Nadużywanie i niewłaściwe stosowanie leków przeciwdepresyjnych

1 września, 2021
| Brak komentarzy

Wprowadzenie

Pomimo że leki na receptę były skutecznie i odpowiednio stosowane w leczeniu zarówno chorób medycznych, jak i psychiatrycznych u znacznej większości pacjentów, wskaźniki nadużywania leków na receptę wzrosły i osiągnęły rozmiary epidemii.1 Pomimo rosnących obaw dotyczących niewłaściwego użycia i nadużywania leków wydawanych na receptę, wiele wcześniejszych danych epidemiologicznych było ograniczonych, częściowo z powodu niejednoznacznych definicji terminów takich jak „nadużycie”, „niewłaściwe użycie” i „użycie niemedyczne „2,3 Terminy te są często używane zamiennie do opisania różnych zachowań i motywów, które nie były zamierzone przez lekarza przepisującego lek.3 Nowsze badania na dużą skalę, w tym National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) oraz National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), definiują te terminy bardziej precyzyjnie. NSDUH definiuje używanie w celach niemedycznych jako „używanie przynajmniej jednego z tych leków (środków uspokajających, nasennych, opioidów, stymulantów) bez recepty należącej do respondenta lub używanie, które nastąpiło po prostu dla doświadczenia lub uczucia, jakie wywołał lek”.4 NESARC stosuje podobną definicję: „używanie bez recepty, w większych ilościach, częściej lub dłużej niż zalecił lekarz”.2 Oba badania posługują się terminami „nadużywanie” i „uzależnienie” w oparciu o kryteria DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition).2,4

W 2012 roku, według NSDUH, było około 2,4 miliona osób w wieku 12 lat lub starszych, które po raz pierwszy w ciągu ostatniego roku używały środków psychoterapeutycznych (leków uspokajających, nasennych, opioidów, stymulantów) w sposób niemedyczny, co daje średnią około 6 700 osób rozpoczynających leczenie dziennie.4 Co więcej, niemedyczne używanie psychoterapeutyków jest drugim po marihuanie nielegalnym narkotykiem o najwyższym poziomie uzależnienia lub nadużywania w ciągu ostatniego roku.4 Według NESARC wskaźniki przynajmniej jednokrotnego użycia środków uspokajających, trankwilizujących, opioidów i amfetamin w latach 2001-2002 wynosiły odpowiednio 4,1%, 3,4%, 4,7% i 4,7%.2 Odpowiednie wskaźniki nadużywania i/lub uzależnienia wynosiły 1,1%, 1,0%, 1,4% i 2,0%.2

Przyczyny niemedycznego używania leków na receptę są złożone. Jednak prawdopodobnie przyczyniła się do tego większa dostępność leków na receptę.3,5,6 W NSDUH osoby używające leków psychoterapeutycznych w ciągu ostatniego roku pytane są o to, w jaki sposób uzyskały leki, które ostatnio stosowały w sposób niemedyczny. Ponad połowa niemedycznych użytkowników leków przeciwbólowych, uspokajających, pobudzających i nasennych w wieku 12 lat lub starszych uzyskała leki na receptę „od przyjaciela lub krewnego za darmo”.4 Około czterech na pięciu z tych niemedycznych użytkowników wskazało, że ich przyjaciel lub krewny uzyskał leki od jednego lekarza.4

Innym trendem prowadzącym do zwiększonego dostępu jest korzystanie z Internetu i tak zwanych „stron internetowych bez recepty”, które po raz pierwszy zwróciły uwagę organów ścigania w połowie lat dziewięćdziesiątych. Strony te oferują klientom sprzedaż substancji kontrolowanych bez względu na prawo federalne lub lokalne, bez ważnej recepty i bez wskazówek lub nadzoru medycznego.7 National Center on Addiction and Substance Abuse na Uniwersytecie Columbia odnotowało wzrost liczby stron internetowych sprzedających kontrolowane leki na receptę z 154 w 2004 r. do 187 w 2007 r., a w 2007 r. łącznie 581 stron reklamujących lub sprzedających substancje kontrolowane.8

W uzupełnieniu do dostępu, postrzeganie niemedycznego użycia lub nadużywania leków na receptę jako bardziej akceptowalnego społecznie, mniej napiętnowanego i bezpieczniejszego niż substancje nielegalne może przyczyniać się do wzrostu wskaźników nadużywania.3 Przeprowadzona w 2005 r. internetowa ankieta wśród około 3600 studentów studiów licencjackich, w której pytano studentów o ich używanie i postrzeganie przez rówieśników używania niemedycznych leków na receptę, wykazała, że większość studentów przeszacowała rozpowszechnienie tej praktyki.9 Dane z badania Monitoring the Future Survey, dużego i trwającego badania nastolatków i młodych dorosłych, sugerują, że w 2013 r. dwunastoklasiści postrzegali szkodliwość leków na receptę jako mniejszą niż szkodliwość farmakologicznie podobnych substancji nielegalnych.10 Na przykład 39% dwunastoklasistów uważało, że regularne pozamedyczne używanie Adderall® (Shire, Wayne, PA, USA) było potencjalnie szkodliwe, podczas gdy 72% uważało, że używanie krystalicznej metamfetaminy raz lub dwa razy było szkodliwe; 78% uważało, że okazjonalne używanie heroiny było potencjalnie ryzykowne, podczas gdy tylko 57% uważało, że istnieje ryzyko szkody przy okazjonalnym używaniu opioidów na receptę.10 Badanie Partnership Attitude Tracking Study wykazało, że 27% nastolatków uważa, że niewłaściwe używanie i nadużywanie leków na receptę jest bezpieczniejsze niż używanie „narkotyków ulicznych”, a jedna trzecia uważa, że „w porządku jest używanie leków na receptę, które nie zostały im przepisane, aby poradzić sobie z urazem, chorobą lub bólem fizycznym”.11 Niektóre leki na receptę nie są wykrywane w standardowych testach narkotykowych, co może również wpływać na ich postrzeganą atrakcyjność dla osób stosujących je niemedycznie.

Pomimo postrzegania przez niektórych, że niemedyczne stosowanie leków na receptę jest bezpieczniejsze niż stosowanie nielegalnych narkotyków, istnieje szereg potencjalnych negatywnych konsekwencji. Drug Abuse Warning Network, która gromadzi dane z 355 niefederalnych szpitali amerykańskich posiadających całodobowe oddziały ratunkowe, oszacowała, że w 2011 r. 1 244 872 wizyty na oddziale ratunkowym wiązały się z niemedycznym użyciem leków na receptę lub dostępnych bez recepty.12 Większość tych wizyt dotyczyła opioidów (488 004), następnie leków anksjolitycznych, uspokajających i hipnotycznych (421 940) oraz antydepresantów (88 965) (samhsa.gov). Organizacja Drug Abuse Warning Network oszacowała, że w 2011 r. odnotowano 228 366 wizyt na oddziałach ratunkowych w wyniku prób samobójczych związanych z narkotykami, przy czym prawie wszystkie (95%) dotyczyły leków wydawanych na receptę lub dostępnych bez recepty.12 Większość wizyt na oddziałach ratunkowych dotyczyła leków anksjolitycznych, uspokajających i hipnotycznych (41%), a następnie leków przeciwdepresyjnych (20%) i opioidów (14%).12 W ciągu ostatniej dekady wzrosła również liczba zgonów spowodowanych przedawkowaniem narkotyków.13 W 2010 r. w Stanach Zjednoczonych odnotowano 38 329 zgonów spowodowanych przedawkowaniem leków, z których większość dotyczyła środków farmaceutycznych.14 Spośród zgonów spowodowanych przedawkowaniem środków farmaceutycznych 16 451 (74,3%) było niezamierzonych, 3 780 (17,1%) było samobójstwami, a 1 868 (8,4%) zgonami o nieustalonym zamiarze.14 Opioidy (16 651, 75,2%), benzodiazepiny (6 497, 29,4%), leki przeciwdepresyjne (3 889, 17,6%) oraz leki przeciwpadaczkowe i przeciwparkinsonistyczne (1 717, 7,8%) były lekami (pojedynczo lub w połączeniu z innymi lekami) najczęściej występującymi w zgonach spowodowanych przedawkowaniem farmaceutyków.14

Chociaż u większości osób stosujących leki na receptę w sposób niemedyczny nie dochodzi do nadużywania lub uzależnienia według DSM-IV, w 2011 r. ponad 2,1 mln osób spełniało w ciągu ostatniego roku kryteria nadużywania lub uzależnienia od środków psychoterapeutycznych.4 Ponadto, wykorzystując dane z badania NESARC, McCabe i wsp. stwierdzili, że wczesne niemedyczne używanie leków wydawanych na receptę było znaczącym czynnikiem predykcyjnym rozwoju nadużywania lub uzależnienia od leków wydawanych na receptę w ciągu całego życia.15 Oprócz śmiertelności i zachorowalności, niemedyczne używanie leków wydawanych na receptę stanowi duże obciążenie finansowe dla społeczeństwa w postaci utraty produktywności w miejscu pracy, kosztów opieki zdrowotnej i kosztów związanych z wymiarem sprawiedliwości w sprawach karnych.16,17 Według naszej wiedzy nie ma opublikowanych danych na temat kosztów niemedycznego stosowania leków przeciwdepresyjnych w szczególności lub ogólnie wszystkich leków wydawanych na receptę, ale koszty społeczne niemedycznego stosowania opioidów wydawanych na receptę oszacowano na 53 miliardy dolarów w 2006 r. i 56 miliardów dolarów w 2007 r.16,17

