Inleiding

Hoewel voorgeschreven medicijnen effectief en op de juiste manier worden gebruikt om zowel medische als psychiatrische ziekten bij de overgrote meerderheid van de patiënten te behandelen, zijn de percentages misbruik van voorgeschreven medicijnen geëscaleerd en hebben ze epidemische proporties bereikt.1 Ondanks de groeiende bezorgdheid over misbruik en oneigenlijk gebruik van receptgeneesmiddelen, waren veel van de vroegere epidemiologische gegevens beperkt, gedeeltelijk als gevolg van dubbelzinnige definities van termen als “misbruik”, “oneigenlijk gebruik”, en “niet-medisch gebruik”.2,3 Deze termen worden vaak door elkaar gebruikt om een verscheidenheid aan gedragingen en motieven te beschrijven die niet bedoeld zijn door de voorschrijvende arts.3 In meer recente grootschalige onderzoeken, waaronder het National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) en het National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), worden deze termen nauwkeuriger gedefinieerd. De NSDUH definieert niet-medisch gebruik als “gebruik van ten minste een van deze geneesmiddelen (kalmeringsmiddelen, kalmerende middelen, opioïden, stimulerende middelen) zonder recept van de respondent, of gebruik dat louter plaatsvond voor de ervaring of het gevoel dat het geneesmiddel veroorzaakte”.4 NESARC hanteert een vergelijkbare definitie: “gebruik zonder recept, in grotere hoeveelheden, vaker of langer dan een arts heeft gezegd te gebruiken”.2 Beide onderzoeken gebruiken de termen “misbruik” en “afhankelijkheid” op basis van DSM-IV-criteria (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition).2,4

In 2012 waren er volgens de NSDUH ongeveer 2,4 miljoen personen van 12 jaar of ouder die het afgelopen jaar voor het eerst niet-medicamenteuze psychotherapeutica (sedativa, tranquilizers, opioïden, stimulantia) hebben gebruikt, wat gemiddeld neerkomt op ongeveer 6.700 beginnende gebruikers per dag.4 Verder is niet-medicinaal gebruik van psychotherapeutica na marihuana de illegale drug met de hoogste niveaus van verslaving of misbruik in het afgelopen jaar.4 Volgens NESARC was de prevalentie van niet-medicinaal gebruik van kalmerende middelen, tranquilizers, opioïden en amfetaminen in 2001-2002 respectievelijk 4,1%, 3,4%, 4,7% en 4,7%.2 De overeenkomstige percentages van misbruik en/of afhankelijkheid waren 1,1%, 1,0%, 1,4% en 2,0%.2

De redenen voor niet-medicinaal gebruik van receptgeneesmiddelen zijn complex. Het is echter waarschijnlijk dat de toegenomen beschikbaarheid van geneesmiddelen op recept daartoe heeft bijgedragen.3,5,6 In de NSDUH wordt aan gebruikers van psychotherapeutische geneesmiddelen in het afgelopen jaar gevraagd hoe zij aan de geneesmiddelen zijn gekomen die zij het laatst niet-medicamenteus hebben gebruikt. Meer dan de helft van de niet-medicamenteuze gebruikers van pijnstillers, kalmerende middelen, stimulerende middelen en kalmerende middelen in de leeftijd van 12 jaar of ouder kreeg de gebruikte geneesmiddelen op recept “gratis van een vriend of familielid”.4 Ongeveer vier op de vijf van deze niet-medicamenteuze gebruikers gaven aan dat hun vriend of familielid de geneesmiddelen van één arts had gekregen.4

Een andere trend die leidt tot een toegenomen toegang is het gebruik van internet en zogeheten “websites zonder recept”, die halverwege de jaren negentig voor het eerst onder de aandacht van rechtshandhavingsinstanties kwamen. Deze websites bieden aan klanten gereguleerde stoffen te verkopen zonder rekening te houden met federale of lokale wetten, zonder geldig recept en zonder medische begeleiding of toezicht.7 Het National Center on Addiction and Substance Abuse van de Columbia University meldde een toename van het aantal websites dat gereguleerde voorgeschreven drugs verkoopt van 154 in 2004 tot 187 in 2007, en een totaal van 581 sites in 2007 die ofwel adverteren voor gereguleerde stoffen of deze verkopen.8

Naast de toegang kan ook de perceptie dat niet-medisch gebruik of misbruik van receptgeneesmiddelen sociaal aanvaardbaarder, minder gestigmatiseerd en veiliger is dan illegale stoffen, bijdragen aan de toename van het misbruik.3 Uit een in 2005 gehouden online-enquête onder ongeveer 3600 studenten, waarin werd gevraagd naar hun gebruik en perceptie van het gebruik van niet-medicinale receptgeneesmiddelen door leeftijdgenoten, bleek dat de meerderheid van de studenten de prevalentie van deze praktijk overschatte.9 Uit gegevens van de Monitoring the Future Survey, een groot en doorlopend onderzoek onder adolescenten en jongvolwassenen, blijkt dat in 2013 12e klassers de schadelijkheid van receptgeneesmiddelen minder inschatten dan die van farmacologisch vergelijkbare illegale middelen.10 Zo vond 39% van de 12e klassers dat regelmatig niet-medisch gebruik van Adderall® (Shire, Wayne, PA, VS) mogelijk schadelijk was, terwijl 72% van mening was dat het gebruik van crystal methamfetamine één of twee keer schadelijk was; 78% vond dat incidenteel gebruik van heroïne mogelijk risicovol was tegenover slechts 57% die vond dat er risico op schade was bij incidenteel gebruik van opioïden op recept.10 Uit de Partnership Attitude Tracking Study bleek dat 27% van de tieners denkt dat het verkeerd gebruiken en misbruiken van geneesmiddelen op recept veiliger is dan het gebruik van “straatdrugs”, en een derde denkt dat “het in orde is om geneesmiddelen op recept te gebruiken die niet aan hen zijn voorgeschreven om te gaan met een verwonding, ziekte of lichamelijke pijn”.11 Bepaalde voorgeschreven geneesmiddelen worden niet gedetecteerd in standaard drugscans, en dit kan ook een invloed hebben op de aantrekkelijkheid ervan voor personen die ze niet-medicinaal gebruiken.

Ondanks de perceptie van sommigen dat het niet-medicinaal gebruik van voorgeschreven geneesmiddelen veiliger is dan dat van illegale drugs, zijn er een aantal potentiële nadelige gevolgen. Het Drug Abuse Warning Network, dat gegevens verzamelt van 355 niet-federale Amerikaanse ziekenhuizen met 24-uurs spoedeisende hulpafdelingen, schatte dat in 2011 bij 1.244.872 bezoeken aan de spoedeisende hulp sprake was van niet-medisch gebruik van receptgeneesmiddelen of receptvrije geneesmiddelen.12 Bij het merendeel van deze bezoeken ging het om opioïden (488.004), gevolgd door anxiolytica, sedativa en hypnotica (421.940), en antidepressiva (88.965) (samhsa.gov). Het Drug Abuse Warning Network schatte dat er in 2011 228 366 bezoeken aan de spoedeisende hulp werden gebracht als gevolg van een drugsgerelateerde zelfmoordpoging, waarbij het bijna allemaal (95%) ging om receptgeneesmiddelen of receptvrije geneesmiddelen.12 Bij de meeste bezoeken aan de spoedeisende hulp ging het om anxiolytica, sedativa en hypnotica (41%), gevolgd door antidepressiva (20%) en opioïden (14%).12 Het aantal sterfgevallen als gevolg van een overdosis drugs is de afgelopen tien jaar ook toegenomen.13 In 2010 vielen er in de VS 38.329 sterfgevallen door overdosis drugs, waarvan het merendeel farmaceutische middelen betrof.14 Van de farmaceutisch gerelateerde sterfgevallen door overdosis waren er 16.451 (74,3%) onopzettelijk, 3.780 (17,1%) waren suïcides en 1.868 (8,4%) hadden geen bepaalde opzet.14 Opioïden (16.651, 75,2%), benzodiazepinen (6.497, 29,4%), antidepressiva (3.889, 17,6%), en anti-epileptica en anti-parkinsonmiddelen (1.717, 7,8%) waren de geneesmiddelen (alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen) die het vaakst betrokken waren bij sterfgevallen door overdosering met geneesmiddelen.14

