da bupropiona intravenosa, e relatou irritabilidade e baixo humor durante períodos de abstinência.43

Não foram estudadas as conseqüências potenciais do abuso e mau uso da bupropiona. Entretanto, sabe-se que a bupropiona tem um risco aumentado de convulsões dependente da dose, que também é maior com liberação imediata do que com liberação sustentada.59 Assim, o mau uso de altas doses, ou por rotas que permitam uma biodisponibilidade muito maior, mais rápida e maiores níveis de pico de plasma, representaria um maior risco de apreensão. O uso simultâneo de álcool, estimulantes ou cocaína também aumenta o risco de convulsões naqueles que usam bupropiona.59 Kim e Steinhart relataram um caso do que se pensava ser convulsões induzidas por bupropiona intranasal.46 Sintomas psicóticos em doses terapêuticas têm sido descritos em relatos de casos, particularmente em adultos mais velhos com fatores complicadores.56 Em um caso, um homem de 49 anos encarcerado, sem histórico de doença psicótica, teve alucinações auditivas após snifar até 1.200 mg de bupropiona diariamente.40 As alucinações auditivas foram resolvidas após lhe ter sido negado o acesso à bupropiona.40 A alta dose de bupropiona também pode ser cardiotóxica60 (ver Tabela 1).

Quadro 1 Antidepressivos abusivos e mal utilizados: efeitos e efeitos adversos Nota: Não foram encontrados casos publicados de abuso/misuso de antagonistas receptores da serotonina 2 (5-HT2) (por exemplo, trazodona, nefazodona) ou antagonistas receptores alfa-2 adrenérgicos (por exemplo, mirtazapina).

Inibidores de monoamina oxidase

As IMAOIs foram identificadas pela primeira vez como antidepressivos eficazes no final da década de 1950.61 Eles atuam inibindo a atividade das isoenzimas monoenzimas oxidase-A e monoamina oxidase-B (MAO-A e MAO-B, respectivamente), impedindo a quebra dos neurotransmissores monoamínicos e assim aumentando sua disponibilidade.61 Os principais substratos da MAO-A são epinefrina, norepinefrina e serotonina.61 Os principais substratos da MAO-B são feniletanolamina, tiramina e benzilamina.61 A dopamina é metabolizada por ambas as isoenzimas.61 Algumas IMAO são seletivas tanto para a MAO-A quanto para a MAO-B, e algumas são não seletivas (ou seja, inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B).

Como outros antidepressivos, as IMAOIs são geralmente consideradas como não tendo potencial de abuso, mas há uma série de relatos de casos/séries de uso indevido da IMAO.20-37 Embora a via de administração da IMAO mal utilizada não tenha sido especificada em todos os relatos de casos, foi implícito ser oral em todos os casos. Fenelzina e transilcipromina, ambas MAOIs não seletivas, são mais citadas na literatura. O mecanismo de abuso pode estar associado à semelhança na estrutura química com a anfetamina; entretanto, o mecanismo de ação é diferente e, portanto, a base farmacológica para abuso potencial é desconhecida.24 Existe um risco de crise hipertensiva quando as IMAO não seletivas são combinadas com certos alimentos que são altos em tiramina, e este risco é maior para a tranilcipromina.61 Assim, aqueles que usam altas doses de IMAO, ou indivíduos não conscientes das restrições dietéticas recomendadas, estão mais em risco. Delirium e trombocitopenia têm sido relatados em vários casos de overdose e retirada da tranilcipromina, e podem ser mais pronunciados se doses altas forem usadas.21,23,24,35,62,63

Antiderdepressivos tricíclicos

Antiderdepressivos tricíclicos (TCAs) foram a primeira classe de antidepressivos a serem amplamente utilizados em depressão.64 Os TCAs atuam principalmente como inibidores de recaptação da serotonina-norepinefrina. Os TCAs terciários são mais potentes no bloqueio do transportador de serotonina, enquanto os TCAs secundários são relativamente seletivos no bloqueio do transportador de norepinefrina.64 Os TCAs também bloqueiam receptores muscarínicos (produzindo efeitos anticolinérgicos), receptores histamínicos e receptores alfa-1 e alfa-2.64

Os primeiros casos de uso indevido de TCA foram relatados na década de 1970.65,66 Cohen et al. pesquisaram 346 indivíduos inscritos em um programa de manutenção com metadona e descobriram que 25% relataram ter tomado amitriptilina com o objetivo de alcançar euforia.65 Muitos relatos de casos adicionais de uso indevido de TCA foram seguidos.67-75 Nos 14 casos descritos por Shenouda e Desan, todos os indivíduos, exceto um, tiveram um diagnóstico de dependência de substâncias comórbidas, e a droga tricíclica mal utilizada em todos os casos foi uma TCA terciária, sendo a amitriptilina a mais comumente abusada.75 A maioria dos relatos de casos não especifica a via de administração pela qual os TCAs são mal utilizados. No entanto, aqueles que especificam, relatam que os medicamentos foram tomados oralmente. Em casos não especificados, os autores implicaram que os TCAs foram mal utilizados oralmente, definindo o uso como tomando doses crescentes da medicação prescrita. Anedotamente, indivíduos que usaram mal os TCAs relataram ter tomado grandes doses para produzir uma “alta”, euforia e uma sensação “agradável”.75 Embora a extensão do uso indevido e abuso de TCA seja desconhecida, relatos de abuso de TCA também foram relatados em populações prisionais. Similar às políticas para bupropiona, os TCAs foram retirados de formulários em algumas instalações correcionais.40,45

Embora a base farmacológica para o abuso de TCA seja desconhecida, é interessante notar que quase todos os relatos de casos envolvem abuso de um TCA terciário.65-70,72-75 Os efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos76 mais proeminentes dos TCAs terciários podem estar contribuindo para sua responsabilidade de abuso. Os efeitos anticolinérgicos e anti-histamínicos das ATC podem produzir confusão e delírio, que são consequências potenciais do mau uso desses medicamentos.64 As convulsões são também uma consequência potencial dose-dependente.64 Hipotensão ortostática e quedas podem ocorrer em quem usa e usa mal as ATC. O mais preocupante é o efeito dos TCAs na condução cardíaca.64 Os TCAs podem ser letais em overdose, e a arritmia cardíaca é a principal causa de morte em overdose.64

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina

Inibidores de recaptação de serotonina e norepinefrina (SNRIs) incluem venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina. Enquanto os TCAs também inibem a serotonina e a norepinefrina, a seletividade dos SNRIs para estes dois transportadores de recaptação distingue as duas classes.77 Encontramos dois relatos de casos na literatura de abuso de venlafaxina.78,79 Um caso foi de um homem de 38 anos com histórico de depressão e dependência de anfetaminas, que estava esmagando e ingerindo oralmente doses de até 4.050 mg (a dose máxima recomendada pela FDA é de 375 mg) com o propósito de alcançar uma “alta semelhante à anfetamina”.79 O segundo caso foi de um homem de 53 anos, também com histórico de abuso de substâncias, usando até 3.750 mg/dia de venlafaxina oral para se sentir “mais empático e sociável” e “eufórico”.78 O primeiro caso apresentado à atenção médica com dor torácica, presumivelmente relacionada a altas doses de venlafaxina, e o segundo caso apresentado para desintoxicação por venlafaxina com perda de peso profunda, tremor, tontura e fraqueza muscular.78,79 Em doses terapêuticas, a venlafaxina causará aumentos sustentados na pressão arterial em alguns indivíduos, sendo assim, na prática recomenda-se verificar a pressão arterial regularmente;77 doses maiores provavelmente colocam alguém em maior risco de hipertensão e crise hipertensiva. Nas doses recomendadas, os SNRIs não afetam a condução cardíaca ou o limiar de convulsões mais baixo; entretanto, em overdose podem fazer ambos.77,80 Muitas das overdoses fatais pós-comercialização envolveram combinações de venlafaxina e outras drogas e/ou álcool.81-84 Esses casos destacam o risco aumentado de abuso de antidepressivos entre indivíduos com histórico de abuso de drogas ilícitas. Eles também demonstram que a motivação para o abuso de uma SNRI pode ser a obtenção de um efeito semelhante ao de uma anfetamina ou experimentar os efeitos dissociativos do excesso de serotonina.