Chociaż leki przeciwdepresyjne jako klasa nie zostały uwzględnione w wyżej wymienionych badaniach epidemiologicznych, przyczyniają się one do zachorowalności, co odnotowano w danych Drug Abuse Warning Network, a także podlegają stosowaniu w celach niemedycznych i nadużywaniu. Kategoria „leków przeciwdepresyjnych” obejmuje leki o różnych właściwościach farmakologicznych (np. anksjolitycznych, uspokajających, pobudzających), z których niektóre mogą czynić je atrakcyjnymi kandydatami na leki niewłaściwie stosowane. Co więcej, osoby z zaburzeniami nastroju (tj. osoby, którym przepisano leki przeciwdepresyjne) często mają współwystępujące zaburzenia związane z używaniem substancji, a zatem mogą być podatne na niewłaściwe użycie lub nadużywanie leków. W próbie NESARC, wśród osób z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi w ciągu całego życia, 40,3% miało zaburzenia związane z używaniem alkoholu (nadużywanie lub uzależnienie), a 17,2% miało zaburzenia związane z używaniem narkotyków (nadużywanie lub uzależnienie).18 Współchorobowość jest jeszcze większa w przypadku zaburzeń dwubiegunowych i zaburzeń związanych z używaniem substancji. W badaniu National Comorbidity Survey Replication wskaźnik rozpowszechnienia w ciągu całego życia zaburzenia dwubiegunowego I wg DSM-IV i jakiegokolwiek zaburzenia związanego z używaniem substancji wynosił 60,3%, przy czym nadużywanie alkoholu było najbardziej widoczne i wynosiło 56,3%.19

Celem tego przeglądu jest zbadanie w szczególności nadużywania leków przeciwdepresyjnych i tego, jak to zachowanie wpisuje się w narastający kryzys związany z niemedycznym stosowaniem leków wydawanych na receptę. Omówimy epidemiologię nadużywania leków przeciwdepresyjnych, rozważymy farmakologię leków przeciwdepresyjnych oraz opiszemy objawy uzależnienia i nadużywania. Przedstawimy zalecenia dotyczące leczenia, jak również zasugerujemy kierunki dalszych badań mających na celu identyfikację i leczenie tego słabo rozpoznanego zjawiska klinicznego.

Metody

Przeprowadziliśmy wszechstronne wyszukiwanie w PubMed, Medline i PsycINFO artykułów opublikowanych przed kwietniem 2014 roku. Użyliśmy terminów wyszukiwania „lek przeciwdepresyjny”, „nadużywanie”, „niewłaściwe użycie”, „użycie niemedyczne”, „zależność” i „uzależnienie”, a także poszczególnych klas leków przeciwdepresyjnych (np. „SSRI”) i poszczególnych leków przeciwdepresyjnych (np. „fluoksetyna”) w różnych kombinacjach w celu podsumowania istotnych danych dotyczących niewłaściwego użycia i nadużywania leków przeciwdepresyjnych. Ze względu na niewielką liczbę odpowiednich artykułów, uwzględniono opisy przypadków. Tytuły i streszczenia zostały ocenione pod kątem istotności tematu, a dodatkowe artykuły zostały zidentyfikowane z list referencyjnych tych artykułów, które uznano za istotne. W sumie uwzględniono 68 artykułów, w większości opisów przypadków/serii. Pięć artykułów o tytułach sugerujących nadużywanie amineptyny zostało wykluczonych, ponieważ nie zostały one opublikowane w języku angielskim i nie byliśmy w stanie uzyskać dostępu do artykułów w celu ich przetłumaczenia.

Zakres nadużywania leków przeciwdepresyjnych i farmakologia

Ponieważ większość badań epidemiologicznych na dużą skalę nie uwzględnia nadużywania leków przeciwdepresyjnych jako kategorii nadużywania substancji, która jest specjalnie mierzona, trudno jest w pełni scharakteryzować rozpowszechnienie nadużywania leków przeciwdepresyjnych. Istnieje jednak rosnąca, choć stosunkowo niewielka, literatura dotycząca nadużywania i niewłaściwego stosowania leków przeciwdepresyjnych. Aby dać wyobrażenie o ograniczonym zakresie obecnej literatury, najczęściej wymienianą klasą leków przeciwdepresyjnych nadużywanych niezgodnie z przeznaczeniem są inhibitory monoaminooksydazy (MAOI). W wyniku wyszukiwania literatury dotyczącej nadużywania i niewłaściwego stosowania MAOI otrzymaliśmy łącznie 18 artykułów, 15 opisów przypadków/serii przypadków,20-34 i trzy artykuły przeglądowe.35-37 Większość przypadków niewłaściwego stosowania MAOI zgłoszono w latach 60. do 90. ubiegłego wieku. W ostatniej dekadzie najczęściej wymienianym lekiem przeciwdepresyjnym niewłaściwie stosowanym jest bupropion. W wyniku wyszukiwania literatury dotyczącej nadużywania i niewłaściwego stosowania bupropionu uzyskaliśmy łącznie 13 artykułów, dwa artykuły przeglądowe,38,39 i kilka opisów przypadków.40-50

Bupropion

Bupropion działa poprzez podwójne hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy, zwiększając w ten sposób wewnątrzsynaptyczne stężenie tych neuroprzekaźników.51 Wykazano, że bupropion o przedłużonym uwalnianiu wykazuje aktywność w jądrze ogoniastym, kluczowym elemencie mózgowego układu nagrody, który ma wpływ na rozwój uzależnienia.51,52 Teoretycznie, biorąc pod uwagę jego działanie noradrenergiczne i dopaminergiczne, bupropion może promować regulację funkcji w mezolimbicznych obwodach mózgowych, które są ważnym systemem w aktywacji i wzmacnianiu efektów pośrednich sympatykomimetyków (np. kokainy, metamfetaminy, nikotyny).53,54 Bupropion jest zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia dużych zaburzeń depresyjnych, sezonowych zaburzeń afektywnych i uzależnienia od nikotyny, a także często stosowany „off label” w zaburzeniach z deficytem uwagi/nadpobudliwością, depresji dwubiegunowej, dysfunkcji seksualnej i otyłości.55,56 Chociaż bupropion jest ogólnie uważany za lek o niskim potencjale nadużywania,51 istnieją dowody na to, że bupropion jest nadużywany, szczególnie w zakładach karnych.38-Według Hiliard i wsp. mniejsza dostępność leków pobudzających i benzodiazepin w zakładach karnych skłoniła osadzonych do poszukiwania alternatywnych zamienników, a bupropion stał się dla niektórych takim zamiennikiem.39,46 W rezultacie niektóre zakłady karne zareagowały usunięciem bupropionu ze swoich receptur aptecznych.40

Zdania dotyczące przypadków opisują efekty euforyczne podobne do działania stymulantów i kokainy lub uczucie „haju” u osób nadużywających bupropionu.40-44 Istnieją również niepotwierdzone doniesienia o stosowaniu leków przeciwdepresyjnych, w tym bupropionu, przez sportowców w celu pobudzenia ich motywacji i uzyskania efektu euforycznego.57 Zakres stosowania leków przeciwdepresyjnych w tym celu nie jest znany; jednak do 2003 r. bupropion znajdował się na liście substancji zabronionych Światowej Agencji Antydopingowej.57 Chociaż bupropion nie jest obecnie zabroniony przez Światową Agencję Antydopingową, pozostaje na liście monitorowanej w 2014 r. (tj. podlega monitorowaniu).58

Pomimo że zrozumienie farmakologii bupropionu daje wgląd w przyczyny, dla których może on być nadużywany, droga podania jest również ważnym czynnikiem potencjału nadużywania. Sporadyczne opisy przypadków mówią o doustnym stosowaniu bupropionu w celu uzyskania „haju”,44 ale większość przypadków w literaturze dotyczy podawania donosowego. Nosogardło jest silnie unaczynioną powierzchnią umożliwiającą ogólnoustrojowe wchłanianie leku bezpośrednio do krwiobiegu, a tym samym ominięcie rozkładu w przewodzie pokarmowym i metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie. Dane z badań na zwierzętach wskazują na rozległy metabolizm pierwszego przejścia w przypadku bupropionu, z biodostępnością wynoszącą 5%-20%.43 Chociaż farmakokinetykę bupropionu opisano tylko w przypadku podawania doustnego,46 to rozkruszanie i wciąganie leku pozwala na większe i szybsze zwiększenie stężenia w osoczu, co może wywoływać euforię. Podawanie dożylne lub palenie tytoniu pozwala na jeszcze szybsze zwiększenie stężenia. Baribeau i Araki opublikowali jedyny opis przypadku nadużywania bupropionu podawanego dożylnie;43 opisują 29-letnią kobietę, która rozpuszczała tabletki 300 mg w wodzie i wstrzykiwała sobie 1200 mg dziennie (maksymalna dawka doustna zalecana przez FDA wynosi 450 mg).43 Opisała ona euforyczne i pobudzające działanie bupropionu podawanego dożylnie oraz zgłosiła drażliwość i obniżony nastrój w okresach abstynencji.43

Potencjalne konsekwencje nadużywania i niewłaściwego stosowania bupropionu nie zostały zbadane. Wiadomo jednak, że bupropion wiąże się z zależnym od dawki zwiększonym ryzykiem wystąpienia drgawek, które jest również wyższe w przypadku natychmiastowego uwalniania w porównaniu z uwalnianiem o przedłużonym działaniu.59 Dlatego stosowanie dużych dawek lub drogą, która umożliwia znacznie większą, szybszą biodostępność i większe szczytowe stężenie w osoczu, może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem napadów drgawkowych. Jednoczesne stosowanie alkoholu, leków pobudzających lub kokainy również zwiększa ryzyko wystąpienia napadów u osób stosujących bupropion.59 Kim i Steinhart opisali przypadek, w którym uważano, że są to napady drgawkowe wywołane przez bupropion podawany donosowo.46 Objawy psychotyczne przy stosowaniu dawek terapeutycznych opisywano w opisach przypadków, szczególnie u osób w podeszłym wieku z czynnikami komplikującymi.56 W jednym przypadku u 49-letniego osadzonego mężczyzny, bez choroby psychotycznej w wywiadzie, wystąpiły omamy słuchowe po zażyciu do 1200 mg bupropionu na dobę.40 Omamy słuchowe ustąpiły po tym, jak odmówiono mu dostępu do bupropionu.40 Bupropion w dużych dawkach może być również kardiotoksyczny60 (patrz tabela 1).