Hoewel de meerderheid van de personen die niet-medicamenteus voorgeschreven geneesmiddelen gebruiken geen DSM-IV-misbruik of -afhankelijkheid ontwikkelt, voldeden in 2011 meer dan 2,1 miljoen personen aan de criteria voor het afgelopen jaar voor misbruik of afhankelijkheid van psychotherapeutica.4 Bovendien ontdekten McCabe e.a. op basis van gegevens van de NESARC dat niet-medicinaal gebruik van receptgeneesmiddelen op jonge leeftijd een significante voorspeller was van de ontwikkeling van misbruik of afhankelijkheid van receptgeneesmiddelen gedurende het hele leven.15 Naast sterfte en morbiditeit vormt niet-medicinaal gebruik van receptgeneesmiddelen een grote financiële last voor de samenleving in de vorm van productiviteitsverlies op de werkplek, kosten voor de gezondheidszorg en strafrechtelijke kosten.16,17 Voor zover wij weten, zijn er geen gepubliceerde gegevens die kijken naar de kosten van niet-medisch gebruik van antidepressiva in het bijzonder of van alle receptgeneesmiddelen in het algemeen, maar de maatschappelijke kosten van niet-medisch gebruik van receptplichtige opioïden werden geschat op 53 miljard dollar in 2006 en 56 miljard dollar in 2007.16,17

Hoewel antidepressiva als klasse niet specifiek zijn opgenomen in de eerder genoemde epidemiologische studies, dragen ze wel bij aan de morbiditeit zoals opgemerkt in de gegevens van het Drug Abuse Warning Network, en zijn ze ook onderhevig aan niet-medisch gebruik en misbruik. De categorie “antidepressiva” omvat geneesmiddelen met een verscheidenheid aan farmacologische eigenschappen (b.v. anxiolytisch, sederend, stimulerend), waarvan sommige hen aantrekkelijk kunnen maken als kandidaat-geneesmiddelen voor misbruik. Verder hebben mensen met stemmingsstoornissen (d.w.z. mensen die antidepressiva voorgeschreven krijgen) vaak comorbide stoornissen in het gebruik van middelen, en kunnen dus kwetsbaar zijn voor misbruik of oneigenlijk gebruik van medicijnen. In de NESARC-steekproef had 40,3% van de mensen met een levenslange depressieve stoornis een stoornis in het gebruik van alcohol (misbruik of afhankelijkheid) en 17,2% een stoornis in het gebruik van drugs (misbruik of afhankelijkheid).18 De comorbiditeit is zelfs nog hoger bij bipolaire stoornissen en stoornissen in het gebruik van middelen. In de National Comorbidity Survey Replication was de lifetime prevalentie van DSM-IV bipolaire stoornis I en een stoornis in het gebruik van middelen 60,3%, waarbij alcoholmisbruik met 56,3% het meest prominent was.19

Het doel van dit overzicht is om specifiek het misbruik van antidepressiva te onderzoeken en hoe dit gedrag past in de groeiende crisis van niet-medicinaal gebruik van receptgeneesmiddelen. We zullen de epidemiologie van het misbruik van antidepressiva bespreken, kijken naar de farmacologie van antidepressiva, en de symptomen van verslaving en misbruik beschrijven. We zullen aanbevelingen doen voor behandeling en aanwijzingen geven voor verder onderzoek gericht op het identificeren en behandelen van dit ondergewaardeerde klinische fenomeen.

Methodes

We hebben uitgebreid gezocht in PubMed, Medline, en PsycINFO naar artikelen gepubliceerd voor april 2014. We gebruikten de zoektermen “antidepressivum”, “misbruik”, “verkeerd gebruik”, “niet-medisch gebruik”, “afhankelijkheid”, en “verslaving”, evenals individuele antidepressivaklassen (bijv. “SSRI”) en individuele antidepressiva (bijv. “fluoxetine”) in verschillende combinaties om relevante gegevens over verkeerd gebruik en misbruik van antidepressivummedicijnen samen te vatten. Gezien de schaarste aan relevante artikelen, werden case reports opgenomen. Titels en samenvattingen werden geëvalueerd op relevantie van het onderwerp, en aanvullende artikelen werden geïdentificeerd uit de referentielijsten van de artikelen die relevant werden geacht. In totaal werden 68 artikelen, grotendeels case reports/series, geïncludeerd. Vijf artikelen met titels die suggereerden dat er sprake was van misbruik van amineptine werden uitgesloten, omdat ze niet in het Engels waren gepubliceerd en we geen toegang hadden tot de artikelen voor vertaling.

Scope of antidepressant misuse and pharmacology

Omdat in de meeste grootschalige epidemiologische onderzoeken misbruik van antidepressiva niet is opgenomen als een categorie van middelenmisbruik die specifiek wordt gemeten, is het moeilijk om de prevalentie van misbruik van antidepressiva volledig te karakteriseren. Er is echter een groeiende, zij het relatief kleine, literatuur die melding maakt van misbruik en oneigenlijk gebruik van antidepressiva. Om een idee te geven van de beperkte omvang van de huidige literatuur, de meest frequent genoemde misbruikte klasse van antidepressiva is die van de monoamine oxidase inhibitoren (MAO-remmers). Ons literatuuronderzoek naar misbruik en oneigenlijk gebruik van MAO-remmers leverde in totaal 18 artikelen op, 15 case report/case series,20-34 en drie overzichtsartikelen.35-37 De meeste gevallen van misbruik van MAO-remmers werden gemeld in de jaren 1960 tot 1990. In het laatste decennium is bupropion het meest genoemde misbruikte antidepressivum. Onze literatuurstudie naar misbruik en misbruik van bupropion leverde in totaal 13 artikelen op, twee overzichtsartikelen,38,39 en een aantal case reports.40-50

Bupropion

Bupropion werkt via dubbele remming van noradrenaline en dopamine heropname, waardoor de intrasynaptische concentraties van deze neurotransmitters toenemen.51 Bupropion met verlengde afgifte heeft aantoonbare activiteit in de nucleus accumbens, een belangrijk onderdeel van het beloningssysteem in de hersenen dat betrokken is bij de ontwikkeling van verslaving.51,52 Theoretisch gezien kan bupropion, gezien zijn noradrenerge en dopaminerge effecten, de regulatie van de functie in mesolimbische hersencircuits bevorderen, een belangrijk systeem in de activerende en versterkende effecten van indirecte sympathomimetica (bijv. cocaïne, methamfetamine, nicotine).53,54 Bupropion is door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor de behandeling van depressieve stoornis, seizoensgebonden affectieve stoornis en nicotineverslaving, en wordt vaak “off label” gebruikt voor aandachtstekortstoornis/hyperactiviteitsstoornis, bipolaire depressie, seksuele disfunctie en obesitas.55,56 Hoewel bupropion over het algemeen wordt beschouwd als een middel met een laag misbruikpotentieel,51 zijn er aanwijzingen dat bupropion wordt misbruikt, met name in penitentiaire inrichtingen.38-Volgens Hiliard e.a. heeft de verminderde beschikbaarheid van stimulantia en benzodiazepinen in penitentiaire inrichtingen ertoe geleid dat gedetineerden op zoek zijn gegaan naar alternatieve middelen, en bupropion is voor sommigen een substituut geworden.39,46 Als gevolg hiervan hebben sommige penitentiaire inrichtingen gereageerd door bupropion uit hun apotheekformulieren te verwijderen.40

Er zijn gevallen bekend waarin stimulerende en cocaïneachtige, euforische effecten of een gevoel van “high” zijn beschreven bij mensen die bupropion misbruikten.40-44 Er zijn ook anekdotische meldingen van het gebruik van antidepressiva, waaronder bupropion, door sporters in een poging om hun motivatie te stimuleren en een euforisch effect te verkrijgen.57 De omvang van het gebruik van antidepressiva voor dit doel is onbekend; maar tot 2003 stond bupropion op de lijst van verboden middelen van het Wereld Anti-Doping Agentschap.57 Hoewel bupropion momenteel niet verboden is door het Wereld Anti-Doping Agentschap, blijft het op de controlelijst voor 2014 staan (dat wil zeggen, onderworpen aan controle).58