Inibidores seletivos de recaptação de serotonina

Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) são os antidepressivos mais comumente prescritos, e são considerados de primeira linha no tratamento para transtornos depressivos maiores e para a maioria dos transtornos de ansiedade.59 Os SSRIs bloqueiam seletivamente a recaptação de serotonina. Contudo, é importante lembrar que embora sejam mais selectivos no receptor de serotonina, todos os SSRIs têm impacto noutros sistemas neurotransmissores, incluindo norepinefrina e bloqueio da recaptação de dopamina.59 Apesar da popularidade na prescrição, existem relativamente poucos casos na literatura de abuso ou uso indevido dos SSRIs. Encontramos um total de seis artigos, descrevendo sete casos, todos envolvendo fluoxetina.85-90 Em todos os casos, com exceção de um,87 a via do abuso foi declarada como oral, ou implícita para ser oral pelos autores. Wilcox descreveu um caso de uma mulher com anorexia nervosa tomando até 120 mg/dia de fluoxetina para supressão do apetite e perda de peso.86 Outro caso de abuso de fluoxetina oral envolveu uma mulher com histórico de distimia e abuso de polissubstância que abusaria da fluoxetina abrindo os comprimidos e “sugando” doses muito baixas (1 mg) pela boca, relatando efeitos estimulantes.90 Paligaro e Paligaro relataram um caso de abuso de fluoxetina intravenosa por um paciente com distúrbio de humor e histórico de abuso intravenoso de heroína e cocaína.87 Tinsley et al e Menecier et al descreveram casos de DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition Revised) e DSM-IV fluoxetine dependence in individuals with histories of polysubstance use.88,89 Taieb et al relataram um caso de um paciente com histórico de abuso de amineptina, depressão e distúrbio de personalidade limítrofe, que apresentava convulsões e sintomas de síndrome de serotonina.85 O paciente estava usando até 840 mg de fluoxetina, atendendo aos critérios de dependência do DSM-IV.85 Acredita-se que a SSRIs seja relativamente segura em overdose; mortes relativamente raras envolveram coingestion de álcool ou drogas dependentes do sistema citocromo P450 2D6, tais como TCAs.91

Tianeptina

Tianeptina é um antidepressivo fabricado e comercializado na França, mas não é aprovado pelo FDA ou disponível nos EUA. É frequentemente classificado como um TCA, mas é farmacologicamente distinto. Embora seu mecanismo de ação não seja totalmente claro, pensa-se que seja um potenciador de serotonina e, portanto, paradoxalmente agindo de forma oposta à dos SSRIs, porém ambos têm eficácia na depressão.55,92-94 Tianeptina tem demonstrado em ratos aumentar as concentrações extracelulares de dopamina no núcleo accumbens,95 o que pode ter um papel no seu potencial de abuso. Há alguns relatos de casos de abuso de tianeptina em indivíduos que procuram um “efeito psicoestimulante”, usando doses superiores a 1.000 mg por dia (a dose máxima diária habitual é de 50 mg), e experimentando fenômenos de abstinência.96-102 A via do abuso não foi especificada nos casos acima mencionados, mas implicou em ser oral, com exceção de um caso descrito por Ilhan et al em que o indivíduo começou a abusar da tianeptina oralmente, mas posteriormente começou a dissolver os comprimidos em água e a administrar a droga através de punção intra-arterial.102

Amineptina

Amineptina é outro antidepressivo classificado como tricíclico mas quimicamente diferente devido à sua cadeia lateral de ácido 7-aminoheptanóico; tem a capacidade única de reduzir a absorção de dopamina selectivamente in vitro e in vivo.103.104 A amineptina foi introduzida no mercado em França em 1978. Houve vários relatos de casos de abuso de amineptina, particularmente naqueles com histórico de abuso de substâncias, atribuído em grande parte ao seu efeito estimulante.105-115 De acordo com os relatos da Organização Mundial da Saúde (OMS) de reações adversas a drogas coletados pelo programa internacional de monitoramento de drogas indicaram um número maior de casos de abuso e dependência de amineptina do que de outros estimulantes de programação.112 A amineptina foi retirada do mercado em França e em vários outros países devido a preocupações com a hepatotoxicidade e o abuso.112 O seu uso médico, assim como o abuso, nos países em desenvolvimento continua.112 Amineptina nunca foi aprovada pelo FDA e não está disponível nos EUA.

Não encontramos casos na literatura de abuso ou mau uso de antagonistas dos receptores de serotonina 2 (5-HT2) (trazodona e nefazodona) ou mirtazapina (um bloqueador de receptores alfa-2 adrenérgico).

Avaliação e rastreamento: identificação do uso indevido de medicamentos prescritos

Como já mencionado anteriormente, a co-ocorrência de distúrbios do humor e do uso de substâncias é comum.18,19 Embora uma discussão detalhada da complexidade do diagnóstico e tratamento de indivíduos com tais comorbidades esteja fora do escopo desta discussão, é importante notar que o efeito do tratamento da depressão em indivíduos dependentes de substâncias é geralmente para melhorar os sintomas depressivos, mas tem impacto limitado nos resultados do abuso de substâncias.116,117 Ao avaliar um indivíduo com depressão, é importante completar uma avaliação cuidadosa do uso de substâncias, incluindo o uso indevido de medicamentos prescritos. Os indivíduos podem apresentar sintomas depressivos que podem ser “induzidos por substâncias”, uma distinção que teria implicações importantes para o diagnóstico, tratamento e prognóstico.118,119 Além disso, a identificação de um transtorno de uso simultâneo de substâncias deve informar o manejo farmacológico recomendado do transtorno de humor e tem implicações importantes nas decisões de tratamento118.120.121 (ver Tabela 2).