Tabela 1 Nadużywane i niewłaściwie stosowane leki przeciwdepresyjne: działanie i działania niepożądane
Uwaga: Nie znaleziono opublikowanych przypadków nadużywania/nieprawidłowego stosowania antagonistów receptora serotoniny 2 (5-HT2) (np. trazodonu, nefazodonu) lub antagonistów receptora alfa-2 adrenergicznego (np. mirtazapiny).

Inhibitory monoaminooksydazy

MAOI zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako skuteczne leki przeciwdepresyjne w późnych latach 50-tych XX wieku.61 Działają one poprzez hamowanie aktywności izoenzymów monoaminooksydazy-A i monoaminooksydazy-B (odpowiednio MAO-A i MAO-B), zapobiegając rozpadowi neuroprzekaźników monoaminowych, a tym samym zwiększając ich dostępność.61 Głównymi substratami dla MAO-A są epinefryna, noradrenalina i serotonina.61 Głównymi substratami dla MAO-B są fenyloetanoloamina, tyramina i benzylamina.61 Dopamina jest metabolizowana przez oba izoenzymy.61 Niektóre MAOI są selektywne dla MAO-A lub MAO-B, a niektóre są nieselektywne (tj. hamują zarówno MAO-A, jak i MAO-B).

Podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, MAOI są ogólnie uważane za leki, których nie można nadużywać, ale istnieje wiele opisów przypadków/serii przypadków nadużywania MAOI.20-37 Chociaż droga podania nadużywanego MAOI nie została określona we wszystkich opisach przypadków, we wszystkich przypadkach sugerowano, że była to droga doustna. W piśmiennictwie najczęściej wymieniane są fenelzyna i tranylcypromina, oba nieselektywne MAOI. Mechanizm nadużywania może być związany z podobieństwem struktury chemicznej do amfetaminy; mechanizm działania jest jednak inny, a zatem farmakologiczna podstawa potencjalnego nadużywania nie jest znana.24 Ryzyko wystąpienia przełomu nadciśnieniowego istnieje, gdy nieselektywne MAOI są łączone z niektórymi pokarmami zawierającymi duże ilości tyraminy, a ryzyko to jest największe w przypadku tranylcyprominy.61 Dlatego osoby stosujące duże dawki MAOI lub osoby nieświadome zalecanych ograniczeń dietetycznych są bardziej narażone. Delirium i trombocytopenia były zgłaszane w wielu przypadkach przedawkowania i odstawienia tranylcyprominy, a ich nasilenie może być większe w przypadku stosowania dużych dawek.21,23,24,35,62,63

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TCA) były pierwszą klasą leków przeciwdepresyjnych, które były szeroko stosowane w depresji.64 TCA działają głównie jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Trzeciorzędowe TCA silniej blokują transporter serotoniny, podczas gdy drugorzędowe TCA stosunkowo selektywnie blokują transporter noradrenaliny.64 TCA blokują również receptory muskarynowe (wywołując efekt antycholinergiczny), receptory histaminowe oraz receptory alfa-1 i alfa-2.64

Pierwsze przypadki nadużywania TCA zgłoszono w latach 70. XX wieku.65,66 Cohen i wsp. przeprowadzili badanie ankietowe wśród 346 osób objętych programem utrzymania metadonu i stwierdzili, że 25% z nich zgłosiło przyjmowanie amitryptyliny w celu osiągnięcia euforii.65 W 14 przypadkach opisanych przez Shenoudę i Desana wszystkie osoby z wyjątkiem jednej miały współistniejące rozpoznanie uzależnienia od substancji, a we wszystkich przypadkach nadużywanym lekiem trójpierścieniowym był trzeciorzędowy TCA, przy czym najczęściej nadużywano amitryptyliny.75 Większość opisów przypadków nie precyzuje drogi podania, za pomocą której nadużywano TCA. Jednak te, które to precyzują, podają, że leki były przyjmowane doustnie. W niesprecyzowanych przypadkach autorzy sugerowali, że TCA były nadużywane doustnie, definiując użycie jako przyjmowanie wzrastających dawek przepisanego leku. Anegdotycznie, osoby nadużywające TCA zgłaszały przyjmowanie dużych dawek w celu uzyskania „haju”, euforii i „przyjemnego” uczucia.75 Chociaż zakres nadużywania i niewłaściwego stosowania TCA nie jest znany, doniesienia o nadużywaniu TCA zgłaszano również w populacjach więziennych. Podobnie jak w przypadku bupropionu, TCA zostały usunięte z receptariuszy w niektórych zakładach karnych.40,45

Chociaż farmakologiczne podłoże nadużywania TCA jest nieznane, warto zauważyć, że prawie wszystkie opisy przypadków dotyczą nadużywania trzeciorzędowych TCA.65-70,72-75 Bardziej wyraźne działanie antycholinergiczne i antyhistaminergiczne76 trzeciorzędowych TCA może przyczyniać się do ich nadużywania. Działanie antycholinergiczne i antyhistaminowe TCA może powodować dezorientację i delirium, które są potencjalnymi konsekwencjami nadużywania tych leków.64 Napady drgawkowe są również potencjalną konsekwencją zależną od dawki.64 U osób stosujących i nadużywających TCA może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne i upadki. Najbardziej niepokojący jest wpływ TCA na przewodzenie w sercu.64 TCA mogą być śmiertelne w przypadku przedawkowania, a arytmia serca jest główną przyczyną zgonu w przypadku przedawkowania.64

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) obejmują wenlafaksynę, dezenlafaksynę i duloksetynę. Chociaż TCA również hamują wychwyt serotoniny i noradrenaliny, selektywność SNRI w stosunku do tych dwóch transporterów wychwytu zwrotnego odróżnia te dwie klasy.77 W piśmiennictwie znaleziono dwa opisy przypadków nadużywania wenlafaksyny.78,79 Jeden przypadek dotyczył 38-letniego mężczyzny z depresją i uzależnieniem od amfetaminy w wywiadzie, który rozdrabniał i przyjmował doustnie dawki do 4050 mg (maksymalna dawka zalecana przez FDA wynosi 375 mg) w celu osiągnięcia „amfetaminopodobnego haju”.79 Drugi przypadek dotyczył 53-letniego mężczyzny, również z wywiadem w kierunku nadużywania substancji, przyjmującego doustnie wenlafaksynę w dawce do 3750 mg/dobę w celu uzyskania uczucia „większej empatii i towarzyskości” oraz „podniosłego” nastroju.78 Pierwszy przypadek zgłosił się do lekarza z bólem w klatce piersiowej, przypuszczalnie związanym z przyjmowaniem dużych dawek wenlafaksyny, a drugi przypadek zgłosił się w celu detoksykacji po wenlafaksynie z głęboką utratą masy ciała, drżeniem, zawrotami głowy i osłabieniem mięśni.78,79 W dawkach terapeutycznych wenlafaksyna powoduje u niektórych osób trwałe podwyższenie ciśnienia tętniczego, dlatego w praktyce zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia tętniczego;77 większe dawki prawdopodobnie zwiększają ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego i przełomu nadciśnieniowego. W zalecanych dawkach SNRI nie wpływają na przewodzenie w sercu ani nie obniżają progu drgawkowego, jednak w przypadku przedawkowania mogą powodować jedno i drugie.77,80 Wiele przypadków śmiertelnego przedawkowania po wprowadzeniu do obrotu dotyczyło połączenia wenlafaksyny z innymi lekami i/lub alkoholem.81-84 Przypadki te zwracają uwagę na zwiększone ryzyko nadużywania leków przeciwdepresyjnych przez osoby, które w przeszłości nadużywały nielegalnych narkotyków. Pokazują one również, że motywacją do nadużywania SNRI może być albo osiągnięcie efektu podobnego do amfetaminy, albo doświadczenie dysocjacyjnych efektów nadmiaru serotoniny.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) są najczęściej przepisywanymi lekami przeciwdepresyjnymi i są uważane za leki pierwszego rzutu w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych i większości zaburzeń lękowych.59 SSRI selektywnie blokują wychwyt zwrotny serotoniny. Należy jednak pamiętać, że chociaż są one bardziej selektywne w stosunku do receptora serotoninowego, wszystkie SSRI wpływają na inne układy neuroprzekaźników, w tym blokują wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy.59 Mimo popularności w przepisywaniu leków, w piśmiennictwie opisano stosunkowo niewiele przypadków nadużywania lub niewłaściwego stosowania SSRI. Znaleźliśmy w sumie sześć artykułów opisujących siedem przypadków, wszystkie dotyczyły fluoksetyny.85-90 We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem jednego,87 droga nadużycia była określona jako doustna lub sugerowana przez autorów jako doustna. Wilcox opisał przypadek kobiety z anorexia nervosa przyjmującej do 120 mg/dobę fluoksetyny w celu zahamowania apetytu i utraty wagi.86 Inny przypadek nadużywania fluoksetyny drogą doustną dotyczył kobiety z dystymią i nadużywaniem wielu substancji w wywiadzie, która nadużywała fluoksetyny, otwierając tabletki i „ssąc” bardzo małe dawki (1 mg) przez usta, zgłaszając działanie podobne do pobudzenia.90 Paligaro i Paligaro zgłosili przypadek nadużywania fluoksetyny dożylnie przez pacjenta z zaburzeniami nastroju i nadużywaniem heroiny i kokainy dożylnie w wywiadzie.87 Tinsley i wsp. oraz Menecier i wsp. opisali przypadki uzależnienia od fluoksetyny według DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition Revised) i DSM-IV u osób z historią używania wielu substancji.88,89 Taieb i wsp. opisali przypadek pacjenta z wywiadem nadużywania amineptyny, depresją i zaburzeniami osobowości typu borderline, u którego wystąpiły napady drgawkowe i objawy zespołu serotoninowego.85 Pacjent zażywał do 840 mg fluoksetyny, spełniając kryteria DSM-IV dla uzależnienia.85 Uważa się, że SSRI są stosunkowo bezpieczne w przypadku przedawkowania; stosunkowo rzadkie przypadki śmiertelne wiązały się z jednoczesnym spożyciem alkoholu lub leków zależnych od układu cytochromu P450 2D6, takich jak TCA.91