Terwijl inzicht in de farmacologie van bupropion inzicht geeft in waarom het misbruikt kan worden, is de toedieningsweg ook een belangrijke factor in het misbruikpotentieel. Af en toe wordt melding gemaakt van oraal gebruik van bupropion om “high” te worden,44 maar in de meeste gevallen in de literatuur gaat het om intranasale toediening. De nasofarynx is een zeer goed doorbloed oppervlak voor systemische absorptie van geneesmiddelen rechtstreeks in de bloedstroom, en dus zonder afbraak door het maagdarmkanaal en metabolisme in de lever. Diergegevens suggereren een uitgebreid metabolisme bij het first-pass effect met bupropion, met een biologische beschikbaarheid van 5%-20%.43 Hoewel de farmacokinetiek van bupropion alleen is beschreven bij orale toediening,46 maakt het pletten en snuiven van het geneesmiddel een hogere en snellere stijging van de plasmaconcentraties mogelijk, wat euforie kan induceren. Intraveneuze toediening of roken maken nog snellere concentraties mogelijk. Baribeau en Araki publiceerden het enige geval van intraveneus bupropionmisbruik;43 zij beschrijven een 29-jarige vrouw die 300 mg tabletten in water oploste en dagelijks 1.200 mg injecteerde (de door de FDA aanbevolen maximale orale dosis is 450 mg).43 Zij beschreef een euforisch en stimulerend effect van de intraveneuze bupropion, en meldde prikkelbaarheid en een lage stemming tijdens perioden van onthouding.43

De mogelijke gevolgen van bupropionmisbruik en -misbruik zijn niet bestudeerd. Van bupropion is echter bekend dat het een dosisafhankelijk verhoogd risico op epileptische aanvallen heeft, dat ook hoger is bij immediate-release in vergelijking met sustained-release.59 Daarom zou misbruik van hoge doses, of via routes die een veel grotere, snellere biologische beschikbaarheid en hogere plasmaspiegels mogelijk maken, een verhoogd risico op epileptische aanvallen geven. Gelijktijdig gebruik van alcohol, stimulerende middelen of cocaïne verhoogt ook het risico op aanvallen bij mensen die bupropion gebruiken.59 Kim en Steinhart meldden een geval van wat werd verondersteld intranasale bupropion-geïnduceerde aanvallen te zijn.46 Psychotische symptomen bij therapeutische doses zijn beschreven in case reports, vooral bij oudere volwassenen met complicerende factoren.56 In één geval kreeg een 49-jarige gedetineerde man, zonder voorgeschiedenis van psychotische ziekte, auditieve hallucinaties nadat hij dagelijks tot 1.200 mg bupropion had gesnoven.40 De auditieve hallucinaties verdwenen nadat hem de toegang tot bupropion was ontzegd.40 Hoge doses bupropion kunnen ook cardiotoxisch zijn60 (zie tabel 1).

Tabel 1 Misbruikte en oneigenlijk gebruikte antidepressiva: effecten en bijwerkingen Noot: Er werden geen gepubliceerde gevallen van misbruik/misbruik gevonden van serotonine-2 (5-HT2) receptorantagonisten (bijv. trazodon, nefazodon) of alfa-2 adrenerge receptorantagonisten (bijv. mirtazapine).

Monoamine-oxidaseremmers

MAO-remmers werden aan het eind van de jaren vijftig voor het eerst als effectieve antidepressiva geïdentificeerd.61 Ze werken door de activiteit van de isoenzymen monoamine oxidase-A en monoamine oxidase-B (respectievelijk MAO-A en MAO-B) te remmen, waardoor de afbraak van monoamine neurotransmitters wordt voorkomen en hun beschikbaarheid wordt vergroot.61 De belangrijkste substraten voor MAO-A zijn epinefrine, norepinefrine en serotonine.61 De belangrijkste substraten voor MAO-B zijn fenylethanolamine, tyramine en benzylamine.61 Dopamine wordt door beide isoenzymen gemetaboliseerd.61 Sommige MAO-remmers zijn selectief voor MAO-A of MAO-B, en sommige zijn niet-selectief (d.w.z. ze remmen zowel MAO-A als MAO-B).

Net als andere antidepressiva worden MAO-remmers over het algemeen geacht geen misbruikpotentieel te hebben, maar er zijn een aantal case reports/series van misbruik van MAO-remmers.20-37 Hoewel de toedieningsweg voor de misbruikte MAO-remmers niet in alle case reports werd gespecificeerd, werd er in alle gevallen van uitgegaan dat het om orale toediening ging. Fenelzine en tranylcypromine, beide niet-selectieve MAO-remmers, worden het meest genoemd in de literatuur. Het mechanisme van misbruik kan in verband worden gebracht met de gelijkenis in chemische structuur met amfetamine; het werkingsmechanisme is echter anders, en dus is de farmacologische basis voor mogelijk misbruik onbekend.24 Er bestaat een risico van hypertensieve crisis wanneer niet-selectieve MAO-remmers worden gecombineerd met bepaalde voedingsmiddelen die veel tyramine bevatten, en dit risico is het grootst voor tranylcypromine.61 Personen die hoge doses MAO-remmers gebruiken, of personen die niet op de hoogte zijn van de aanbevolen dieetbeperkingen, lopen dus een groter risico. Delirium en trombocytopenie zijn gemeld in een aantal gevallen van overdosering en ontwenning van tranylcypromine, en kunnen meer uitgesproken zijn als hoge doses worden gebruikt.21,23,24,35,62,63

Tricyclische antidepressiva

Tricyclische antidepressiva (TCA’s) waren de eerste klasse van antidepressiva die op grote schaal werden gebruikt bij depressie.64 De TCA’s werken voornamelijk als serotonine-noradrenaline heropname remmers. Tertiaire TCA’s zijn krachtiger in het blokkeren van de serotoninetransporter, terwijl de secundaire TCA’s relatief selectief zijn in het blokkeren van de noradrenaline transporter.64 De TCA’s blokkeren ook muscarinereceptoren (die anticholinerge effecten veroorzaken), histaminereceptoren, en alfa-1- en alfa-2-receptoren.64

De eerste gevallen van misbruik van TCA’s werden gemeld in de jaren 1970.65,66 Cohen e.a. ondervroegen 346 personen die deelnamen aan een methadon-onderhoudsprogramma, en ontdekten dat 25% amitriptyline gebruikte met het doel euforie te bereiken.65 Er volgden vele casusbeschrijvingen van misbruik van TCA’s.67-75 In de 14 casusbeschrijvingen van Shenouda en Desan hadden op één na alle personen een comorbide diagnose van middelenafhankelijkheid, en het misbruikte tricyclische middel was in alle gevallen een tertiair TCA, waarbij amitriptyline het meest misbruikt werd.75 In de meeste casusbeschrijvingen wordt niet vermeld via welke toedieningsweg de TCA’s misbruikt werden. Degenen die dat wel doen, melden dat de medicijnen oraal werden ingenomen. In de niet gespecificeerde gevallen impliceerden de auteurs dat de TCA’s oraal werden misbruikt door het gebruik te definiëren als het innemen van toenemende doses van de voorgeschreven medicatie. Anekdotische personen die misbruik maakten van TCA’s meldden dat ze grote doses innamen om een “high”, euforie en een “prettig” gevoel te krijgen.75 Hoewel de omvang van misbruik en oneigenlijk gebruik van TCA’s onbekend is, zijn er ook meldingen van misbruik van TCA’s bij gevangenispopulaties. Vergelijkbaar met het beleid voor bupropion zijn TCA’s in sommige penitentiaire inrichtingen uit het formularium verwijderd.40,45

Hoewel de farmacologische basis voor misbruik van TCA’s onbekend is, is het interessant op te merken dat het in bijna alle meldingen gaat om misbruik van een tertiair TCA.65-70,72-75 De meer prominente anticholinerge en antihistaminerge effecten76 van tertiaire TCA’s kunnen bijdragen aan hun aansprakelijkheid voor misbruik. De anticholinerge en antihistaminerge effecten van TCA’s kunnen verwardheid en delirium veroorzaken, wat mogelijke gevolgen zijn van misbruik van deze medicatie.64 Aanvallen zijn ook een mogelijk dosisafhankelijk gevolg.64 Orthostatische hypotensie en vallen kunnen voorkomen bij mensen die TCA’s gebruiken of misbruiken. Het meest zorgwekkend is het effect van TCA’s op de hartgeleiding.64 TCA’s kunnen dodelijk zijn bij overdosering, en hartritmestoornissen zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij overdosering.64