Quadro 2 Ferramentas e princípios clínicos para minimizar o risco de uso indevido de antidepressivos

Semelhante à estratégia recomendada para minimizar o uso indevido de opióides prescritos, é mais provável que uma abordagem de “precauções universais” identifique pacientes com maior risco de abuso ou uso indevido de antidepressivos.122,123 Estão disponíveis vários instrumentos de rastreio para a identificação do uso e uso indevido de substâncias em risco. A Triagem, Intervenção Breve e Encaminhamento para Tratamento é uma abordagem abrangente, integrada e de saúde pública para a realização de intervenção precoce para indivíduos com risco de uso de álcool e drogas, e encaminhamento oportuno para tratamento mais intensivo do abuso de substâncias para aqueles que têm distúrbios de abuso de substâncias.124 O uso arriscado de medicamentos prescritos é definido pelo National Center on Addiction and Substance Abuse da Universidade de Columbia como o uso de um medicamento prescrito não conforme prescrito ou por outras razões não médicas (por exemplo, efeitos intoxicantes, ficar alto).125 Uma vez que o uso de um indivíduo é identificado como “arriscado”, o próximo passo é determinar se ele/ela cumpre os critérios para um transtorno de uso de substância. Os sintomas de um “transtorno de uso”, como definido pelo DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition), incluem um uso problemático da substância que leva a uma deficiência ou angústia clinicamente significativa, como manifestado por pelo menos dois dos seguintes em um período de 12 meses: tomar a substância em quantidades maiores ou durante um período mais longo do que o pretendido; desejo persistente de reduzir ou controlar o uso; gastar muito tempo usando ou se recuperando dos efeitos da droga; desejo ou forte desejo ou impulso de usar a droga; uso recorrente resultando no não cumprimento de uma obrigação importante no trabalho, na escola ou em casa; uso continuado apesar dos persistentes problemas sociais ou interpessoais causados ou exacerbados pelo uso da droga; importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas são abandonadas ou reduzidas devido ao uso da droga; uso recorrente em situações de risco físico; uso apesar de ter um problema físico ou psicológico persistente que é causado ou exacerbado pela droga; tolerância; e abstinência.126

Um componente chave da Triagem, Intervenção Breve e Encaminhamento para o Tratamento é ligar os resultados da triagem com serviços adequados de intervenção precoce ou encaminhamento para o tratamento.127 Se um indivíduo atende aos critérios para um “transtorno de uso”, ele ou ela se beneficiaria do encaminhamento para um especialista em dependência, ou pelo menos, o médico responsável pelo tratamento deve consultar um especialista em dependência. Se o indivíduo for identificado como tendo “uso de risco”, mas não um “transtorno de uso”, então uma breve intervenção pode ser apropriada. Intervenções breves focam em motivar os clientes a mudar o uso de substâncias.124,127 A triagem e as intervenções breves foram consideradas eficazes na redução do uso de álcool (diminuição de episódios de beber pesado, diminuição do consumo semanal de álcool e aumento das taxas de adesão aos limites de consumo recomendados);128-130 a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos recomenda que os médicos façam triagem de adultos com 18 anos ou mais para detectar o uso indevido de álcool.129 Os resultados da triagem e das intervenções breves para o uso de drogas ilícitas, no entanto, têm sido inconsistentes ou têm mostrado efeitos pequenos e de curto prazo.131-133 A Força Tarefa de Serviços Preventivos dos Estados Unidos não recomendou triagem e breves intervenções para o uso de drogas ilícitas devido a evidências inadequadas para recomendar a favor ou contra ela, observando que muitos dos dados referentes a intervenções de tratamento vieram de populações que buscam tratamento, e a generalização desses achados para populações de cuidados primários em geral pode ser limitada.134 Não há dados disponíveis específicos para o uso indevido de antidepressivos.

Os sinais de uso indevido de antidepressivos podem ser difíceis de identificar. Os pacientes envolvidos no uso não médico de um medicamento prescrito são normalmente motivados a esconder esse comportamento do médico que prescreve o medicamento. Contudo, a presença de comportamentos aberrantes pode alertar o médico para uma maior probabilidade de abuso da medicação prescrita. Tais comportamentos podem incluir a capacidade errática de manter consultas, pedidos de recargas precoces, um pedido súbito de aumento de dose num paciente com um humor previamente estável sobre uma dose mais baixa do antidepressivo, uma indiferença aos efeitos secundários, e uma diminuição geral do funcionamento. A presença de tais comportamentos deve levantar uma “bandeira vermelha” para o prescritor, e a recomendação clínica seria tratar o paciente como estando em maior risco de uso de antidepressivos, outros medicamentos, ou outro abuso de drogas.

A pesquisa clínica sobre abuso de outra classe de medicamentos de abuso, a saber, opiáceos de prescrição, revelou que o monitoramento tanto da toxicologia da urina quanto de comportamentos aberrantes é mais provável de detectar pacientes envolvidos em uso indevido de prescrição do que o monitoramento sozinho.135 Assim, implementar testes de toxicologia da urina para pacientes suspeitos de uso indevido de antidepressivos ajudará a identificar problemas de abuso de substâncias ocultas que podem requerer tratamento simultâneo ou encaminhamento a um especialista em dependência.

Gerenciamento da depressão em pacientes com uso indevido de antidepressivos

A elaboração de um histórico cuidadoso e avaliação de estratificação de risco, incluindo um histórico de abuso de drogas legais, prescritas e ilícitas, é uma estratégia importante para reduzir a probabilidade de uso indevido de antidepressivos ao avaliar um novo paciente. Entretanto, em alguns casos, o abuso insuspeito de antidepressivos será detectado assim que o tratamento for iniciado. Se o mau uso de um antidepressivo for identificado, é importante que o prestador de serviços adote uma abordagem aberta e não julgadora. De uma perspectiva clínica, é crucial entender o que está motivando o mau uso do antidepressivo do paciente. Por exemplo, o indivíduo encarcerado dependente da cocaína que usa bupropiona como substituto da cocaína para ficar “alto” é um cenário muito diferente do indivíduo deprimido com insônia contínua que está usando indevidamente seu TCA para melhorar as propriedades sedativas. O primeiro mereceria tratamento por um especialista em dependência; o segundo provavelmente não. A compreensão das razões para o uso indevido também permite a oportunidade potencial de abordar com mais precisão quaisquer sintomas psiquiátricos contínuos ou não tratados que o paciente possa estar tentando se “auto-medicar”.

Com respeito às opções de tratamento disponíveis para o paciente que se descobriu estar envolvido em abuso de antidepressivos, o médico pode optar por continuar o tratamento usando um medicamento com propriedades farmacológicas diferentes do medicamento que o paciente usou indevidamente. Quando o abuso de antidepressivos é identificado, também é essencial determinar o quanto o indivíduo está usando e a via de administração (ou seja, oral, intranasal, intravenoso, retal). Esta informação é importante para obter, pois permite a avaliação do risco; cada um dos antidepressivos vem com seu próprio perfil de efeitos colaterais, risco de overdose e letalidade. Os pacientes devem ser triados com base no grau de risco médico e podem justificar consulta imediata a um centro local de controle de venenos, encaminhamento a um departamento de emergência ou centro de atendimento de urgência, encaminhamento a um médico primário para avaliação, ou posterior trabalho médico (por exemplo, obter níveis tricíclicos, eletrocardiografia). Também é importante entender como o paciente percebe o mau uso do antidepressivo (por exemplo, o medicamento proporciona alívio de estados subjetivos de angústia que devem ser um foco de tratamento) e as conseqüências médicas potenciais do mau uso. Essas informações permitirão a psicoeducação sobre riscos específicos e também fornecerão uma visão sobre o grau de motivação para mudar.