Tianeptyna

Tianeptyna jest lekiem przeciwdepresyjnym produkowanym i wprowadzanym do obrotu we Francji, ale nie jest zatwierdzona przez FDA ani dostępna w Stanach Zjednoczonych. Jest ona często klasyfikowana jako TCA, ale jest farmakologicznie odrębna. Chociaż mechanizm jej działania nie jest do końca jasny, uważa się, że jest ona środkiem zwiększającym stężenie serotoniny, a więc paradoksalnie działa w sposób przeciwny do SSRI, jednak oba leki są skuteczne w depresji.55,92-94 U szczurów wykazano, że tianeptyna zwiększa pozakomórkowe stężenie dopaminy w jądrze akumbensa,95 co może odgrywać rolę w jej potencjale nadużywania. Istnieje kilka opisów przypadków nadużywania tianeptyny u osób poszukujących „efektu psychostymulującego”, stosujących dawki ponad 1000 mg na dobę (zwykle maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg) i doświadczających zjawisk odstawiennych.96-102 Droga nadużywania nie została określona we wspomnianych przypadkach, ale sugeruje się, że była to droga doustna, z wyjątkiem przypadku opisanego przez Ilhana i wsp., w którym osoba zaczęła nadużywać tianeptyny doustnie, ale później zaczęła rozpuszczać tabletki w wodzie i podawać lek przez nakłucie tętnicy.102

Amineptyna

Amineptyna jest kolejnym lekiem przeciwdepresyjnym klasyfikowanym jako lek trójpierścieniowy, ale różni się chemicznie ze względu na łańcuch boczny kwasu 7-aminoheptanowego; ma wyjątkową zdolność do selektywnego zmniejszania wychwytu dopaminy in vitro i in vivo.103,104 Amineptyna została wprowadzona na rynek we Francji w 1978 roku. Odnotowano wiele opisów przypadków nadużywania amineptyny, zwłaszcza u osób nadużywających substancji w przeszłości, co przypisywano głównie jej działaniu pobudzającemu.105-115 Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) raporty dotyczące niepożądanych działań leków zebrane w ramach międzynarodowego programu monitorowania leków wskazywały na większą liczbę zgłoszeń przypadków nadużywania i uzależnienia od amineptyny niż w przypadku innych substancji pobudzających z listy 4.112 Amineptyna została wycofana z rynku we Francji i kilku innych krajach ze względu na obawy dotyczące zarówno hepatotoksyczności, jak i nadużywania.112 Jej medyczne zastosowanie, jak również nadużywanie, w krajach rozwijających się jest nadal kontynuowane.112 Amineptyna nigdy nie została zatwierdzona przez FDA i nie jest dostępna w Stanach Zjednoczonych.

W piśmiennictwie nie znaleźliśmy przypadków nadużywania lub niewłaściwego stosowania antagonistów receptora serotoniny 2 (5-HT2) (trazodonu i nefazodonu) lub mirtazapiny (blokera receptora adrenergicznego alfa-2).

Badania przesiewowe i ocena: identyfikacja nadużywania leków na receptę

Jak wcześniej zauważono, współwystępowanie zaburzeń nastroju i używania substancji jest powszechne.18,19 Chociaż szczegółowe omówienie złożoności diagnostyki i leczenia osób z takimi współwystępującymi zaburzeniami wykracza poza zakres tej dyskusji, należy zauważyć, że leczenie depresji u osób uzależnionych od substancji generalnie poprawia objawy depresyjne, ale ma ograniczony wpływ na wyniki w zakresie nadużywania substancji.116,117 Podczas oceny osoby z depresją ważne jest przeprowadzenie dokładnej oceny używania substancji, w tym nadużywania leków wydawanych na receptę. Osoby mogą zgłaszać się z objawami depresji, które w rzeczywistości mogą być „wywołane przez substancję”, a rozróżnienie to miałoby istotne znaczenie dla diagnozy, leczenia i rokowania.118,119 Ponadto identyfikacja współistniejących zaburzeń związanych z używaniem substancji powinna wpływać na zalecane postępowanie farmakologiczne w zaburzeniach nastroju i ma istotny wpływ na decyzje dotyczące leczenia118,120,121 (patrz tabela 2).

Tabela 2 Narzędzia kliniczne i zasady minimalizowania ryzyka niewłaściwego stosowania leków przeciwdepresyjnych

Podobnie jak w przypadku strategii zalecanej w celu minimalizowania niewłaściwego stosowania opioidów wydawanych na receptę, podejście oparte na „uniwersalnych środkach ostrożności” najprawdopodobniej pozwoli zidentyfikować pacjentów o zwiększonym ryzyku nadużywania lub niewłaściwego stosowania leków przeciwdepresyjnych.122,123 Dostępnych jest wiele narzędzi przesiewowych służących do identyfikacji osób z grupy ryzyka nadużywania i niewłaściwego używania substancji. Program Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment jest kompleksowym, zintegrowanym podejściem w zakresie zdrowia publicznego, polegającym na zapewnieniu wczesnej interwencji dla osób ryzykownie używających alkoholu i narkotyków oraz skierowaniu w odpowiednim czasie na bardziej intensywne leczenie osób z zaburzeniami związanymi z nadużywaniem substancji.124 Ryzykowne używanie leków na receptę jest definiowane przez National Center on Addiction and Substance Abuse na Uniwersytecie Columbia jako używanie leku na receptę niezgodnie z zaleceniami lub z innych niemedycznych powodów (np. w celu odurzenia, uzyskania haju).125 Po zidentyfikowaniu ryzykownego używania leku przez daną osobę, kolejnym krokiem jest ustalenie, czy spełnia ona kryteria zaburzenia używania substancji. Symptomy „zaburzenia używania”, zgodnie z definicją DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition), obejmują problematyczne używanie substancji prowadzące do klinicznie istotnego upośledzenia lub niepokoju, przejawiające się co najmniej dwoma z poniższych objawów w okresie 12 miesięcy: przyjmowanie substancji w większych ilościach lub przez dłuższy okres niż było to zamierzone; uporczywe dążenie do ograniczenia lub kontrolowania używania; spędzanie dużej ilości czasu na używaniu lub dochodzeniu do siebie po skutkach zażywania narkotyku; łaknienie lub silne pragnienie lub popęd do zażywania narkotyku; powtarzające się używanie skutkujące niewypełnianiem ważnego obowiązku roli w pracy, szkole lub domu; kontynuowanie używania pomimo utrzymujących się problemów społecznych lub interpersonalnych spowodowanych lub nasilonych przez używanie narkotyku; Ważne czynności społeczne, zawodowe lub rekreacyjne są porzucane lub ograniczane z powodu używania narkotyku; powtarzające się używanie w sytuacjach fizycznie niebezpiecznych; używanie pomimo utrzymującego się problemu fizycznego lub psychologicznego, który jest powodowany lub nasilany przez narkotyk; tolerancja; i odstawienie.126

Kluczowym elementem programu Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment jest powiązanie wyników badań przesiewowych z odpowiednimi usługami wczesnej interwencji lub skierowaniem na leczenie.127 Jeśli dana osoba spełnia kryteria „zaburzenia używania”, korzystne byłoby skierowanie jej do specjalisty ds. uzależnień lub przynajmniej lekarz prowadzący powinien skonsultować się z ekspertem ds. uzależnień. Jeśli u danej osoby stwierdzono „ryzykowne używanie”, ale nie „zaburzenie używania”, odpowiednia może być krótka interwencja. Krótkie interwencje koncentrują się na motywowaniu pacjentów do zmiany używania substancji.124,127 Badania przesiewowe i krótkie interwencje okazały się skuteczne w ograniczaniu używania alkoholu (zmniejszenie liczby epizodów intensywnego picia, zmniejszenie tygodniowego spożycia alkoholu i zwiększenie wskaźników przestrzegania zalecanych limitów picia);128-130 United States Preventative Services Task Force zaleca klinicystom przeprowadzanie badań przesiewowych dorosłych w wieku 18 lat i starszych pod kątem nadużywania alkoholu.129 Wyniki badań przesiewowych i krótkich interwencji w zakresie używania nielegalnych narkotyków były jednak niespójne lub wykazywały krótkotrwałe, niewielkie efekty.131-133 Zespół United States Preventative Services Task Force nie zalecił badań przesiewowych i krótkich interwencji w kierunku nadużywania nielegalnych narkotyków ze względu na brak wystarczających dowodów, aby zalecić ich stosowanie lub odrzucenie, zauważając, że wiele danych dotyczących interwencji w zakresie leczenia pochodzi z populacji poszukujących leczenia, a możliwość uogólnienia tych wyników na populacje objęte ogólną opieką podstawową może być ograniczona.134 Nie ma dostępnych danych dotyczących nadużywania leków przeciwdepresyjnych.

Objawy nadużywania leków przeciwdepresyjnych mogą być trudne do zidentyfikowania. Pacjenci zaangażowani w niemedyczne stosowanie przepisanego leku są zazwyczaj zmotywowani do zatajenia tego zachowania przed lekarzem przepisującym lek. Jednak obecność nietypowych zachowań może ostrzec klinicystę o zwiększonym prawdopodobieństwie nadużywania leków na receptę. Takie zachowania mogą obejmować nieregularną zdolność do dotrzymywania umówionych spotkań, prośby o wcześniejsze uzupełnianie leków, nagłe prośby o zwiększenie dawki u pacjenta, którego nastrój był wcześniej stabilny przy niższej dawce leku przeciwdepresyjnego, obojętność na działania niepożądane i ogólne pogorszenie funkcjonowania. Obecność takich zachowań powinna wzbudzić „czerwoną flagę” u osoby wystawiającej receptę, a zaleceniem klinicznym byłoby potraktowanie pacjenta jako osoby o podwyższonym ryzyku nadużywania leku przeciwdepresyjnego, innych leków lub innych narkotyków.