Serotonine- en noradrenalineheropnameremmers

Serotonine- en noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) zijn onder andere venlafaxine, desvenlafaxine, en duloxetine. Hoewel TCA’s ook serotonine en noradrenaline remmen, onderscheidt de selectiviteit van de SNRI’s voor deze twee heropname-transporters de twee klassen.77 In de literatuur vonden we twee casusbeschrijvingen van venlafaxinemisbruik.78,79 Het ene geval betrof een 38-jarige man met een voorgeschiedenis van depressie en amfetamineverslaving, die doses tot 4.050 mg vermaalde en oraal innam (de door de FDA aanbevolen maximumdosis is 375 mg) met het doel een “amfetamineachtige high” te bereiken.79 Het tweede geval betrof een 53-jarige man, eveneens met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik, die tot 3.750 mg/dag oraal venlafaxine gebruikte met het doel zich “empathischer en socialer” te voelen en een “opgetogen” stemming te krijgen.78 Het eerste geval meldde zich bij de arts met pijn op de borst, vermoedelijk in verband met de hoge dosis venlafaxine, en het tweede geval meldde zich voor detoxificatie van venlafaxine met ernstig gewichtsverlies, tremor, duizeligheid en spierzwakte.78,79 Bij therapeutische doses zal venlafaxine bij sommige personen een aanhoudende stijging van de bloeddruk veroorzaken, en daarom wordt in de praktijk aanbevolen de bloeddruk regelmatig te controleren;77 hogere doses brengen iemand waarschijnlijk in een groter risico op hypertensie en hypertensieve crisis. Bij aanbevolen doseringen hebben SNRI’s geen invloed op de hartgeleiding en verlagen ze de aanvalsdrempel niet; bij overdosering kan dat echter wel het geval zijn.77,80 Bij veel van de fatale overdoseringen na het in de handel brengen ging het om een combinatie van venlafaxine en andere drugs en/of alcohol.81-84 Deze gevallen benadrukken het verhoogde risico op misbruik van antidepressiva bij personen met een voorgeschiedenis van misbruik van illegale drugs. Ze laten ook zien dat de motivatie voor misbruik van een SNRI kan liggen in het bereiken van een amfetamine-achtig effect of in het ervaren van de dissociatieve effecten van een teveel aan serotonine.

Selectieve serotonine heropname remmers

De selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s) zijn de meest voorgeschreven antidepressiva, en worden beschouwd als eerstelijns in de behandeling van depressieve stoornis en voor de meeste angststoornissen.59 De SSRI’s blokkeren selectief de heropname van serotonine. Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat, hoewel ze meer selectief zijn op de serotonine receptor, alle SSRI’s invloed hebben op andere neurotransmittersystemen, waaronder noradrenaline en dopamine heropname blokkade.59 Ondanks de populariteit in het voorschrijven, zijn er relatief weinig gevallen in de literatuur van misbruik of oneigenlijk gebruik van SSRI’s. Wij vonden in totaal zes artikelen, waarin zeven gevallen werden beschreven, alle met betrekking tot fluoxetine.85-90 In op één na alle gevallen87 werd de route van misbruik ofwel oraal genoemd, of door de auteurs geïmpliceerd als oraal. Wilcox beschreef een geval van een vrouw met anorexia nervosa die tot 120 mg fluoxetine per dag nam om de eetlust te onderdrukken en gewicht te verliezen.86 Een ander geval van oraal misbruik van fluoxetine betrof een vrouw met een geschiedenis van dysthymie en polysubstantie misbruik die fluoxetine misbruikte door de tabletten te openen en zeer lage doses (1 mg) door haar mond “op te zuigen”, waarbij ze melding maakte van stimulantia-achtige effecten.90 Paligaro en Paligaro rapporteerden een geval van intraveneus misbruik van fluoxetine door een patiënt met een stemmingsstoornis en een voorgeschiedenis van intraveneus heroïne- en cocaïnegebruik.87 Tinsley e.a. en Menecier e.a. beschreven gevallen van DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition Revised) en DSM-IV fluoxetineafhankelijkheid bij personen met een voorgeschiedenis van polysubstantiegebruik.88,89 Taieb e.a. rapporteerden een geval van een patiënt met een voorgeschiedenis van misbruik van amineptine, depressie en borderline persoonlijkheidsstoornis, die zich presenteerde met toevallen en symptomen van het serotoninesyndroom.85 De patiënt gebruikte tot 840 mg fluoxetine, waarmee hij voldeed aan de DSM-IV criteria voor afhankelijkheid.85 SSRI’s worden geacht relatief veilig te zijn bij overdosering; relatief zeldzame sterfgevallen hadden te maken met gelijktijdige inname van alcohol of middelen die afhankelijk zijn van het cytochroom P450 2D6 systeem, zoals TCA’s.91

Tianeptine

Tianeptine is een antidepressivum dat in Frankrijk wordt geproduceerd en op de markt gebracht, maar dat niet is goedgekeurd door de FDA en niet verkrijgbaar is in de VS. Het wordt vaak geclassificeerd als een TCA, maar is farmacologisch verschillend. Hoewel het werkingsmechanisme niet geheel duidelijk is, wordt aangenomen dat het een serotonine versterker is en dus paradoxaal genoeg op een tegenovergestelde manier werkt als de SSRI’s, hoewel beide middelen werkzaam zijn bij depressie.55,92-94 Van tianeptine is bij ratten aangetoond dat het de extracellulaire concentraties van dopamine in de nucleus accumbens verhoogt,95 wat een rol kan spelen bij het misbruikpotentieel ervan. Er zijn een paar gevallen bekend van misbruik van tianeptine door personen die op zoek waren naar een “psychostimulerend effect”, doses van meer dan 1000 mg per dag gebruikten (de gebruikelijke maximale dagelijkse dosis is 50 mg) en ontwenningsverschijnselen ervoeren.96-102 De wijze van misbruik werd niet gespecificeerd in de bovengenoemde gevallen, maar impliceerde oraal te zijn, met uitzondering van een geval beschreven door Ilhan e.a. waarin de persoon begon met oraal misbruik van tianeptine, maar later begon met het oplossen van de tabletten in water en het toedienen van de drug via een intra-arteriële punctie.102

Amineptine

Amineptine is een ander antidepressivum dat geclassificeerd is als een tricyclisch middel, maar chemisch verschilt het door zijn 7-aminoheptaanzuur zijketen; het heeft het unieke vermogen om de dopamine opname selectief te verminderen in vitro en in vivo.103,104 Amineptine werd in 1978 in Frankrijk op de markt gebracht. Er zijn een aantal gevallen gemeld van misbruik van amineptine, vooral bij mensen met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik, grotendeels toegeschreven aan de stimulerende werking.105-115 Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) geven rapporten van bijwerkingen die zijn verzameld door het internationale programma voor geneesmiddelenbewaking een groter aantal gevallen van misbruik en afhankelijkheid aan voor amineptine dan voor andere stimulerende middelen van schema 4.112 Amineptine werd in Frankrijk en een aantal andere landen van de markt gehaald vanwege bezorgdheid over zowel hepatotoxiciteit als misbruik.112 Het medicinale gebruik, maar ook het misbruik, in ontwikkelingslanden gaat door.112 Amineptine werd nooit goedgekeurd door de FDA en is niet verkrijgbaar in de VS.

We vonden in de literatuur geen gevallen van misbruik of verkeerd gebruik van serotonine 2 (5-HT2) receptor antagonisten (trazodon en nefazodon) of mirtazapine (een alfa-2 adrenerge receptor blokker).