Existe uma escassez de pesquisas baseadas em evidências para orientar o manejo farmacológico de indivíduos com transtornos de humor comórbido e uso de substâncias,120 e não existem diretrizes de tratamento para o indivíduo deprimido que também está usando os antidepressivos de forma incorreta. O conhecimento sobre as razões do uso indevido de um paciente pode ajudar o médico a escolher um antidepressivo com propriedades farmacológicas que possam abordar melhor a sintomatologia em curso, ou um com uma menor responsabilidade de abuso para esse paciente em particular. Ao contrário de outras substâncias de abuso, os antidepressivos não estão incluídos nos painéis padrão de triagem de medicamentos. Os níveis séricos de todos os antidepressivos podem, no entanto, ser testados e potencialmente utilizados para detecção. No entanto, apenas os níveis de antidepressivos tricíclicos são usados clinicamente e têm faixas de referência definidas, limitando a interpretabilidade dos resultados das outras classes de antidepressivos. Os testes de urina dos antidepressivos tricíclicos são frequentemente usados em departamentos de emergência em casos de suspeita de overdose, e na literatura sobre dor para testes de conformidade no controle da dor.136-139 Existem testes qualitativos de urina dos SSRIs, SNRIs e bupropiona, e vários métodos diferentes de detecção foram propostos e estudados, mas até o momento estes testes não são usados clinicamente, e a disponibilidade comercial de tais testes parece limitada.140-145

Em contraste com os programas estatais de monitorização de prescrição que fornecem uma base de dados electrónica para prevenir o abuso de medicamentos controlados, não existe actualmente nenhuma base de dados deste tipo para substâncias não controladas. Entretanto, o contato com a farmácia do paciente (com a permissão do paciente) para identificar outras prescrições que ele tenha preenchido pode fornecer outro meio de monitoramento. Tais esforços podem ou não detectar o uso indevido em quem recebe receitas de amigos ou familiares, ou se o preenchimento de receitas em várias farmácias. Consultas frequentes com o paciente e prescrição em quantidades menores (por exemplo, 2 semanas de fornecimento de cada vez) e sem recargas, também podem ser úteis no tratamento de um indivíduo com uso indevido de antidepressivos conhecido.

A maioria dos pacientes não alcançará a remissão completa da depressão com um tratamento antidepressivo inicial.146 As alternativas incluem mudar para um medicamento alternativo, adicionar um produto natural como o l-metilfolato ou s-adenosilmetionina, ou adicionar psicoterapia cognitivo-comportamental.146 Além da farmacoterapia, as estratégias psicoterapêuticas eficazes como tratamentos de primeira linha incluem psicoterapia interpessoal e terapia cognitivo-comportamental.147 A terapia cognitivo-comportamental também tem sido considerada um coadjuvante eficaz aos cuidados habituais, incluindo o tratamento antidepressivo.148 Outras modalidades não-farmacológicas que demonstraram eficácia terapêutica na depressão incluem a terapia eletroconvulsiva e a terapia de convulsões magnéticas. Pesquisas preliminares sugerem que esta última exerce atividade antidepressiva na ausência de efeitos colaterais cognitivos.149 A terapia cognitiva baseada na atenção também foi encontrada para reduzir os sintomas de humor e ansiedade da depressão150 e para diminuir o risco de recaída ou recidiva de depressão grave.151

Para pacientes com distúrbios do uso de substâncias que co-ocorram com a depressão, o tratamento integrado fornecido em grupo foi considerado mais eficaz do que o tratamento habitual.152 O tratamento integrado para distúrbios que co-ocorram está associado a melhores resultados de tratamento, mas há uma ampla gama de abordagens incluídas no tratamento integrado, incluindo terapias complementares e alternativas, como música e terapia artística153 ou terapia de acupuntura.154 Outra abordagem não-farmacológica que tem se mostrado eficaz para a depressão é o uso de exercícios para aumentar um regime antidepressivo.155 Outros tratamentos alternativos para a depressão incluem yoga, tai chi, massagem terapêutica, musicoterapia e espiritualidade.156 A terapia cognitiva tem sido considerada uma estratégia eficaz para a depressão, incluindo a depressão resistente ao tratamento.157 A adição de terapia cognitivo-comportamental também tem sido considerada economicamente eficiente em pacientes que não responderam aos antidepressivos.158

Resumo e conclusão

O uso não-médico de medicamentos prescritos é um problema clínico pouco reconhecido e está relacionado a uma série de fatores, incluindo maior acesso a medicamentos e uma percepção de que eles são mais seguros do que substâncias ilícitas. Há, no entanto, uma série de potenciais consequências médicas e sociais negativas do uso não médico de medicamentos sujeitos a receita médica. Além disso, embora a maioria dos que usam medicamentos sem prescrição médica não cumpram os critérios para o transtorno de uso de substâncias DSM-V, alguns indivíduos desenvolverão tal transtorno, e o uso precoce de medicamentos sem prescrição médica pode ser um preditor do desenvolvimento do abuso ou dependência de medicamentos prescritos durante toda a vida.9

O âmbito do uso indevido de antidepressivos é desconhecido, já que os antidepressivos não estão atualmente incluídos nas pesquisas epidemiológicas em larga escala do uso indevido de medicamentos prescritos. No entanto, enquanto os antidepressivos são geralmente considerados como tendo baixa responsabilidade por abuso, há evidências na literatura sobre o seu uso indevido, abuso e dependência. A maioria dos casos relatados de abuso de antidepressivos ocorre em indivíduos com uso de substâncias comorbidas e distúrbios do humor. A motivação mais comum para o abuso, em todas as classes de antidepressivos, é alcançar um efeito psicoestimulante, incluindo o desejo de uma “alta” ou euforia. Embora seja importante reconhecer que a grande maioria dos indivíduos que receitam antidepressivos não os usam de forma abusiva, também é fundamental que os médicos estejam cientes do potencial de uso indevido e abuso ao prescrever essas drogas. As populações vulneráveis incluem aquelas com histórico atual ou passado de abuso de substâncias e aquelas em ambientes controlados. Os sinais de advertência incluem a presença de comportamentos aberrantes. Mesmo na ausência de tais comportamentos, os médicos devem considerar a inclusão de antidepressivos ao rastrear o uso de medicação de risco atual e passado.

Quando for identificado o uso de risco ou o mau uso de antidepressivos, o prescritor deve explorar o padrão de uso, incluindo a motivação do paciente para o uso impróprio. É importante diferenciar o uso indevido de antidepressivos para aliviar o sofrimento psicológico (por exemplo, aumento não autorizado da dose para reduzir a ansiedade, conseguir dormir, ou combater a fadiga) do abuso com o propósito de procurar a euforia. O primeiro provavelmente responderá à psicoeducação do paciente e melhor controle dos sintomas, enquanto o segundo pode requerer intervenções clínicas mais intensivas, incluindo tratamento concomitante de abuso de substâncias ou encaminhamento a um especialista em dependência.

Embora seja necessário que os prescritores estejam cientes de que os antidepressivos acarretam alguma responsabilidade por abuso, os médicos não devem reter a farmacoterapia essencial, mesmo naqueles com dependência de substâncias. Várias classes de antidepressivos têm demonstrado eficácia na melhoria dos sintomas depressivos, e esses medicamentos reduzem significativamente a mortalidade e a morbidade daqueles que sofrem de depressão. Além disso, o mau uso de um antidepressivo não é necessariamente um motivo para retirar o tratamento antidepressivo. Entretanto, quando o mau uso é identificado, uma abordagem de tratamento cuidadosa deve incluir a educação do paciente, maximizando a psicoterapia, considerando uma classe diferente de antidepressivos, aumentando com estratégias comportamentais e alternativas (por exemplo, exercício), monitoramento próximo e consideração contínua do encaminhamento a um especialista em dependência.

Futuros esforços de pesquisa devem ser direcionados para a coleta de dados epidemiológicos sobre o mau uso de antidepressivos para melhor apreciar o escopo deste problema clínico. Será importante desenvolver melhores ferramentas para detectar o uso indevido de antidepressivos, para melhor caracterizar os fatores de risco, bem como para obter mais informações sobre propriedades farmacológicas específicas que contribuem para a responsabilidade por abuso. Ferramentas de triagem de estratificação de risco e testes toxicológicos de urina e/ou soro a preços acessíveis devem continuar a ser desenvolvidos como um meio de identificar e monitorar o mau uso de medicamentos. Finalmente, pesquisas futuras devem examinar o curso e as consequências do mau uso de antidepressivos, com foco na melhoria da detecção precoce e no desenvolvimento de intervenções de tratamento eficazes.