Badania kliniczne nad nadużywaniem innej klasy leków, mianowicie opioidów wydawanych na receptę, ujawniły, że monitorowanie zarówno toksykologii moczu, jak i odbiegających od normy zachowań daje większe prawdopodobieństwo wykrycia pacjentów angażujących się w nadużywanie leków wydawanych na receptę niż monitorowanie tylko jednego z nich.135 Dlatego wdrożenie badania toksykologicznego moczu u pacjentów podejrzanych o nadużywanie leków przeciwdepresyjnych pomoże zidentyfikować ukryte problemy związane z nadużywaniem substancji, które mogą wymagać równoczesnego leczenia lub skierowania do specjalisty w dziedzinie uzależnień.

Zarządzanie depresją u pacjentów nadużywających leków przeciwdepresyjnych

Przeprowadzenie starannego wywiadu i ocena stratyfikacji ryzyka, w tym wywiad dotyczący nadużywania legalnych, przepisanych i nielegalnych leków, to ważna strategia zmniejszania prawdopodobieństwa nadużywania leków przeciwdepresyjnych podczas oceny nowego pacjenta. Jednak w niektórych przypadkach niepodejrzewane nadużywanie leków przeciwdepresyjnych zostanie wykryte po rozpoczęciu leczenia. Jeśli zostanie stwierdzone nadużywanie leku przeciwdepresyjnego, ważne jest, aby świadczeniodawca przyjął otwartą, nieosądzającą postawę. Z klinicznego punktu widzenia kluczowe jest zrozumienie motywacji pacjenta do nadużywania leku przeciwdepresyjnego. Na przykład osoba uzależniona od kokainy, przebywająca w więzieniu, używająca bupropionu jako substytutu kokainy w celu uzyskania „haju”, to zupełnie inny scenariusz niż osoba z depresją, cierpiąca na bezsenność, która nadużywa TCA w celu wzmocnienia właściwości uspokajających. Ten pierwszy przypadek uzasadniałby leczenie przez specjalistę od uzależnień; ten drugi prawdopodobnie nie. Zrozumienie przyczyn nadużywania pozwala również na potencjalną możliwość dokładniejszego zajęcia się wszelkimi trwającymi lub nieleczonymi objawami psychiatrycznymi, które pacjent może próbować „samoleczyć”.

W odniesieniu do dostępnych opcji leczenia pacjenta, u którego wykryto nadużywanie leków przeciwdepresyjnych, lekarz może zdecydować się na kontynuowanie leczenia z użyciem leku o innych właściwościach farmakologicznych niż lek, którego pacjent nadużył. W przypadku stwierdzenia nadużywania leków przeciwdepresyjnych istotne jest również określenie ilości leku, jaką dana osoba zażywa, oraz drogi podania (tj. doustna, donosowa, dożylna, doodbytnicza). Te informacje są ważne, ponieważ pozwalają na ocenę ryzyka; każdy z leków przeciwdepresyjnych ma swój własny profil działań niepożądanych, ryzyko przedawkowania i śmiertelność. Pacjenci powinni być traktowani w zależności od stopnia ryzyka medycznego i mogą wymagać natychmiastowej konsultacji z lokalnym centrum kontroli zatruć, skierowania do oddziału ratunkowego lub centrum pilnej opieki, skierowania do lekarza pierwszego kontaktu w celu oceny lub dalszych badań medycznych (np. oznaczenia stężenia leków trójcyklicznych, elektrokardiografii). Ważne jest również zrozumienie, jak pacjent postrzega swoje nadużywanie leku przeciwdepresyjnego (np. że lek przynosi ulgę w subiektywnych stanach niepokoju, które powinny być przedmiotem leczenia) oraz jakie są potencjalne konsekwencje medyczne nadużywania leku. Informacje te pozwolą na przeprowadzenie psychoedukacji na temat określonych zagrożeń, a także zapewnią wgląd w stopień motywacji do zmiany.

Niewiele jest badań opartych na dowodach naukowych, które mogłyby stanowić wskazówkę w postępowaniu farmakologicznym u osób z zaburzeniami nastroju i używaniem substancji współwystępującymi ze sobą,120 a ponadto nie ma istniejących wytycznych dotyczących leczenia osób z depresją, które nadużywają leków przeciwdepresyjnych. Wiedza na temat przyczyn nadużywania leków przez pacjenta może pomóc lekarzowi w wyborze leku przeciwdepresyjnego o właściwościach farmakologicznych, które mogą lepiej wpływać na trwającą symptomatologię, lub takiego, który w przypadku tego konkretnego pacjenta wiąże się z mniejszym ryzykiem nadużywania. W przeciwieństwie do innych substancji nadużywanych, leki przeciwdepresyjne nie są uwzględniane w standardowych panelach badań przesiewowych na obecność narkotyków. Można jednak zbadać stężenie w surowicy wszystkich leków przeciwdepresyjnych i potencjalnie wykorzystać je do wykrywania. Jednak tylko poziomy trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych są stosowane klinicznie i mają określone zakresy referencyjne, co ogranicza możliwość interpretacji wyników dla innych klas leków przeciwdepresyjnych. Badania moczu trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych są często stosowane na oddziałach ratunkowych w przypadkach podejrzenia przedawkowania, a w literaturze dotyczącej bólu do badania zgodności z zasadami leczenia bólu.136-139 Istnieją jakościowe badania moczu SSRIs, SNRIs i bupropionu, a także zaproponowano i przebadano wiele różnych metod ich wykrywania, ale jak dotąd badania te nie są stosowane klinicznie, a dostępność komercyjna takich testów wydaje się ograniczona.140-145

W przeciwieństwie do państwowych programów monitorowania recept, które zapewniają elektroniczną bazę danych w celu zapobiegania nadużywaniu leków kontrolowanych, obecnie nie istnieje taka baza danych dla substancji niekontrolowanych. Jednak kontakt z apteką pacjenta (za jego zgodą) w celu zidentyfikowania innych recept, które wypełnił, może zapewnić inny sposób monitorowania. Takie działania mogą, ale nie muszą, wykryć nadużycia u osób otrzymujących recepty od przyjaciół lub rodziny, lub realizujących recepty w wielu aptekach. Częste spotkania z pacjentem i przepisywanie leków w mniejszych ilościach (np. jednorazowo na 2 tygodnie) i bez uzupełniania, mogą być również pomocne w leczeniu osoby, u której stwierdzono nadużywanie leków przeciwdepresyjnych.

Większość pacjentów nie osiągnie pełnej remisji depresji po zastosowaniu początkowego leczenia przeciwdepresyjnego.146 Alternatywy obejmują zmianę leku na lek alternatywny, dodanie produktu naturalnego, takiego jak l-metylofolian lub s-adenozylometionina, lub dodanie psychoterapii poznawczo-behawioralnej.146 Oprócz farmakoterapii, strategie psychoterapeutyczne skuteczne jako leczenie pierwszego rzutu obejmują psychoterapię interpersonalną i terapię poznawczo-behawioralną.147 Terapia poznawczo-behawioralna okazała się również skutecznym uzupełnieniem zwykłej opieki, w tym leczenia przeciwdepresyjnego.148 Inne metody niefarmakologiczne, które okazały się skuteczne w leczeniu depresji, obejmują terapię elektrowstrząsową i terapię magnetyczną. Wstępne badania sugerują, że ta ostatnia wywiera działanie przeciwdepresyjne przy braku poznawczych efektów ubocznych.149 Stwierdzono również, że terapia poznawcza oparta na uważności (mindfulness-based cognitive therapy) zmniejsza objawy nastroju i lęku w depresji150 oraz obniża ryzyko nawrotu lub ponownego wystąpienia dużej depresji.151

W przypadku pacjentów z zaburzeniami używania substancji współwystępującymi z depresją stwierdzono, że zintegrowane leczenie prowadzone w grupie jest skuteczniejsze niż zwykłe leczenie.152 Zintegrowane leczenie współwystępujących zaburzeń wiąże się z lepszymi wynikami leczenia, ale istnieje szeroka gama metod włączonych do zintegrowanego leczenia, w tym terapie uzupełniające i alternatywne, takie jak terapia muzyką i sztuką153 lub akupunktura.154 Innym podejściem niefarmakologicznym, które okazało się skuteczne w leczeniu depresji, jest stosowanie ćwiczeń fizycznych w celu uzupełnienia schematu leczenia przeciwdepresyjnego.155 Inne alternatywne metody leczenia depresji to joga, tai chi, masaż, muzykoterapia i duchowość.156 Stwierdzono, że terapia poznawcza jest skuteczną strategią w leczeniu depresji, w tym depresji opornej na leczenie.157 Stwierdzono również, że dodanie terapii poznawczo-behawioralnej jest opłacalne u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leki przeciwdepresyjne.158

Podsumowanie i wnioski

Niemedyczne stosowanie leków wydawanych na receptę jest niedostatecznie rozpoznanym problemem klinicznym i wiąże się z wieloma czynnikami, w tym ze zwiększonym dostępem do leków i przekonaniem, że są one bezpieczniejsze niż substancje nielegalne. Istnieje jednak szereg potencjalnych negatywnych medycznych i społecznych konsekwencji niemedycznego stosowania leków na receptę. Ponadto, podczas gdy większość osób używających leków na receptę w sposób niemedyczny nie spełnia kryteriów DSM-V dla zaburzeń używania substancji, u niektórych osób rozwinie się takie zaburzenie, a wczesne używanie leków na receptę w celach niemedycznych może być predyktorem rozwoju nadużywania leków na receptę lub uzależnienia od nich w ciągu całego życia.9

Zakres nadużywania leków przeciwdepresyjnych jest nieznany, ponieważ leki przeciwdepresyjne nie są obecnie uwzględniane w dużych badaniach epidemiologicznych dotyczących nadużywania leków na receptę. Jednak, chociaż ogólnie uważa się, że leki przeciwdepresyjne charakteryzują się niską skłonnością do nadużywania, w literaturze istnieją dowody na ich niewłaściwe stosowanie, nadużywanie i uzależnienie. Większość zgłoszonych przypadków nadużywania leków przeciwdepresyjnych występuje u osób z jednoczesnym używaniem substancji i zaburzeniami nastroju. Najczęstszą motywacją do nadużywania, we wszystkich klasach leków przeciwdepresyjnych, jest chęć osiągnięcia efektu podobnego do działania psychostymulującego, w tym pragnienie uzyskania „haju” lub euforii. Chociaż ważne jest, aby zdawać sobie sprawę, że zdecydowana większość osób, którym przepisano leki przeciwdepresyjne, nie nadużywa ich, ważne jest również, aby lekarze, przepisując te leki, byli świadomi możliwości ich niewłaściwego stosowania i nadużywania. Do populacji podatnych na ryzyko należą osoby z aktualną lub przebytą historią nadużywania substancji oraz osoby przebywające w kontrolowanych środowiskach. Sygnały ostrzegawcze obejmują obecność nietypowych zachowań. Nawet w przypadku braku takich zachowań lekarze powinni rozważyć włączenie leków przeciwdepresyjnych do badań przesiewowych w kierunku obecnego i przeszłego ryzykownego stosowania leków na receptę.