Screening en evaluatie: het identificeren van misbruik van voorgeschreven medicatie

Zoals eerder opgemerkt, komt het samen voorkomen van stemmings- en middelengebruikstoornissen vaak voor.18,19 Hoewel een gedetailleerde bespreking van de complexiteit van de diagnose en behandeling van personen met dergelijke comorbiditeiten buiten het bestek van deze bespreking valt, is het belangrijk op te merken dat het effect van de behandeling van depressie bij middelenafhankelijke personen over het algemeen een verbetering van de depressieve symptomen is, maar een beperkte invloed heeft op de uitkomsten van middelenmisbruik.116,117 Bij de beoordeling van een persoon met een depressie is het belangrijk om een zorgvuldige beoordeling van middelengebruik uit te voeren, inclusief misbruik van voorgeschreven medicatie. Personen kunnen depressieve symptomen vertonen die in feite “door middelen veroorzaakt” kunnen zijn, een onderscheid dat belangrijke implicaties zou hebben voor de diagnose, behandeling en prognose.118,119 Verder zou de identificatie van een gelijktijdige stoornis in het middelengebruik de aanbevolen farmacologische behandeling van de stemmingsstoornis moeten beïnvloeden en heeft dit belangrijke implicaties voor beslissingen over behandeling118,120,121 (zie tabel 2).

Tabel 2 Klinische hulpmiddelen en principes voor het minimaliseren van het risico op misbruik van antidepressiva

Gelijk aan de strategie die wordt aanbevolen voor het minimaliseren van misbruik van receptplichtige opioïden, is een benadering op basis van “universele voorzorgsmaatregelen” het meest geschikt om patiënten te identificeren die een verhoogd risico lopen op misbruik of verkeerd gebruik van antidepressiva.122,123 Er is een aantal screeningsinstrumenten beschikbaar voor het identificeren van middelengebruik en -misbruik met een verhoogd risico. De Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment (screening, korte interventie en doorverwijzing naar behandeling) is een alomvattende, geïntegreerde benadering van de volksgezondheid voor het bieden van vroegtijdige interventie voor personen met riskant alcohol- en drugsgebruik, en tijdige doorverwijzing voor intensievere behandeling van middelenmisbruik voor degenen die stoornissen in het middelenmisbruik hebben.124 Risicovol gebruik van voorgeschreven medicijnen wordt door het National Center on Addiction and Substance Abuse van Columbia University gedefinieerd als het gebruik van een voorgeschreven medicijn dat niet volgens voorschrift is of om andere niet-medische redenen (bijv. bedwelmende effecten, high worden).125 Zodra het gebruik van een persoon als “risicovol” wordt geïdentificeerd, is de volgende stap om te bepalen of hij/zij voldoet aan de criteria voor een stoornis in het gebruik van middelen. Symptomen van een “stoornis in het gebruik” zoals gedefinieerd door de DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition) zijn onder meer een problematisch gebruik van de stof dat leidt tot klinisch significante beperkingen of ongemak, zoals blijkt uit ten minste twee van de volgende gevallen in een periode van 12 maanden: gebruik van de stof in grotere hoeveelheden of gedurende een langere periode dan de bedoeling was; aanhoudend verlangen om het gebruik te beperken of onder controle te houden; veel tijd besteden aan het gebruik van of het herstellen van de effecten van de drug; hunkeren naar of een sterk verlangen of drang om de drug te gebruiken; terugkerend gebruik dat leidt tot het niet vervullen van een belangrijke rolverplichting op het werk, op school of thuis; aanhoudend gebruik ondanks aanhoudende sociale of interpersoonlijke problemen die worden veroorzaakt of verergerd door het drugsgebruik; belangrijke sociale, beroepsmatige of recreatieve activiteiten worden opgegeven of verminderd vanwege het drugsgebruik; terugkerend gebruik in fysiek gevaarlijke situaties; gebruik ondanks een aanhoudend fysiek of psychologisch probleem dat wordt veroorzaakt of verergerd door de drug; tolerantie; en ontwenning.126

Een belangrijk onderdeel van de screening, korte interventie en doorverwijzing naar behandeling is het koppelen van de screeningsresultaten aan passende vroegtijdige interventiediensten of doorverwijzing naar behandeling.127 Als een persoon voldoet aan de criteria voor een “gebruiksstoornis”, zou hij of zij baat hebben bij doorverwijzing naar een verslavingsdeskundige, of zou de behandelend arts op zijn minst een verslavingsdeskundige moeten raadplegen. Als wordt vastgesteld dat de persoon “riskant gebruik” heeft, maar geen “gebruiksstoornis”, dan kan een korte interventie geschikt zijn. Korte interventies richten zich op het motiveren van cliënten om hun middelengebruik te veranderen.124,127 Screening en korte interventies zijn effectief gebleken bij het terugdringen van alcoholgebruik (minder episodes van zwaar drinken, minder wekelijkse alcoholconsumptie, en meer mensen die zich houden aan de aanbevolen drinklimieten);128-130 de United States Preventative Services Task Force beveelt clinici aan volwassenen van 18 jaar en ouder te screenen op alcoholmisbruik.129 De resultaten voor screening en korte interventies voor illegaal drugsgebruik zijn echter inconsistent of laten korte-termijn, kleine effecten zien.131-133 De Preventative Services Task Force van de Verenigde Staten heeft geen aanbevelingen gedaan voor screening en korte interventies voor illegaal drugsgebruik, omdat er onvoldoende bewijs is om daar een aanbeveling voor of tegen te doen, waarbij opgemerkt wordt dat veel van de gegevens over behandelingsinterventies afkomstig zijn van populaties die een behandeling zoeken, en dat de generaliseerbaarheid van deze bevindingen naar algemene eerstelijnszorgpopulaties beperkt kan zijn.134 Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar over misbruik van antidepressiva.

De signalen van misbruik van antidepressiva kunnen moeilijk te herkennen zijn. Patiënten die een voorgeschreven medicijn op een niet-medische manier gebruiken, zijn meestal gemotiveerd om dit gedrag te verbergen voor de voorschrijvende arts. De aanwezigheid van afwijkend gedrag kan de clinicus echter waarschuwen voor een verhoogde kans op misbruik van voorgeschreven medicatie. Zulk gedrag kan bestaan uit het onregelmatig nakomen van afspraken, verzoeken om vervroegde navulling, een plotseling verzoek om dosisverhoging bij een patiënt met een voorheen stabiele stemming bij een lagere dosis van het antidepressivum, onverschilligheid voor bijwerkingen, en een algemene achteruitgang in het functioneren. De aanwezigheid van dergelijk gedrag zou een “rode vlag” moeten doen rinkelen bij de voorschrijver, en de klinische aanbeveling zou zijn om de patiënt te behandelen als een patiënt met een verhoogd risico op misbruik van antidepressiva, andere medicatie of andere drugs.

Klinisch onderzoek naar misbruik van een andere klasse van misbruikmedicatie, namelijk voorgeschreven opioïden, heeft uitgewezen dat controle op zowel urinetoxicologie als afwijkend gedrag meer kans geeft om patiënten op te sporen die zich bezighouden met misbruik van voorgeschreven medicatie, dan controle op een van beide.135 Het uitvoeren van urinetoxicologisch onderzoek bij patiënten die verdacht worden van misbruik van antidepressiva zal dus helpen om occulte problemen met middelenmisbruik op te sporen, die een gelijktijdige behandeling of doorverwijzing naar een verslavingsspecialist vereisen.

Behandeling van depressie bij patiënten die antidepressiva misbruiken

Het afnemen van een zorgvuldige anamnese en beoordeling van de risico’s, inclusief de voorgeschiedenis van legaal, voorgeschreven en illegaal drugsmisbruik, is een belangrijke strategie om de kans op misbruik van antidepressiva te verkleinen bij de beoordeling van een nieuwe patiënt. In sommige gevallen zal echter onvermoed misbruik van antidepressiva ontdekt worden als de behandeling eenmaal begonnen is. Als misbruik van een antidepressivum wordt vastgesteld, is het belangrijk dat de zorgverlener een open, niet-oordelende houding aanneemt. Vanuit een klinisch perspectief is het cruciaal om te begrijpen wat de motivatie is voor het misbruik van antidepressiva door de patiënt. Bijvoorbeeld, de gedetineerde cocaïneafhankelijke persoon die bupropion gebruikt als vervanging voor cocaïne om “high” te worden is een heel ander scenario dan de depressieve persoon met voortdurende slapeloosheid die zijn/haar TCA misbruikt om de kalmerende eigenschappen te versterken. In het eerste geval is behandeling door een verslavingsdeskundige gerechtvaardigd; in het tweede geval waarschijnlijk niet. Inzicht in de redenen van misbruik biedt ook de mogelijkheid om eventuele lopende of onbehandelde psychiatrische symptomen die de patiënt probeert te “zelfmediceren”, nauwkeuriger aan te pakken.