Disclosure

Os autores não relatam conflitos de interesse neste trabalho.

>	Centros para Controle e Prevenção de Doenças. Overdoses de medicamentos prescritos: uma epidemia americana. Disponível a partir de: http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/archives/2011/01-february.htm. Acesso 15 de junho de 2014.
	Huang B, Dawson DA, Stinson FS, et al. Prevalência, correlatos, e comorbidade do uso de drogas não prescritas e distúrbios do uso de drogas nos Estados Unidos: Resultados da Pesquisa Epidemiológica Nacional sobre Álcool e Condições Relacionadas. J Clin Psychiatry. 2006;67:1062-1107.
	Hernandez SH, Nelson LS. Prescrição do abuso de drogas: visão da epidemia. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:307–317.
	Administração de Abuso de Substâncias e Serviços de Saúde Mental. Resultados da Pesquisa Nacional sobre Uso de Drogas e Saúde de 2012: resumo dos resultados nacionais. NSDUH Series H-46, HHS Publication No (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Administração de Abuso de Substâncias e Serviços de Saúde Mental; 2013. Disponível a partir de: http://www.samhsa.gov/data/NSDUH/2012SummNatFindDetTables/NationalFindings/NSDUHresults2012.htm. Acesso 15 de junho de 2014.
	Manubay JM, Muchow C, Sullivan MA. Prescrição de drogas: epidemiologia, questões regulatórias, manejo da dor crônica com analgésicos narcóticos. Cuidados primários. 2011;38:71-90.
	Bettinardi-Angres K, Bickelhaupt E, Bologeorges S. Uso não medicinal de drogas prescritas: implicações para NPs. Prática da Enfermeira. 2012;37:39-45.
	Forman RF, Marlowe DB, McLellan AT. A Internet como fonte de drogas de abuso. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:377-382.
	National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University ‘You’ve got drugs!’, IV: prescritores de drogas na Internet. Um livro branco da CASA. 2007. Disponível a partir de: http://www.casacolumbia.org/addiction-research/reports/youve-got-drugs-perscription-drug-pushers-internet-2008. Acesso 15 de junho de 2014.
	McCabe SE. Má percepção do uso de drogas não medicinais prescritas: uma pesquisa na web com estudantes universitários. Comportamento do viciado. 2008;33:713-714.
	Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, Bachman JG, Schulenberg JE. Monitoring the future national results on drug use:1975-2013: overview, key findings on adolescent drug use. Ann Arbor, MI, EUA: Institute for Social Research, The University of Michigan; 2014. Disponível a partir de: http://www.monitoringthefuture.org/pubs/monographs/mtf-overview2013.pdf. Acesso 15 de junho de 2014.
	Metlife Foundation. A Parceria na Org. 2012 Partnership Attitude Tracking Study. Disponível a partir de: http://www.drugfree.org/wp-content/uploads/2013/04/PATS-2012-FULL-REPORT2.pdf. Acesso 15 de junho de 2014.
	Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Drug Abuse Warning Network, 2011: Estimativas Nacionais de Visitas ao Departamento de Emergência Relacionadas com Drogas. Publicação HHS No (SMA) 13-4760, DAWN Series D-39. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration (Administração de Abuso de Substâncias e Serviços de Saúde Mental), 2013. Disponível a partir de: http://www.samhsa.gov/data/2k13/DAWN2k11ED/DAWN2k11ED.htm. Acesso 15 de junho de 2014.
	Mack KA; Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Mortes induzidas por drogas – Estados Unidos, 1999-2010. MMWR Surveyill Summ. 2013;62 Suppl 3:161-163.
	Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ. Pharmaceutical overdose deaths, Estados Unidos, 2010. JAMA. 2013;309:657-659.
	McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. O início precoce do uso não medicinal de drogas prescritas prevê o abuso e dependência de drogas prescritas posteriormente? Resultados de um estudo nacional. Vício. 2007;102:1920-1930.
	Birnbaum HG, White AG, Schiller M, Waldman T, Cleveland JM, Roland CL. Custos sociais do abuso, dependência e uso indevido de opiáceos de prescrição nos Estados Unidos. Pain Med. 2011;12:657-667.
	Hansen RN, Oster G, Edelsberg J, Woody GE, Sullivan SD. Custos económicos do uso de opiáceos sem receita médica. Clin J Pain. 2011;27:194-202.
	Hasin DS, Goodwin RD, Stinson FS, Grant BF. Epidemiology of major depressive disorder: results from the National Epidemiologic Survey on Alcoholism and Related Conditions. Psiquiatria Arch Gen. 2005;62:1097-1106.
	Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Prevalência de vida e 12 meses de transtorno de espectro bipolar na replicação do National Comorbidity Survey. Psiquiatria Arch Gen. 2007;64:543-552.
	Baumbacher G, Hansen MS. Abuso de inibidores de monoamina oxidase. Am J Abuso de Álcool. 1992;18:399-406.
	Eyer F, Jetzinger E, Pfab R, Zilker T. Retirada de tranilcipromina em altas doses. Clin Toxicol (Phila). 2008;46:261-263.
	Chatterjee A, Tosyali MC. Trombocitopenia e delírio associados à overdose de transilcipromina. J Clin Psicofarmacol. 1995;15:143-144.
	Davids E, Röschke J, Klawe C, Gründer G, Schmoldt A. Tranylcypromine abuse associated with delirium and thrombocytopenia. J Clin Psicofarmacol. 2000;20:270-271.
	Antosik-Wojcinska AZ, Bzinkowska D, Chojnacka M, Swiecicki L, Torbinski J. . Psiquiatra Pol. 2013;47:127–134. Polish.
	Mielczarek J, Johnson J. Tranylcypromine (carta). Lanceta. 1963;1:388-389.
	Le Gassicke J. Tranylcypromine. Lanceta. 1963;1:269-270.
	Shopsin B, Kline NS. Inibidores de monoamina oxidase: potencial para o abuso de drogas. Psiquiatria Biol. 1976;11:451-456.
	Ben-Arie O, George G. Um caso de dependência de tranilcipromina (Parnate). Br J Psiquiatria. 1979;135:273-274.
	Westermeyer J. Addiction to tranylcypromine (Parnate): a case report. Am J Abuso de Álcool. 1989;15:345-350.
	Briggs NC, Jefferson JW, Koenecke FH. Tranylcypromine addiction: um relato de caso e revisão. J Clin Psychiatry. 1990;51:426-429.
	Brady KT, Lydiard RB, Kellner C. Tranylcypromine abuse (carta). Am J Psiquiatria. 1991;148:1268-1269.
	Griffin N, Draper RJ, Webb MJ. Vício em transiciclipromina. BMJ. 1981;283:346.
	Szeleyni A, Albrecht J. Tranylcypromine abuse associado a uma trombocitopenia isolada. Farmacopsiquiatria. 1998;31:238-240.
	Vartzopoulos D, Krull F. Dependência de inibidores de monoamina oxidase em dose alta. Br J Psiquiatria. 1991;158:856-857.
	Gahr M, Schönfeldt-Lecuona C, Kölle MA, Freudenmann RW. Fenômenos de retirada e descontinuação associados à tranilcipromina: uma revisão sistemática. Farmacopsiquiatria. 2013;46:123-129.
	Haddad P. Os antidepressivos têm algum potencial para causar dependência? J Psicofarmacol. 1999;13:300-307.