Gdy ryzykowne stosowanie lub nadużywanie leków przeciwdepresyjnych zostanie zidentyfikowane, lekarz przepisujący powinien zbadać schemat stosowania, w tym motywację pacjenta do nadużywania. Ważne jest, aby odróżnić nadużywanie leków przeciwdepresyjnych w celu złagodzenia cierpienia psychicznego (np. nieuprawnione zwiększanie dawki w celu zmniejszenia lęku, osiągnięcia snu lub zwalczenia zmęczenia) od nadużywania w celu uzyskania euforii. Pierwsza z tych sytuacji prawdopodobnie zareaguje na psychoedukację pacjenta i poprawę kontroli objawów, natomiast druga może wymagać bardziej intensywnych interwencji klinicznych, w tym równoległego leczenia uzależnienia od substancji lub skierowania do specjalisty w dziedzinie uzależnień.

Chociaż konieczne jest, aby osoby przepisujące leki były świadome, że leki przeciwdepresyjne wiążą się z pewną odpowiedzialnością za nadużywanie, lekarze nie powinni wstrzymywać niezbędnej farmakoterapii, nawet u osób z uzależnieniem od substancji. Wykazano skuteczność kilku klas leków przeciwdepresyjnych w poprawie objawów depresji, a leki te znacznie zmniejszają śmiertelność i chorobowość u osób cierpiących na depresję. Ponadto nadużywanie leku przeciwdepresyjnego nie musi być powodem do wycofania leczenia przeciwdepresyjnego. Jednak w przypadku stwierdzenia nadużywania, przemyślane podejście do leczenia powinno obejmować edukację pacjenta, maksymalizację psychoterapii, rozważenie innej klasy leku przeciwdepresyjnego, rozszerzenie o strategie behawioralne i alternatywne (np. ćwiczenia fizyczne), ścisłe monitorowanie i ciągłe rozważanie skierowania do specjalisty od uzależnień.

Przyszłe wysiłki badawcze powinny być skierowane na gromadzenie danych epidemiologicznych dotyczących nadużywania leków przeciwdepresyjnych, aby lepiej ocenić zakres tego problemu klinicznego. Ważne będzie opracowanie lepszych narzędzi do wykrywania nadużywania leków przeciwdepresyjnych, lepsze scharakteryzowanie czynników ryzyka, a także uzyskanie dalszego wglądu w specyficzne właściwości farmakologiczne, które przyczyniają się do odpowiedzialności za nadużywanie. Narzędzia przesiewowe do stratyfikacji ryzyka oraz przystępne cenowo badania toksykologiczne moczu i/lub surowicy powinny być nadal rozwijane jako środki do identyfikacji i monitorowania nadużywania leków. Wreszcie, przyszłe badania powinny zbadać przebieg i konsekwencje nadużywania leków przeciwdepresyjnych, z naciskiem na poprawę wczesnego wykrywania i opracowanie skutecznych interwencji terapeutycznych.

Ujawnienie

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów w tej pracy.

Centers for Disease Control and Prevention. Prescription drug overdoses: an American epidemic. Dostępne na stronie: http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/archives/2011/01-february.htm. Accessed June 15, 2014.

Huang B, Dawson DA, Stinson FS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of nonmedical prescription drug use and drug use disorders in the United States: Results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J Clin Psychiatry. 2006;67:1062-1107.

Hernandez SH, Nelson LS. Prescription drug abuse: insight into the epidemic. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:307-317.

Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Wyniki badania National Survey on Drug Use and Health z 2012 r.: podsumowanie wyników krajowych. NSDUH Series H-46, HHS Publication No (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2013. Dostępne na stronie: http://www.samhsa.gov/data/NSDUH/2012SummNatFindDetTables/NationalFindings/NSDUHresults2012.htm. Dostęp 15 czerwca, 2014.

Manubay JM, Muchow C, Sullivan MA. Prescription drug abuse: epidemiology, regulatory issues, chronic pain management with narcotic analgesics. Prim Care. 2011;38:71-90.

Bettinardi-Angres K, Bickelhaupt E, Bologeorges S. Non-medical use of prescription drugs: implications for NPs. Nurse Pract. 2012;37:39-45.

Forman RF, Marlowe DB, McLellan AT. The Internet as a source of drugs of abuse. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:377-382.

National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University 'You’ve got drugs!’, IV: prescription drug pushers on the Internet. A CASA white paper. 2007. Dostępne na stronie: http://www.casacolumbia.org/addiction-research/reports/youve-got-drugs-perscription-drug-pushers-internet-2008. Dostęp 15 czerwca 2014.

McCabe SE. Misperceptions of non-medical prescription drug use: a web survey of college students. Addict Behav. 2008;33:713-714.

Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, Bachman JG, Schulenberg JE. Monitoring the future national results on drug use:1975-2013: overview, key findings on adolescent drug use. Ann Arbor, MI, USA: Institute for Social Research, The University of Michigan; 2014. Dostępne na stronie: http://www.monitoringthefuture.org/pubs/monographs/mtf-overview2013.pdf. Dostęp 15 czerwca 2014.

Metlife Foundation. The Partnership at Drugfree Org. 2012 Partnership Attitude Tracking Study. Dostępne od: http://www.drugfree.org/wp-content/uploads/2013/04/PATS-2012-FULL-REPORT2.pdf. Dostęp 15 czerwca, 2014.

Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Drug Abuse Warning Network, 2011: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits (Krajowe dane szacunkowe dotyczące wizyt na oddziałach ratunkowych związanych z narkotykami). Publikacja HHS nr (SMA) 13-4760, DAWN Series D-39. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013. Dostępne pod adresem: http://www.samhsa.gov/data/2k13/DAWN2k11ED/DAWN2k11ED.htm. Dostęp 15 czerwca, 2014.

Mack KA; Centers for Disease Control and Prevention. Zgony spowodowane przez leki – Stany Zjednoczone, 1999-2010. MMWR Surveill Summ. 2013;62 Suppl 3:161-163.

Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ. Zgony z powodu przedawkowania leków, Stany Zjednoczone, 2010. JAMA. 2013;309:657-659.

McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. Does early onset of non-medical use of prescription drugs predict subsequent prescription drug abuse and dependence? Results from a national study. Addiction. 2007;102:1920-1930.

Birnbaum HG, White AG, Schiller M, Waldman T, Cleveland JM, Roland CL. Societal costs of prescription opioid abuse, dependence, and misuse in the United States. Pain Med. 2011;12:657-667.

Hansen RN, Oster G, Edelsberg J, Woody GE, Sullivan SD. Economic costs of nonmedical use of prescription opioids. Clin J Pain. 2011;27:194-202.

Hasin DS, Goodwin RD, Stinson FS, Grant BF. Epidemiology of major depressive disorder: results from the National Epidemiologic Survey on Alcoholism and Related Conditions. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1097-1106.

Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:543-552.

Baumbacher G, Hansen MS. Nadużywanie inhibitorów monoaminooksydazy. Am J Drug Alcohol Abuse. 1992;18:399-406.

Eyer F, Jetzinger E, Pfab R, Zilker T. Withdrawal from high-dose tranylcypromine. Clin Toxicol (Phila). 2008;46:261-263.

Chatterjee A, Tosyali MC. Thrombocytopenia and delirium associated with tranylcypromine overdose. J Clin Psychopharmacol. 1995;15:143-144.

Davids E, Röschke J, Klawe C, Gründer G, Schmoldt A. Tranylcypromine abuse associated with delirium and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 2000;20:270-271.

Antosik-Wojcińska AZ, Bzinkowska D, Chojnacka M, Święcicki L, Torbiński J. . Psychiatr Pol. 2013;47:127-134. Polish.

Mielczarek J, Johnson J. Tranylcypromine (letter). Lancet. 1963;1:388-389.

Le Gassicke J. Tranylcypromine. Lancet. 1963;1:269-270.

Shopsin B, Kline NS. Monoamine oxidase inhibitors: potential for drug abuse. Biol Psychiatry. 1976;11:451-456.

Ben-Arie O, George G. A case of tranylcypromine (Parnate) addiction. Br J Psychiatry. 1979;135:273-274.

Westermeyer J. Addiction to tranylcypromine (Parnate): a case report. Am J Drug Alcohol Abuse. 1989;15:345-350.

Briggs NC, Jefferson JW, Koenecke FH. Tranylcypromine addiction: a case report and review. J Clin Psychiatry. 1990;51:426-429.

Brady KT, Lydiard RB, Kellner C. Tranylcypromine abuse (letter). Am J Psychiatry. 1991;148:1268-1269.

Griffin N, Draper RJ, Webb MJ. Addiction to tranyclcypromine. BMJ. 1981;283:346.

Szeleyni A, Albrecht J. Tranylcypromine abuse associated with an isolated thrombocytopenia. Pharmacopsychiatry. 1998;31:238-240.