Met betrekking tot de beschikbare behandelingsopties voor de patiënt bij wie misbruik van antidepressiva is ontdekt, kan de arts ervoor kiezen om de behandeling voort te zetten met een medicijn met andere farmacologische eigenschappen dan het medicijn dat de patiënt heeft misbruikt. Wanneer misbruik van antidepressiva wordt vastgesteld, is het ook van essentieel belang om vast te stellen hoeveel het individu gebruikt en via welke weg het wordt toegediend (bijv. oraal, intranasaal, intraveneus, rectaal). Deze informatie is belangrijk om te verkrijgen, omdat het een inschatting van het risico mogelijk maakt; elk van de antidepressiva heeft zijn eigen profiel van bijwerkingen, risico op overdosering, en dodelijkheid. Patiënten moeten worden behandeld op basis van de mate van medisch risico en kunnen een onmiddellijke raadpleging van een plaatselijk antigifcentrum, doorverwijzing naar een spoedeisende hulpafdeling of centrum voor spoedeisende hulp, doorverwijzing naar een huisarts voor evaluatie, of verder medisch onderzoek (bijv. het verkrijgen van tricyclische niveaus, elektrocardiografie) rechtvaardigen. Het is ook belangrijk om te begrijpen hoe de patiënt zijn of haar misbruik van het antidepressivum ervaart (b.v. de medicatie biedt verlichting van de subjectieve toestand van stress die een focus van de behandeling zou moeten zijn) en de mogelijke medische gevolgen van misbruik. Deze informatie maakt psycho-educatie over specifieke risico’s mogelijk, en geeft ook inzicht in de mate van motivatie om te veranderen.

Er is een tekort aan evidence-based onderzoek dat richting geeft aan de farmacologische behandeling van mensen met comorbide stemmings- en middelengebruikstoornissen,120 en er zijn geen bestaande behandelingsrichtlijnen voor depressieve mensen die ook antidepressiva misbruiken. Kennis over de redenen van de patiënt voor het misbruik kan de arts helpen bij het kiezen van een antidepressivum met farmacologische eigenschappen die de voortdurende symptomatologie beter zouden kunnen aanpakken, of een middel met een lagere kans op misbruik voor die specifieke patiënt. In tegenstelling tot andere middelen van misbruik, worden antidepressiva niet opgenomen in standaard drugstests. Serumspiegels van alle antidepressiva kunnen echter wel worden getest en mogelijk worden gebruikt voor opsporing. Echter, alleen tricyclische antidepressiva worden klinisch gebruikt en hebben gedefinieerde referentiebereiken, waardoor de interpretatie van de resultaten van de andere antidepressivaklassen beperkt is. Urinetesten van tricyclische antidepressiva worden vaak gebruikt op spoedeisende hulpafdelingen bij een vermoeden van overdosering, en in de pijnliteratuur voor het testen van de naleving van pijnmanagement.136-139 Er bestaan kwalitatieve urinetesten van SSRI’s, SNRI’s, en bupropion, en er zijn een aantal verschillende detectiemethoden voorgesteld en bestudeerd, maar tot op heden worden deze testen nog niet klinisch gebruikt, en de commerciële beschikbaarheid van dergelijke testen lijkt beperkt.140-In tegenstelling tot de door de overheid beheerde programma’s voor toezicht op geneesmiddelen op recept, die voorzien in een elektronische databank om misbruik van gecontroleerde geneesmiddelen te voorkomen, bestaat een dergelijke databank momenteel niet voor niet-gecontroleerde stoffen. Contact met de apotheek van de patiënt (met toestemming van de patiënt) om na te gaan welke andere recepten hij/zij heeft ingenomen, kan echter een ander controlemiddel zijn. Dergelijke inspanningen kunnen al dan niet misbruik aan het licht brengen bij personen die recepten krijgen van vrienden of familie, of wanneer recepten bij meerdere apotheken worden ingenomen. Frequente afspraken met de patiënt en het voorschrijven van kleinere hoeveelheden (bijv. 2 weken voorraad per keer) en zonder navullingen, kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van een individu met bekend misbruik van antidepressiva.

De meerderheid van de patiënten zal geen volledige remissie van depressie bereiken met een initiële behandeling met antidepressiva.146 Alternatieven zijn het overschakelen op een alternatieve medicatie, het toevoegen van een natuurlijk product zoals l-methylfolaat of s-adenosylmethionine, of het toevoegen van cognitieve-gedragstherapie.146 Naast farmacotherapie zijn psychotherapeutische strategieën effectief als eerstelijnsbehandeling, waaronder interpersoonlijke psychotherapie en cognitieve gedragstherapie.147 Van cognitieve gedragstherapie is ook aangetoond dat het een effectieve aanvulling is op de gebruikelijke zorg, waaronder antidepressiva.148 Andere niet-farmacologische modaliteiten die therapeutische werkzaamheid hebben laten zien bij depressie zijn elektroconvulsietherapie en magnetische aanvalstherapie. Voorlopig onderzoek suggereert dat de laatste antidepressieve activiteit uitoefent in afwezigheid van cognitieve bijwerkingen.149 Van op mindfulness gebaseerde cognitieve therapie is ook gevonden dat het de stemming en angstsymptomen van depressie vermindert150 en het risico op terugval in, of het opnieuw optreden van, een depressie verlaagt.151

Voor patiënten met stoornissen in het middelengebruik die gepaard gaan met depressie is een geïntegreerde behandeling in groepsverband effectiever gebleken dan een behandeling zoals gebruikelijk.152 Een geïntegreerde behandeling voor samen voorkomende stoornissen wordt in verband gebracht met betere behandelingsresultaten, maar er is een breed scala aan benaderingen die deel uitmaken van een geïntegreerde behandeling, waaronder complementaire en alternatieve therapieën zoals muziek- en kunsttherapie153 of acupunctuurtherapie.154 Een andere niet-farmacologische benadering die effectief is gebleken bij depressie is het gebruik van lichaamsbeweging als aanvulling op een antidepressivum.155 Andere alternatieve behandelingen voor depressie zijn yoga, tai chi, massagetherapie, muziektherapie en spiritualiteit.156 Cognitieve therapie blijkt een effectieve strategie te zijn bij depressie, inclusief therapieresistente depressie.157 De toevoeging van cognitieve gedragstherapie is ook kosteneffectief gebleken bij patiënten die niet reageerden op antidepressiva.158

Samenvatting en conclusie

Niet-medisch gebruik van receptgeneesmiddelen is een ondergewaardeerd klinisch probleem en houdt verband met een aantal factoren, waaronder de toegenomen toegang tot medicijnen en de perceptie dat ze veiliger zijn dan illegale middelen. Er zijn echter een aantal potentiële negatieve medische en maatschappelijke gevolgen van niet-medisch gebruik van receptgeneesmiddelen. Verder, hoewel de meerderheid van degenen die niet-medicamenteus receptmedicijnen gebruiken niet voldoen aan de criteria voor een DSM-V stoornis in het gebruik van middelen, zullen sommige individuen een dergelijke stoornis ontwikkelen, en vroeg niet-medicamenteus gebruik van receptmedicijnen kan een voorspeller zijn van de ontwikkeling van misbruik of afhankelijkheid van receptmedicijnen gedurende het hele leven.9

De omvang van het misbruik van antidepressiva is onbekend, omdat antidepressiva momenteel niet zijn opgenomen in de grootschalige epidemiologische onderzoeken naar misbruik van receptmedicijnen. Hoewel over het algemeen wordt aangenomen dat antidepressiva weinig vatbaar zijn voor misbruik, zijn er in de literatuur toch bewijzen te vinden van misbruik, oneigenlijk gebruik en afhankelijkheid. Het merendeel van de gerapporteerde gevallen van misbruik van antidepressiva komt voor bij mensen met comorbide middelengebruik en stemmingsstoornissen. De meest voorkomende motivatie voor misbruik, in alle klassen van antidepressiva, is het bereiken van een psychostimulans-achtig effect, inclusief het verlangen naar een “high” of euforie. Hoewel het belangrijk is om te erkennen dat de overgrote meerderheid van de mensen die antidepressiva voorgeschreven krijgen deze niet misbruiken, is het ook van cruciaal belang dat artsen zich bewust zijn van de mogelijkheid van misbruik en oneigenlijk gebruik wanneer ze deze middelen voorschrijven. Kwetsbare bevolkingsgroepen zijn onder andere diegenen met een huidige of vroegere geschiedenis van middelenmisbruik en diegenen in gecontroleerde omgevingen. Waarschuwingssignalen zijn onder meer de aanwezigheid van afwijkend gedrag. Zelfs als er geen sprake is van dergelijk gedrag, zouden artsen moeten overwegen om antidepressiva op te nemen in hun screening op huidig en vroeger riskant gebruik van voorgeschreven medicatie.