	García-Campayo JJ, Sanz-Carrillo C, Ferrández Payo M. . Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines. 1995;23:217–222. Espanhol.
	Phillips D. Wellbutrin: uso indevido e abuso por indivíduos encarcerados. J Addict Nurs. 2012;23:65-69.
	Hilliard WT, Barloon L, Farley P, Penn JV, Koranek A. Bupropion desvio e mau uso na instalação correcional. J Corrigir os cuidados de saúde. 2013;19:211-217.
	Reeves RR, Ladner ME. Provas adicionais do potencial de abuso da bupropiona. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:584-585.
	Yoon G, Westermeyer J. Intranasal bupropion abuse: um relato de caso. Am J. Viciado. 2013;22:180.
	Vento AE, Schifano F, Gentili F, et al. Bupropion percebido como um estimulante por dois pacientes com antecedentes de abuso de cocaína. Ann Ist Super Sanita. 2013;49:402-405.
	Baribeau D, Araki KF. Bupropiona intravenosa: um método previamente não documentado de abuso de um agente antidepressivo comumente prescrito. J Med. viciado. 2013;7:216-217.
	McCormick J. Abuso de bupropiona recreativo em um adolescente. Br J Clin Pharmacol. 2002;53:214.
	Del Paggio D. Abuso de medicação psicotrópica em estabelecimentos penitenciários. Newsletter de Psicofarmacologia da Área da Baía. 2005;8:1-6.
	Kim D, Steinhart B. Convulsões induzidas por abuso recreativo de comprimidos de bupropiona por insuflação nasal. CJEM. 2010;12:158-161.
	Hill S, Sikand H, Lee J. Um relato de caso de convulsões induzidas por insuflação nasal de bupropiona. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9:67-69.
	Khurshid KA, Decker DH. Insuflação de bupropião em um adolescente. J Psicofarmacol de Criança Adolescente. 2004;14:157-158.
	Welsh CJ, Doyon S. Seizure induced by insufflations of bupropion. N Engl J Med. 2002;347:951.
	Langguth B, Hajak G, Landgrebe M, Unglaub W. Potencial de abuso da insuflação nasal de bupropiona: um relato de caso. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:618-619.
	Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. Uma revisão da neurofarmacologia da bupropiona, um inibidor de recaptação dupla de norepinefrina e dopamina. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:159-166.
	Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Efeitos agudos da bupropiona nas concentrações extracelulares de dopamina em estriato de rato e núcleos acumbens estudados por microdiálise in vivo. Neuropsicofarmacologia. 1989;2:273-279.
	Davidson JR, Connor KM. Bupropion liberação sustentada: uma visão geral terapêutica. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:25-31.
	Koob GF. Neurobiologia do vício. In: Galanter M, Kleber HD, editores. Textbook of Substance Abuse Treatment (Livro-texto do tratamento do abuso de substâncias). 4ª ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2008.
	Stahl SM. Psicofarmacologia Essencial de Stahl. O Guia do Prescriber’s. 4ª ed. Nova York, NY, EUA: Cambridge University Press; 2011.
	Rettew DC, Hudziak JJ. Bupropion. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, editores. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2ª ed., Ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Machnik M, Sigmund G, Koch A, Thevis M, Schanzer W. Prevalência de antidepressivos e biosimilares no desporto de elite. Teste de drogas. Análise. 2009;1:286-291.
	World Anti-Doping Agency. O Programa de Monitoramento 2014. Disponível a partir de: http://www.wada-ama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-Prohibited-list/2014/WADA-Monitoring-Program-2014-EN.pdf. Acesso 16 de junho de 2014.
	Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual de Psicofarmacologia Clínica. 6ª ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Druteika D, Zed PJ. Cardiotoxicidade após overdose de bupropiona. Ann Pharmacother. 2002;36:1791-1795.
	Krishnan KR. Inibidores da monoamina oxidase. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2ª ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Pennings EJ, Verkes RJ, de Koning J, Bommelé JJ, Jansen GS, Vermeij P. Tranylcypromine intoxication with malignant hyperthermia, delirium, and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:430-432.
	Absher JR, Black DW. Delírio de abstinência de tranilcipromina. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:379-380.
	Nelson JC. Drogas tricíclicas e tetracíclicas. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2ª ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Cohen MJ, Hanbury R, Stimmel B. Abuso da amitriptilina. JAMA. 1978;(13)240:1372-1373.
	Baniewicz K. . Pol. Psiquiatra. 1978;12:527–528. Pol.
	Vasiliades J. Identificação de drogas mal utilizadas no laboratório clínico. Clin Biochem. 1980;13:24-29.
	Delisle JD. Um caso de abuso da amitriptilina. Am J Psiquiatria. 1990;147:1377-1378.
	Wohlreich MM. Abuso de amitriptilina que se apresenta como toxicidade aguda. Psicossomática. 1993;34:191-193.
	Dorman A, Talbot D, Byrne P, O’Connor J. Mau uso de dothiepin. BMJ. 1995;311:1502.
	Hepburn S, Harden J, Grieve JH, Hiscox J. Uso indevido deliberado de antidepressivos tricíclicos por usuários de drogas intravenosas – estudos de caso e relato. Scott Med J. 2005;50:131-133.
	Prahlow JA, Landrum JE. Amitriptilina abuso e mau uso. Am J Forensic Med Pathol. 2005;26:86-88.
	Peles E, Schreiber S, Adelson M. Abuso de antidepressivos tricíclicos, com ou sem benzodiazepina, em ex-toxicodependentes de heroína actualmente em tratamento de manutenção com metadona (MMT). Eur Neuropsicofarmacol. 2008;18:188-193.
	Anand JS, Habrat B, Sut M, Korolkiewicz R. . Przegl Lek. 2009;66:290–292. Polish.
	Shenouda R, Desan PH. Abuso de medicamentos antidepressivos tricíclicos. Uma série de casos. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:440-441.
	Richelson E. Antidepressivos tricíclicos e receptores de histamina H1. Mayo Clin Proc. 1979;54:669-674. >
	Thase ME, Sloan DME. Venlafaxine. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2ª ed., Sloan DME. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Quaglio G, Schifano F, Lugoboni F. Dependência de Venlafaxina em um paciente com histórico de uso indevido de álcool e amineptina. Dependência. 2008;103:1572-1574.
	Sattar SP, Grant KM, Bhatia SC. Um caso de abuso de venlafaxina. N Engl J Med. 2003;348:764-765.
	Porquê IM, Dawsone AH, Buckley NA. Toxicidade relativa da venlafaxina e dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina em overdose em comparação com os antidepressivos tricíclicos. QJM. 2003;99:369–374.
	Parsons AT, Anthony RM, Meeker JE. Dois casos fatais de envenenamento por venlafaxina. J Toxicol anal. 1996;20:266-268.