Vartzopoulos D, Krull F. Dependence on monoamine oxidase inhibitors in high dose. Br J Psychiatry. 1991;158:856-857.

Gahr M, Schönfeldt-Lecuona C, Kölle MA, Freudenmann RW. Withdrawal and discontinuation phenomena associated with tranylcypromine: a systematic review. Pharmacopsychiatry. 2013;46:123-129.

Haddad P. Do antidepressants have any potential to cause addiction? J Psychopharmacol. 1999;13:300-307.

García-Campayo JJ, Sanz-Carrillo C, Ferrández Payo M. . Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines. 1995;23:217-222. Spanish.

Phillips D. Wellbutrin: misuse and abuse by incarcerated individuals. J Addict Nurs. 2012;23:65-69.

Hilliard WT, Barloon L, Farley P, Penn JV, Koranek A. Bupropion diversion and misuse in the correctional facility. J Correct Health Care. 2013;19:211-217.

Reeves RR, Ladner ME. Dodatkowe dowody na potencjał nadużywania bupropionu. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:584-585.

Yoon G, Westermeyer J. Intranasal bupropion abuse: a case report. Am J Addict. 2013;22:180.

Vento AE, Schifano F, Gentili F, et al. Bupropion postrzegany jako stymulant przez dwóch pacjentów z wcześniejszą historią nadużywania kokainy. Ann Ist Super Sanita. 2013;49:402-405.

Baribeau D, Araki KF. Dożylny bupropion: wcześniej nieudokumentowana metoda nadużywania powszechnie przepisywanego leku przeciwdepresyjnego. J Addict Med. 2013;7:216-217.

McCormick J. Recreational bupropion abuse in a teenager. Br J Clin Pharmacol. 2002;53:214.

Del Paggio D. Psychotropic medication abuse in correctional facilities. Bay Area Psychopharmacology Newsletter. 2005;8:1-6.

Kim D, Steinhart B. Seizures induced by recreational abuse of bupropion tablets via nasal insufflation. CJEM. 2010;12:158-161.

Hill S, Sikand H, Lee J. A case report of seizures induced by bupropion nasal insufflation. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9:67-69.

Khurshid KA, Decker DH. Bupropion insuflacja u nastolatka. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14:157-158.

Welsh CJ, Doyon S. Seizure induced by insufflations of bupropion. N Engl J Med. 2002;347:951.

Langguth B, Hajak G, Landgrebe M, Unglaub W. Abuse potential of bupropion nasal insufflation: a case report. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:618-619.

Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:159-166.

Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Acute effects of bupropion on extracellular dopamine concentrations in rat striatum and nucleus accumbens studied by in vivo microdialysis. Neuropsychopharmacology. 1989;2:273-279.

Davidson JR, Connor KM. Bupropion o przedłużonym uwalnianiu: przegląd terapeutyczny. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:25-31.

Koob GF. Neurobiologia uzależnień. In: Galanter M, Kleber HD, editors. Textbook of Substance Abuse Treatment. 4th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2008.

Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. The Prescriber’s Guide. 4th ed. New York, NY, USA: Cambridge University Press; 2011.

Rettew DC, Hudziak JJ. Bupropion. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, editors. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.

Machnik M, Sigmund G, Koch A, Thevis M, Schanzer W. Prevalence of antidepressants and biosimilars in elite sport. Testy na obecność narkotyków. Analizy. 2009;1:286-291.

Światowa Agencja Antydopingowa. The 2014 Monitoring Program. Dostępne od: http://www.wada-ama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-Prohibited-list/2014/WADA-Monitoring-Program-2014-EN.pdf. Accessed June 16, 2014.

Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 6th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.

Druteika D, Zed PJ. Cardiotoxicity following bupropion overdose. Ann Pharmacother. 2002;36:1791-1795.

Krishnan KR. Inhibitory monoaminooksydazy. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.

Pennings EJ, Verkes RJ, de Koning J, Bommelé JJ, Jansen GS, Vermeij P. Tranylcypromine intoxication with malignant hyperthermia, delirium, and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:430-432.

Absher JR, Black DW. Tranylcypromine withdrawal delirium. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:379-380.

Nelson JC. Tricyclic and tetracyclic drugs. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.

Cohen MJ, Hanbury R, Stimmel B. Abuse of amitriptyline. JAMA. 1978;(13)240:1372-1373.

Baniewicz K. . Psychiatr Pol. 1978;12:527-528. Polish.

Vasiliades J. Identification of misused drugs in the clinical laboratory. Clin Biochem. 1980;13:24-29.

Delisle JD. A case of amitriptyline abuse. Am J Psychiatry. 1990;147:1377-1378.

Wohlreich MM. Amitriptyline abuse presenting as acute toxicity. Psychosomatics. 1993;34:191-193.

Dorman A, Talbot D, Byrne P, O’Connor J. Misuse of dothiepin. BMJ. 1995;311:1502.

Hepburn S, Harden J, Grieve JH, Hiscox J. Deliberate misuse of tricyclic antidepressants by intravenous drug users – case studies and report. Scott Med J. 2005;50:131-133.

Prahlow JA, Landrum JE. Nadużywanie i niewłaściwe stosowanie amitryptyliny. Am J Forensic Med Pathol. 2005;26:86-88.

Peles E, Schreiber S, Adelson M. Tricyclic antidepressant abuse, with or without benzodiazepine abuse, in former heroin addicts currently in methadone maintenance treatment (MMT). Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:188-193.

Anand JS, Habrat B, Sut M, Korolkiewicz R. . Przegl Lek. 2009;66:290-292. Polish.

Shenouda R, Desan PH. Abuse of tricyclic antidepressant drugs. A case series. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:440-441.

Richelson E. Tricyclic antidepressants and histamine H1 receptors. Mayo Clin Proc. 1979;54:669-674.

Thase ME, Sloan DME. Venlafaxine. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.

Quaglio G, Schifano F, Lugoboni F. Venlafaxine dependence in a patient with a history of alcohol and amineptine misuse. Addiction. 2008;103:1572-1574.

Sattar SP, Grant KM, Bhatia SC. A case of venlafaxine abuse. N Engl J Med. 2003;348:764-765.

Whyte IM, Dawsone AH, Buckley NA. Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. QJM. 2003;99:369-374.

Parsons AT, Anthony RM, Meeker JE. Dwa śmiertelne przypadki zatrucia wenlafaksyną. J Anal Toxicol. 1996;20:266-268.

Long C, Crifasi J, Maginn D, Graham M, Teas S. Comparison of analytical methods in the determination of two venlafaxine fatalities. J Anal Toxicol. 1997;21:166-169.

Banham ND. Fatal venlafaxine overdose. Med J Aust. 1998;169:445-448.

Kunsman GW, Kunsman CM, Presses CL, Garavaglia JC, Farley NJ. A mixed-drug intoxication involving venlafaxine and verapamil. J Forensic Sci. 2000;45:926-928.

Taïeb O, Larroche C, Dutray B, Baubet T, Moro MR. Fluoxetine dependence in a former amineptine abuser. Am J Addict. 2004;13:498-500.

Wilcox JA. Nadużywanie fluoksetyny przez pacjentkę z anorexia nervosa. Am J Psychiatry. 1987;144:1100.

Pagliaro LA, Pagliaro AM. Fluoxetine abuse by an intravenous drug user. Am J Psychiatry. 1993;150:1898.

Tinsley JA, Olsen MW, Laroche RR, et al. Fluoxetine abuse. Mayo Clin Proc. 1994;69:166-168.

Menecier P, Menecier-Ossa L, Bern P. . Encephale. 1997;23:400-401. French.

Goldman MJ, Grinspoon L, Hunter-Jones S. Rytualistic use of fluoxetine by a former substance abuser. Am J Psychiatry. 1990;147:1377.

Dalfen AK, Stewart DE. Who develops severe or fatal adverse drug reactions to selective serotonin reuptake inhibitors? Can J Psychiatry. 2001;46:258-263.

Uzbekov MG. Antydepresyjne działanie tianeptyny jest związane z przyspieszeniem obrotu serotoniny w synapsie: hipoteza. Neuropsychopharmacol Hung. 2009;11:83-87.

Kasper S, McEwen BS. Neurobiological and clinical effects of the antidepressant tianeptine. CNS Drugs. 2008;22:15-26.

Wilde MI, Benfield P. Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs. 1995;49:411-439.

Invernizzi R, Pozzi L, Garattini S, Samanin R. Tianeptine increases the extracellular concentrations of dopamine in the nucleus accumbens by a serotonin-independent mechanism. Neuropharmacology. 1992;31:221-227.

Kisa C, Bulbul DO, Cigdem A, Goka E. Is it possible to be dependent to tianeptine, an antidepressant? Opisy przypadków. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:776-778.

Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D. . Turk Psikiyatri Derg. 2006;17:72-75. Turkish.

Vandel P, Regina W, Bonin B, Sechter D, Bizouard P. . Encephale. 1999;25:672-673. French.

Guillem E, Lepine JP. . Encephale. 2003;29:456-459. French.

Vadachkoria D, Gabunia L, Gambashidze K, Pkhaladze N, Kuridze N. Addictive potential of tianeptine – the threatening reality. Georgian Med News. 2009;174:92-94.

Leterme L, Singlan YS, Auclair V, Le Boisselier R, Frimas V. . Ann Med Interne (Paris). 2003;154:S58-63. French.

Ilhan, G, Ergene S, Durakoglugil, T, Karamustafa H, Karakisi O, Bozok S. Bilateral pseudoaneurysm secondary to intraarterial tianeptine abuse. Anadolu Kardiyol Derg. 2013;13:814-815.

Garattini S, Mennini T. Pharmacology of amineptine: synthesis and updating. Clin Neuropharmacol. 1989;12 Suppl 2:S13-S18.

Garattini S. Pharmacology of amineptine, an antidepressant agent acting on the dopaminergic system: a review. Int Clin Psychopharmacol. 1997;12 Suppl 3:S15-S19.

Biondi F, Di Rubbo R, Faravelli C, Mannaioni PF. Chronic amineptine abuse. Biol Psychiatry. 1990;28:1004-1006.