Wanneer riskant gebruik of misbruik van antidepressiva wordt vastgesteld, zou de voorschrijver het gebruikspatroon moeten onderzoeken, inclusief de motivatie van de patiënt om te misbruiken. Het is belangrijk om een onderscheid te maken tussen misbruik van antidepressiva om psychische nood te verlichten (bijv. ongeoorloofde dosisescalatie om angst te verminderen, slaap te bereiken, of vermoeidheid tegen te gaan) en misbruik met het doel euforie te zoeken. De eerste categorie zal waarschijnlijk reageren op psycho-educatie van de patiënt en verbeterde symptoomcontrole, terwijl de tweede categorie intensievere klinische interventies kan vereisen, inclusief gelijktijdige behandeling voor middelenmisbruik of doorverwijzing naar een verslavingsdeskundige.

Hoewel voorschrijvers zich ervan bewust moeten zijn dat antidepressiva een zekere mate van misbruik met zich meebrengen, zouden artsen essentiële farmacotherapie niet moeten onthouden, zelfs niet bij mensen met middelenafhankelijkheid. Verschillende soorten antidepressiva zijn werkzaam gebleken bij het verbeteren van depressieve symptomen, en deze middelen verminderen de mortaliteit en morbiditeit bij mensen die aan depressie lijden aanzienlijk. Daarnaast is misbruik van een antidepressivum niet noodzakelijkerwijs een reden om de behandeling met antidepressiva te staken. Echter, wanneer misbruik wordt vastgesteld, zou een doordachte behandelingsbenadering moeten bestaan uit voorlichting van de patiënt, het maximaliseren van psychotherapie, het overwegen van een andere klasse antidepressiva, het uitbreiden met gedragsstrategieën en alternatieve strategieën (bijv. oefeningen), nauwgezette monitoring, en het voortdurend overwegen van doorverwijzing naar een verslavingsdeskundige.

Toekomstige onderzoeksinspanningen zouden gericht moeten zijn op het verzamelen van epidemiologische gegevens met betrekking tot misbruik van antidepressiva om de omvang van dit klinische probleem beter in kaart te kunnen brengen. Het zal belangrijk zijn om betere hulpmiddelen te ontwikkelen voor het opsporen van misbruik van antidepressiva, om de risicofactoren beter te karakteriseren, en om meer inzicht te krijgen in de specifieke farmacologische eigenschappen die bijdragen aan de kans op misbruik. Screeningsinstrumenten voor risicostratificatie en betaalbare urine- en/of serumtests moeten verder ontwikkeld worden als een middel om misbruik van medicatie op te sporen en te monitoren. Tenslotte zou toekomstig onderzoek het verloop en de gevolgen van misbruik van antidepressiva moeten onderzoeken, met de nadruk op het verbeteren van vroege opsporing en het ontwikkelen van effectieve behandelinterventies.

Disclosure

De auteurs melden geen belangenverstrengelingen bij dit werk.