	Long C, Crifasi J, Maginn D, Graham M, Teas S. Comparação dos métodos analíticos na determinação de duas fatalidades de venlafaxina. J Toxicol Anal. 1997;21:166-169.
	Banham ND. Overdose fatal de venlafaxina. Med J Aust. 1998;169:445-448.
	Kunsman GW, Kunsman CM, Prensas CL, Garavaglia JC, Farley NJ. Uma intoxicação mista de drogas envolvendo venlafaxina e verapamil. J Forensic Sci. 2000;45:926-928.
	Taïeb O, Larroche C, Dutray B, Baubet T, Moro MR. Dependência de fluoxetina em um antigo abusador de amineptina. Am J viciado. 2004;13:498-500.
	Wilcox JA. Abuso de fluoxetina por um paciente com anorexia nervosa. Am J Psiquiatria. 1987;144:1100.
	Pagliaro LA, Pagliaro AM. Abuso de fluoxetina por um usuário de drogas endovenosas. Am J Psiquiatria. 1993;150:1898.
	Tinsley JA, Olsen MW, Laroche RR, et al. Abuso de fluoxetina. Mayo Clin Proc. 1994;69:166-168.
	Menecier P, Menecier-Ossa L, Bern P. . Encephale. 1997;23:400–401. French.
	Goldman MJ, Grinspoon L, Hunter-Jones S. Uso ritualístico da fluoxetina por um antigo abusador de substâncias. Am J Psiquiatria. 1990;147:1377.
	Dalfen AK, Stewart DE. Quem desenvolve reacções adversas graves ou fatais aos inibidores selectivos de recaptação de serotonina? Pode J Psiquiatria. 2001;46:258-263.
	Uzbekov MG. A ação antidepressiva da tianeptina está ligada à aceleração da rotação da serotonina na sinapse: uma hipótese. Neuropsicofarmacol Hung. 2009;11:83-87.
	Kasper S, McEwen BS. Efeitos neurobiológicos e clínicos do antidepressivo tianeptina. Drogas do SNC. 2008;22:15-26.
	Wilde MI, Benfield P. Tianeptine. Uma revisão das suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, e eficácia terapêutica na depressão e na ansiedade e depressão coexistentes. Drogas. 1995;49:411-439.
	Invernizzi R, Pozzi L, Garattini S, Samanin R. Tianeptine aumenta as concentrações extracelulares de dopamina no núcleo acusado por um mecanismo independente da serotonina. Neurofarmacologia. 1992;31:221-227.
	Kisa C, Bulbul DO, Cigdem A, Goka E. É possível ser dependente da tianeptina, um antidepressivo? Um relato de caso. Prog Neuropsicofarmacol Biol Psiquiatria. 2007;31:776-778.
	Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D. . Turk Psikiyatri Derg. 2006;17:72–75. Turco.
	Vandel P, Regina W, Bonin B, Sechter D, Bizouard P. . Encephale. 1999;25:672–673. Francês.
	Guillem E, Lepine JP. . Encephale. 2003;29:456–459. Francês.
	Vadachkoria D, Gabunia L, Gambashidze K, Pkhaladze N, Kuridze N. Potencial viciante da tianeptina – a realidade ameaçadora. Notícias Georgianas Med. 2009;174:92-94.
	Leterme L, Singlan YS, Auclair V, Le Boisselier R, Frimas V. . Ann Med Interne (Paris). 2003;154:S58–63. French.
	Ilhan, G, Ergene S, Durakoglugil, T, Karamustafa H, Karakisi O, Bozok S. Bilateral pseudoaneurysm secondary to intraarterial tianeptine abuse. Anadolu Kardiyol Derg. 2013;13:814-815.
	Garattini S, Mennini T. Farmacologia da amineptina: síntese e atualização. Clin Neuropharmacol. 1989;12 Suppl 2:S13-S18.
	Garattini S. Pharmacologia da amineptina, um agente antidepressivo que actua sobre o sistema dopaminérgico: uma revisão. Int Clin Psicofarmacol. 1997;12 Suppl 3:S15-S19.
	Biondi F, Di Rubbo R, Faravelli C, Mannaioni PF. Abuso crônico de amineptina. Psiquiatria Biol. 1990;28:1004-1006.
	Ginestet D, Cazas O, Branciard M. . Encephale. 1984;10:189–191. Francês.
	Bertschy G, Luxembourger I, Bizouard P, Vandel S, Allers G, Volmat R. . Encephale. 1990;16:405–409. Francês.
	Castot A, Benzaken C, Wagniart F, Efthymiou ML. . Therapie. 1990;45:399–405. Francês.
	Duriot JF, Dutertre JP, Grenier JM, Autret A, Martin A. . Ann Med Psychol (Paris). 1991;149:795–797. French.
	Prieto JM, Gost A, Obiols J, Caycedo N. Amineptine dependence and schizophrenia. Psiquiatria Biol. 1994;36:266-268.
	Bettoli V, Trimurti S, Lombardi AR, Virgili A. Acne devido ao abuso de amineptina. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:281-283.
	OMS Comité de Peritos em Dependência de Drogas. Série Técnica da Organização Mundial da Saúde 915, 2003. Disponível a partir de: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915.pdf?ua=1. Acesso 16 de junho de 2015.
	Perera I, Lim L. Amineptina e dependência midazolam. Singapore Med J. 1998;39:129-131.
	Ahmed SH, Haq I. Dependência de Amineptina. J Pak Med Assoc. 1994;44:222-223.
	Pérez de los Cobos JC, Jorda LL, Pelegrin C. . Encephale. 1990;16:41–42. Francês.
	Nunes EV, Levin FR. Tratamento da depressão em pacientes com dependência de álcool ou outras drogas. Uma meta-análise. JAMA. 2004;291:1887-1896.
	Pettinati HM. Tratamento antidepressivo da depressão co-ocorrente e dependência do álcool. Psiquiatria Biol. 2004;56:785-792.
	Schuckit MA. Comorbidade entre distúrbios de uso de substâncias e condições psiquiátricas. Vício. 2006;101 Suppl 1:76-88.
	Volkow ND. A realidade da comorbidade: depressão e toxicodependência. Psiquiatria Biol. 2004;56:714-717.
	Pettinati HM, O’Brien CP, Dundon WD. Estado atual dos distúrbios de humor e uso de substâncias co-ocorrentes: um novo alvo terapêutico. Am J Psychiatry. 2013;170:23-30.
	Kelly TM, Daley DC, Douaihy AB. Tratamento de pacientes que abusam de substâncias com distúrbios psiquiátricos combórbidos. Comportamento do viciado. 2012;37:11-24.
	Gourlay DL, Heit HA. Precauções universais revisitadas: tratamento do paciente com dor hereditária. Med. da dor. 2009;10 Suppl 2:S115-S123. >
	Weaver MF, Schnoll SH. Tratamento opióide da dor crônica em pacientes com dependência. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002;16:5-26.
	Papel Branco sobre Triagem, Intervenção Breve e Encaminhamento para Tratamento (SBIRT) em Cuidados de Saúde Comportamentais. 2011. http://www.samhsa.gov/prevention/sbirt/SBIRTwhitepaper.pdf.
	Casa Columbia. Visão geral da breve intervenção para o uso de substâncias de risco nos cuidados primários. 2014. Disponível a partir de: http://www.casacolumbia.org/sites/default/files/files/Overview-of-brief-intervention-for-risky-substance-use-in-primary-care.pdf. Acesso 15 de junho de 2014.
	American Psychiatric Association. Manual de Diagnóstico e Estatística dos Transtornos Mentais. 5ª ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2013.
	Babor TF, McRee BG, Kassebaum PA, Grimaldi PL, Ahmed K, Bray J. Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment (SBIRT): towards a public health approach to the management of substance abuse. Subst Abus. 2007;28:7-30.
	Jonas DE, Garbutt JC, Amick HR, et al. Behavioral counseling after screening for alcohol abuse in primary care: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:645-654.