Ginestet D, Cazas O, Branciard M. . Encephale. 1984;10:189-191. French.

Bertschy G, Luxembourger I, Bizouard P, Vandel S, Allers G, Volmat R. . Encephale. 1990;16:405-409. French.

Castot A, Benzaken C, Wagniart F, Efthymiou ML. . Therapie. 1990;45:399-405. French.

Duriot JF, Dutertre JP, Grenier JM, Autret A, Martin A. . Ann Med Psychol (Paris). 1991;149:795-797. French.

Prieto JM, Gost A, Obiols J, Caycedo N. Amineptine dependence and schizophrenia. Biol Psychiatry. 1994;36:266-268.

Bettoli V, Trimurti S, Lombardi AR, Virgili A. Acne due to amineptine abuse. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:281-283.

WHO Expert Committee on Drug Dependence. World Health Organization Technical Series 915, 2003. Dostępne na stronie: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915.pdf?ua=1. Dostęp 16 czerwca 2015.

Perera I, Lim L. Amineptine and midazolam dependence. Singapore Med J. 1998;39:129-131.

Ahmed SH, Haq I. Amineptine dependence. J Pak Med Assoc. 1994;44:222-223.

Pérez de los Cobos JC, Jorda LL, Pelegrin C. . Encephale. 1990;16:41-42. French.

Nunes EV, Levin FR. Treatment of depression in patients with alcohol or other drug dependence. A meta-analysis. JAMA. 2004;291:1887-1896.

Pettinati HM. Antidepressant treatment of co-occurring depression and alcohol dependence. Biol Psychiatry. 2004;56:785-792.

Schuckit MA. Comorbidity between substance use disorders and psychiatric conditions. Addiction. 2006;101 Suppl 1:76-88.

Volkow ND. The reality of comorbidity: depression and drug abuse. Biol Psychiatry. 2004;56:714-717.

Pettinati HM, O’Brien CP, Dundon WD. Current status of co-occurring mood and substance use disorders: a new therapeutic target. Am J Psychiatry. 2013;170:23-30.

Kelly TM, Daley DC, Douaihy AB. Treatment of substance abusing patients with comborbid psychiatric disorders. Addict Behav. 2012;37:11-24.

Gourlay DL, Heit HA. Universal precautions revisited: managing the inherited pain patient. Pain Med. 2009;10 Suppl 2:S115-S123.

Weaver MF, Schnoll SH. Opioidowe leczenie bólu przewlekłego u pacjentów z uzależnieniem. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002;16:5-26.

Whitepaper on Screening, Brief Intervention and Referral to Treatment (SBIRT) in Behavioral Healthcare. 2011. http://www.samhsa.gov/prevention/sbirt/SBIRTwhitepaper.pdf.

Casa Columbia. Przegląd krótkich interwencji w zakresie ryzykownego używania substancji w podstawowej opiece zdrowotnej. 2014. Dostępne od: http://www.casacolumbia.org/sites/default/files/files/Overview-of-brief-intervention-for-risky-substance-use-in-primary-care.pdf. Dostęp 15 czerwca, 2014.

American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych). 5th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2013.

Babor TF, McRee BG, Kassebaum PA, Grimaldi PL, Ahmed K, Bray J. Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment (SBIRT): toward a public health approach to the management of substance abuse. Subst Abus. 2007;28:7-30.

Jonas DE, Garbutt JC, Amick HR, et al. Behavioral counseling after screening for alcohol misuse in primary care: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:645-654.

Moyer VA; Preventive Services Task Force. Screening and behavioral counseling interventions in primary care to reduce alcohol misuse: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2013;159:210-218.

O’Donnell A, Anderson P, Newbury-Birch D, et al. The impact of brief alcohol interventions in primary healthcare: a systematic review of reviews. Alkohol Alcohol. 2014;49:66-78.

Walton MA, Resko S, Barry KL, et al. A randomized controlled trial testing the efficacy of a brief cannabis universal prevention program among adolescents in primary care. Addiction. 2014;109:786-797.

Woodruff SI, Eisenberg K, McCabe CT, Clapp JD, Hohman M. Evaluation of California’s alcohol and drug screening and brief intervention project for emergency department patients. West J Emerg Med. 2013;14:263-270.

Humeniuk R, Ali R, Babor T, et al. A randomized controlled trial of a brief intervention for illicit drugs linked to the Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST) in clients recruited from primary health-care settings in four countries. Addiction. 2012;107:957-966.

Polen MR, Whitlock EP, Wisdom JP, Nygren P, Bougatsos C. Screening in primary care settings for illicit drug use: staged systematic review for the united states preventive services task force. Rockville, MD, USA: Agency for Healthcare Research and Quality; 2008. Dostępne na stronie: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK33960/. Accessed June 16, 2014.

Katz NP, Sherburne S, Beach M, et al. Behavioral monitoring and urine toxicology testing in patients receiving long-term opioid therapy. Anesth Analg. 2003;97:1097-1102.

Lin CN, Nelson GJ, McMillin GA. Ocena kubków do wykrywania narkotyków w moczu NexScreen i DrugCheck Waive RT. J Anal Toxicol. 2013;37:30-36.

Poklis JL, Wolf CE, Goldstein A, Wolfe ML, H Poklis A. Detection and quantification of tricyclic antidepressants and other psychoactive drugs in urine by HPLC/MS/MS for pain management compliance testing. J Clin Lab Anal. 2012;26:286-294.

Moeller KE, Lee KC, Kissack JC. Urine drug screening: practical guide for clinicians. Mayo Clin Proc. 2008;83:66-76.

Melanson SEF, Lewandrowski EL, Griggs DA, Flood JG. Interpreting tricyclic antidepressant measurements in urine in an emergency department setting: comparison of two qualitative point-of-care urine tricyclic antidepressant drug immunoassays with quantitative serum chromatographic analysis. J Anal Toxicol. 2007;31:270-275.

Das RS, Agrawal YK. Analiza spektrofluoremetryczna leków przeciwdepresyjnych nowej generacji w preparatach farmaceutycznych, ludzkim moczu i próbkach osocza. Journal of Spectroscopy. 2012;27:59-71.

Ulu ST, Tuncel M. Determination of bupropion using liquid chromatography with fluorescence detection in pharmaceutical perpations, human plasma and human urine. J Chromatogr Sci. 2012;50:433-439.

Unceta N, Goicolea MA, Barrio JR. Analytical procedures for the determination of the selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant citalopram and its metabolites. Biomed Chromatogr. 2011;25:238-257.

Berzas Nevado JJ, Villasenor Llerena MJ, Guiberteau Cabanillas C, Rodriguez Robledo V. Screening of citalopram, fluoxetine and their metabolites in human urine samples by gas chromatography-mass spectrometry. A global robustness/ruggedness study. J Chromatogr A. 2006;1123:130-133.

Salgado-Petinal C, Lama JP, Garcia-Jares C, Llompart M, Cela R. Rapid screening of selective re-uptake inhibitors in urine samples using solid-phase microextraction gas chromatography-mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2005;382:1351-1359.

Samanidou VF, Kourti PV. Rapid HPLC method for the simultaneous monitoring of duloxetine, venlafaxine, fluoxetine and paroxetine in biofluids. Bioanalysis. 2009;1:905-917.

Preston TC, Shelton RC. Depresja oporna na leczenie: strategie dla podstawowej opieki zdrowotnej. Curr Psychiatry Rep. 2013;15:370.

Van Hees ML, Rotter T, Ellermann T, Evers SM. The effectiveness of individual interpersonal psychotherapy as a treatment for major depressive disorder in adult outpatients: a systematic review. BMC Psychiatry. 2013;13:22.

Wiles N, Thomas L, et al. Cognitive behavioral therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial. Lancet, 2013;381:375-384.

Fitzgerald PB, Hoy KE, Herring SE, Clinton AM, Downey G, Daskalakis ZI. Pilotażowe badanie klinicznych i poznawczych efektów terapii napadami magnetycznymi o wysokiej częstotliwości w dużym zaburzeniu depresyjnym. Depress Anxiety, 2013;30:129-136.

Marchand WR. Mindfulness-based stress reduction, mindfulness-based cognitive therapy, and Zen meditation for depression, anxiety, pain, and psychological distress. J Psychiatr Pract. 2012;18:233-252.

Huijbers MJ, Spijker J, Donders AR, et al. Preventing relapse in recurrent depression using mindfulness-based cognitive therapy, antidepressant medication or the combination: trial design and protocol of the MOMENT study. BMC Psychiatry.2012;12:125.

Wüsthoff LE, Waal H, Gråwe RW. The effectiveness of integrated treatment in patients with substance use disorders co-occurring with anxiety and/or depression -a group randomized trial. BMC Psychiatry. 2014;14:678.

Ross S, Cidambi I, Dermatis H, Weinstein J, Ziedonis D, Roth S, Galanter M. Music therapy: a novel motivational approach for dually diagnosed patients. J Addict Dis. 2008;27:41-53.

Courbasson CM, de Sorkin AA, Dullerud B, Van Wyk L. Acupuncture treatment for women with concurrent substance use and anxiety/depression: an effective alternative therapy? Fam Community Health, 2007;30:112-120.

Mura G, Moro MF, Patten SB, Carta MG. Exercise as an add-on strategy for the treatment of major depressive disorder: a systematic review. CNS Spectr. 2014;3:1-13.

Nyer M, Doorley J, Durham K, Yeung AS, Freeman MP, Mischoulon D. What is the role of alternative treatments in late-life depression? Psychiatr Clin North Am. 2013;36:577-596.

Carvalho AF, Berk M, Hyphantis TN, McIntyre RS. The integrative management of treatment-resistant depression: a comprehensive review and perspectives. Psychother Psychosom. 2014;83:70-88.

Hollinghurst S, Carroll FE, Abel A, et al. Cost-effectiveness of cognitive-behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: economic evaluation of the CoBalT Trial. Br J Psychiatry. 2014;204:69-76.

Articles