	Moyer VA; Força Tarefa de Serviços Preventivos. Intervenções de triagem e aconselhamento comportamental na atenção primária para reduzir o uso indevido de álcool: Declaração de recomendação da força-tarefa de serviços preventivos dos EUA. Ann Intern Med. 2013;159:210-218.
	O’Donnell A, Anderson P, Newbury-Birch D, et al. The impact of brief alcohol interventions in primary healthcare: a systematic review of reviews. Alcohol Alcohol. 2014;49:66-78.
	Walton MA, Resko S, Barry KL, et al. Um ensaio aleatório controlado testando a eficácia de um programa de prevenção universal de cannabis breve entre adolescentes em cuidados primários. Vício. 2014;109:786-797.
	Woodruff SI, Eisenberg K, McCabe CT, Clapp JD, Hohman M. Avaliação da triagem de álcool e drogas na Califórnia e projeto de intervenção breve para pacientes do departamento de emergência. West J Emerg. Med. 2013;14:263-270.
	Humeniuk R, Ali R, Babor T, et al. Um ensaio aleatório controlado de uma breve intervenção para drogas ilícitas ligadas ao Teste de Triagem de Envolvimento com Álcool, Tabagismo e Substância (ASSIST) em clientes recrutados a partir de ambientes de cuidados de saúde primários em quatro países. Vício. 2012;107:957-966.
	Polen MR, Whitlock EP, Wisdom JP, Nygren P, Bougatsos C. Triagem em ambientes de cuidados primários para uso de drogas ilícitas: revisão sistemática encenada para a força-tarefa de serviços preventivos dos Estados Unidos. Rockville, MD, EUA: Agency for Healthcare Research and Quality; 2008. Disponível a partir de: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK33960/. Acesso em 16 de junho de 2014.
	Katz NP, Sherburne S, Beach M, et al. Monitoramento comportamental e testes de toxicologia da urina em pacientes que recebem terapia opióide de longo prazo. Analg. anestésico. 2003;97:1097-1102.
	Lin CN, Nelson GJ, McMillin GA. Avaliação dos copos NexScreen e DrugCheck Waive RT para a detecção de urina. J Toxicol Anal. 2013;37:30-36.
	Poklis JL, Wolf CE, Goldstein A, Wolfe ML, H Poklis A. Detecção e quantificação de antidepressivos tricíclicos e outras drogas psicoativas na urina por HPLC/MS/MS para testes de conformidade no controle da dor. J Clin Lab Anal. 2012;26:286-294.
	Moeller KE, Lee KC, Kissack JC. Triagem de medicamentos para a urina: guia prático para clínicos. Mayo Clin Proc. 2008;83:66-76.
	Melanson SEF, Lewandrowski EL, Griggs DA, Flood JG. Interpretação de medições de antidepressivos tricíclicos na urina num ambiente de emergência: comparação de dois imunoensaios qualitativos de medicamentos antidepressivos tricíclicos na urina com análise cromatográfica sérica quantitativa. J Toxicol Anal. 2007;31:270-275.
	Das RS, Agrawal YK. Análise espectrofluoremétrica de medicamentos antidepressivos de nova geração em formulações farmacêuticas, urina humana e amostras de plasma. Journal of Spectroscopy. 2012;27:59-71.
	Ulu ST, Tuncel M. Determinação de bupropiona usando cromatografia líquida com detecção de fluorescência em perpaciones farmacêuticas, plasma humano e urina humana. J Chromatogr Sci. 2012;50:433-439.
	Unceta N, Goicolea MA, Barrio JR. Procedimentos analíticos para a determinação do inibidor seletivo de recaptação de serotonina antidepressivo citalopram e seus metabólitos. Biomed Chromatogr. 2011;25:238-257.
	Berzas Nevado JJ, Villasenor Llerena MJ, Guiberteau Cabanillas C, Rodriguez Robledo V. Rastreio de citalopram, fluoxetina e seus metabólitos em amostras de urina humana por cromatografia gasosa – espectrometria de massa. Estudo global da robustez/rugidez. J Chromatogr A. 2006;1123:130-133.
	Salgado-Petinal C, Lama JP, Garcia-Jares C, Llompart M, Cela R. Rastreio rápido de inibidores seletivos de recaptação em amostras de urina utilizando cromatografia gasosa de microextração em fase sólida – espectrometria de massa. Química Anal Bioanal. 2005;382:1351-1359.
	Samanidou VF, Kourti PV. Método HPLC rápido para a monitorização simultânea de duloxetina, venlafaxina, fluoxetina e paroxetina em biofluidos. Bioanálise. 2009;1:905-917.
	Preston TC, Shelton RC. Depressão resistente ao tratamento: estratégias para os cuidados primários. Curr Psychiatry Rep. 2013;15:370.
	Van Hees ML, Rotter T, Ellermann T, Evers SM. A eficácia da psicoterapia interpessoal individual como tratamento para o transtorno depressivo maior em pacientes adultos ambulatoriais: uma revisão sistemática. BMC Psiquiatria. 2013;13:22.
	Wiles N, Thomas L, et al. Cognitive behavioral therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial. Lancet, 2013;381:375-384.
	Fitzgerald PB, Hoy KE, Herring SE, Clinton AM, Downey G, Daskalakis ZI. Estudo piloto dos efeitos clínicos e cognitivos da terapia de convulsões magnéticas de alta frequência em grandes desordens depressivas. Depress Anxiety, 2013;30:129-136.
	Marchand WR. Redução do stress baseada na consciência, terapia cognitiva baseada na consciência, e meditação Zen para depressão, ansiedade, dor e angústia psicológica. J Psiquiatra Pract. 2012;18:233-252.
	Huijbers MJ, Spijker J, Donders AR, et al. Prevenir recaídas em depressão recorrente usando terapia cognitiva baseada na mente, medicação antidepressiva ou a combinação: desenho de ensaio e protocolo do estudo MOMENT. BMC Psychiatry.2012;12:125.
	Wüsthoff LE, Waal H, Gråwe RW. A eficácia do tratamento integrado em pacientes com distúrbios de uso de substâncias que co-ocorram com ansiedade e/ou depressão – um estudo randomizado de grupo. Psiquiatria BMC. 2014;14:678.
	Ross S, Cidambi I, Dermatis H, Weinstein J, Ziedonis D, Roth S, Galanter M. Musicoterapia: uma nova abordagem motivacional para pacientes com diagnóstico duplo. J Addict Dis. 2008;27:41-53.
	Courbasson CM, de Sorkin AA, Dullerud B, Van Wyk L. Tratamento de acupuntura para mulheres com uso simultâneo de substâncias e ansiedade/depressão: uma terapia alternativa eficaz? Fam Community Health, 2007;30:112-120.
	Mura G, Moro MF, Patten SB, Carta MG. Exercício como estratégia adicional para o tratamento do transtorno depressivo maior: uma revisão sistemática. CNS Spectr. 2014;3:1-13.
	Nyer M, Doorley J, Durham K, Yeung AS, Freeman MP, Mischoulon D. Qual é o papel dos tratamentos alternativos na depressão tardia? Psiquiatria Clínica Norte Am. 2013;36:577-596.
	Carvalho AF, Berk M, Hyphantis TN, McIntyre RS. A gestão integrativa da depressão resistente ao tratamento: uma revisão abrangente e perspectivas. Psicoterapeuta Psicossom. 2014;83:70-88.
	Hollinghurst S, Carroll FE, Abel A, et al. Custo-efetividade da terapia cognitivo-comportamental como coadjuvante da farmacoterapia para depressão resistente ao tratamento na atenção primária: avaliação econômica do Ensaio CoBalT. Br J Psiquiatria. 2014;204:69–76.