	Centers for Disease Control and Prevention. Overdoses van geneesmiddelen op recept: een Amerikaanse epidemie. Beschikbaar via: http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/archives/2011/01-february.htm. Accessed June 15, 2014.
	Huang B, Dawson DA, Stinson FS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of nonmedical prescription drug use and drug use disorders in the United States: Resultaten van het National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. J Clin Psychiatry. 2006;67:1062-1107.
	Hernandez SH, Nelson LS. Prescription drug abuse: insight into the epidemic. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:307-317.
	Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Resultaten van het nationale onderzoek naar drugsgebruik en gezondheid van 2012: samenvatting van nationale bevindingen. NSDUH Series H-46, HHS Publication No (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2013. Beschikbaar via: http://www.samhsa.gov/data/NSDUH/2012SummNatFindDetTables/NationalFindings/NSDUHresults2012.htm. Accessed June 15, 2014.
	Manubay JM, Muchow C, Sullivan MA. Prescription drug abuse: epidemiology, regulatory issues, chronic pain management with narcotic analgesics. Prim Care. 2011;38:71-90.
	Bettinardi-Angres K, Bickelhaupt E, Bologeorges S. Non-medical use of prescription drugs: implications for NPs. Nurse Pract. 2012;37:39-45.
	Forman RF, Marlowe DB, McLellan AT. The Internet as a source of drugs of abuse. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:377-382.
	National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University ‘You’ve got drugs!’, IV: prescription drug pushers on the Internet. Een CASA-witboek. 2007. Beschikbaar via: http://www.casacolumbia.org/addiction-research/reports/youve-got-drugs-perscription-drug-pushers-internet-2008. Accessed June 15, 2014.
	McCabe SE. Misperceptions of non-medical prescription drug use: a web survey of college students. Addict Behav. 2008;33:713-714.
	Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, Bachman JG, Schulenberg JE. Monitoring the future national results on drug use:1975-2013: overview, key findings on adolescent drug use. Ann Arbor, MI, VS: Institute for Social Research, The University of Michigan; 2014. Beschikbaar via: http://www.monitoringthefuture.org/pubs/monographs/mtf-overview2013.pdf. Accessed June 15, 2014.
	Metlife Foundation. Het partnerschap bij Drugfree Org. 2012 Partnership Attitude Tracking Study. Beschikbaar via: http://www.drugfree.org/wp-content/uploads/2013/04/PATS-2012-FULL-REPORT2.pdf. Accessed June 15, 2014.
	Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Drug Abuse Warning Network, 2011: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits (Nationale ramingen van drugsgerelateerde bezoeken aan spoedeisende hulp). HHS-publicatienr. (SMA) 13-4760, DAWN-serie D-39. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013. Beschikbaar via: http://www.samhsa.gov/data/2k13/DAWN2k11ED/DAWN2k11ED.htm. Accessed June 15, 2014.
	Mack KA; Centers for Disease Control and Prevention. Sterfgevallen als gevolg van drugsgebruik – Verenigde Staten, 1999-2010. MMWR Surveill Summ. 2013;62 Suppl 3:161-163.
	Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ. Sterfgevallen door overdosis farmaceutica, Verenigde Staten, 2010. JAMA. 2013;309:657-659.
	McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. Does early onset of non-medical use of prescription drugs predict subsequent prescription drug abuse and dependence? Resultaten van een nationaal onderzoek. Addiction. 2007;102:1920-1930.
	Birnbaum HG, White AG, Schiller M, Waldman T, Cleveland JM, Roland CL. Societal costs of prescription opioid abuse, dependence, and misuse in the United States. Pain Med. 2011;12:657-667.
	Hansen RN, Oster G, Edelsberg J, Woody GE, Sullivan SD. Economic costs of nonmedical use of prescription opioids. Clin J Pain. 2011;27:194-202.
	Hasin DS, Goodwin RD, Stinson FS, Grant BF. Epidemiologie van depressieve stoornissen: resultaten van het National Epidemiologic Survey on Alcoholism and Related Conditions. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1097-1106.
	Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:543-552.
	Baumbacher G, Hansen MS. Misbruik van monoamine oxidase remmers. Am J Drug Alcohol Abuse. 1992;18:399-406.
	Eyer F, Jetzinger E, Pfab R, Zilker T. Withdrawal from high-dose tranylcypromine. Clin Toxicol (Phila). 2008;46:261-263.
	Chatterjee A, Tosyali MC. Thrombocytopenia and delirium associated with tranylcypromine overdose. J Clin Psychopharmacol. 1995;15:143-144.
	Davids E, Röschke J, Klawe C, Gründer G, Schmoldt A. Tranylcypromine abuse associated with delirium and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 2000;20:270-271.
	Antosik-Wojcinska AZ, Bzinkowska D, Chojnacka M, Swiecicki L, Torbinski J. . Psychiatr Pol. 2013;47:127-134. Pools.
	Mielczarek J, Johnson J. Tranylcypromine (brief). Lancet. 1963;1:388-389.
	Le Gassicke J. Tranylcypromine. Lancet. 1963;1:269-270.
	Shopsin B, Kline NS. Monoamine oxidase inhibitors: potential for drug abuse. Biol Psychiatry. 1976;11:451-456.
	Ben-Arie O, George G. A case of tranylcypromine (Parnate) addiction. Br J Psychiatry. 1979;135:273-274.
	Westermeyer J. Addiction to tranylcypromine (Parnate): a case report. Am J Drug Alcohol Abuse. 1989;15:345-350.
	Briggs NC, Jefferson JW, Koenecke FH. Verslaving aan tranylcypromine: een casusverslag en overzicht. J Clin Psychiatry. 1990;51:426-429.
	Brady KT, Lydiard RB, Kellner C. Tranylcypromine abuse (letter). Am J Psychiatry. 1991;148:1268-1269.
	Griffin N, Draper RJ, Webb MJ. Verslaving aan tranyclcypromine. BMJ. 1981;283:346.
	Szeleyni A, Albrecht J. Tranylcypromine abuse associated with an isolated thrombocytopenia. Farmacopsychiatrie. 1998;31:238-240.
	Vartzopoulos D, Krull F. Afhankelijkheid van monoamine oxidase remmers in hoge dosering. Br J Psychiatry. 1991;158:856-857.
	Gahr M, Schönfeldt-Lecuona C, Kölle MA, Freudenmann RW. Withdrawal en discontinuation phenomena associated with tranylcypromine: a systematic review. Farmacopsychiatrie. 2013;46:123-129.
	Haddad P. Hebben antidepressiva de potentie om verslaving te veroorzaken? J Psychopharmacol. 1999;13:300-307.
	García-Campayo JJ, Sanz-Carrillo C, Ferrández Payo M. . Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines. 1995;23:217-222. Spanish.
	Phillips D. Wellbutrin: misuse and abuse by incarcerated individuals. J Addict Nurs. 2012;23:65-69.
	Hilliard WT, Barloon L, Farley P, Penn JV, Koranek A. Bupropion diversion and misuse in the correctional facility. J Correct Health Care. 2013;19:211-217.
	Reeves RR, Ladner ME. Additional evidence of the abuse potential of bupropion. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:584-585.
	Yoon G, Westermeyer J. Intranasaal bupropion misbruik: een case report. Am J Addict. 2013;22:180.
	Vento AE, Schifano F, Gentili F, et al. Bupropion perceived as a stimulant by two patients with a previous history of cocaine misuse. Ann Ist Super Sanita. 2013;49:402-405.
	Baribeau D, Araki KF. Intraveneus bupropion: een voorheen ongedocumenteerde methode van misbruik van een veel voorgeschreven antidepressivum. J Addict Med. 2013;7:216-217.
	McCormick J. Recreatief bupropionmisbruik bij een tiener. Br J Clin Pharmacol. 2002;53:214.
	Del Paggio D. Misbruik van psychotrope medicatie in penitentiaire inrichtingen. Bay Area Nieuwsbrief Psychofarmacologie. 2005;8:1-6.
	Kim D, Steinhart B. Seizures geïnduceerd door recreatief misbruik van bupropiontabletten via nasale insufflatie. CJEM. 2010;12:158-161.
	Hill S, Sikand H, Lee J. A case report of seizures induced by bupropion nasal insufflation. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9:67-69.
	Khurshid KA, Decker DH. Bupropion insufflatie bij een tiener. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14:157-158.
	Welsh CJ, Doyon S. Seizure induced by insufflations of bupropion. N Engl J Med. 2002;347:951.
	Langguth B, Hajak G, Landgrebe M, Unglaub W. Abuse potential of bupropion nasal insufflation: a case report. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:618-619.
	Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:159-166.
	Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Acute effecten van bupropion op de extracellulaire dopamineconcentraties in het striatum en de nucleus accumbens van de rat, bestudeerd met in vivo microdialyse. Neuropsychopharmacology. 1989;2:273-279.
	Davidson JR, Connor KM. Bupropion met verlengde afgifte: een therapeutisch overzicht. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:25-31.
	Koob GF. Neurobiologie van verslaving. In: Galanter M, Kleber HD, editors. Textbook of Substance Abuse Treatment. 4e ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2008.
	Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. De gids voor voorschrijvers. 4e ed. New York, NY, USA: Cambridge University Press; 2011.
	Rettew DC, Hudziak JJ. Bupropion. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, editors. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Machnik M, Sigmund G, Koch A, Thevis M, Schanzer W. Prevalentie van antidepressiva en biosimilars in de topsport. Drugstest. Analysis. 2009;1:286-291.
	Wereld Anti-Doping Agentschap. Het bewakingsprogramma voor 2014. Beschikbaar via: http://www.wada-ama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-Prohibited-list/2014/WADA-Monitoring-Program-2014-EN.pdf. Accessed June 16, 2014.
	Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 6e ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Druteika D, Zed PJ. Cardiotoxiciteit na overdosis bupropion. Ann Pharmacother. 2002;36:1791-1795.
	Krishnan KR. Monoamine oxidase remmers. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
	Pennings EJ, Verkes RJ, de Koning J, Bommelé JJ, Jansen GS, Vermeij P. Tranylcypromine intoxicatie met maligne hyperthermie, delirium, en trombocytopenie. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:430-432.
	Absher JR, Black DW. Tranylcypromine-onttrekkingsdelirium. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:379-380.
	Nelson JC. Tricyclische en tetracyclische geneesmiddelen. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Cohen MJ, Hanbury R, Stimmel B. Abuse of amitriptyline. JAMA. 1978;(13)240:1372-1373.
	Baniewicz K. . Psychiatr Pol. 1978;12:527-528. Pools.
	Vasiliades J. Identification of misused drugs in the clinical laboratory. Clin Biochem. 1980;13:24-29.
	Delisle JD. Een geval van misbruik van amitriptyline. Am J Psychiatry. 1990;147:1377-1378.
	Wohlreich MM. Amitriptyline-misbruik dat zich presenteert als acute toxiciteit. Psychosomatiek. 1993;34:191-193.
	Dorman A, Talbot D, Byrne P, O’Connor J. Misuse of dothiepin. BMJ. 1995;311:1502.
	Hepburn S, Harden J, Grieve JH, Hiscox J. Deliberate misuse of tricyclic antidepressants by intravenous drug users – case studies and report. Scott Med J. 2005;50:131-133.
	Prahlow JA, Landrum JE. Misbruik en oneigenlijk gebruik van amitriptyline. Am J Forensic Med Pathol. 2005;26:86-88.
	Peles E, Schreiber S, Adelson M. Tricyclic antidepressiva abuse, with or without benzodiazepine abuse, in former heroin addicts currently in methadone maintenance treatment (MMT). Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:188-193.
	Anand JS, Habrat B, Sut M, Korolkiewicz R. . Przegl Lek. 2009;66:290-292. Pools.
	Shenouda R, Desan PH. Misbruik van tricyclische antidepressiva. A case series. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:440-441.
	Richelson E. Tricyclic antidepressiva and histamine H1 receptors. Mayo Clin Proc. 1979;54:669-674.
	Thase ME, Sloan DME. Venlafaxine. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
	Quaglio G, Schifano F, Lugoboni F. Venlafaxine-afhankelijkheid bij een patiënt met een voorgeschiedenis van alcohol- en amineptinemisbruik. Addiction. 2008;103:1572-1574.
	Sattar SP, Grant KM, Bhatia SC. Een geval van misbruik van venlafaxine. N Engl J Med. 2003;348:764-765.
	Whyte IM, Dawsone AH, Buckley NA. Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. QJM. 2003;99:369-374.
	Parsons AT, Anthony RM, Meeker JE. Twee fatale gevallen van venlafaxinevergiftiging. J Anal Toxicol. 1996;20:266-268.
	Long C, Crifasi J, Maginn D, Graham M, Teas S. Comparison of analytical methods in the determination of two venlafaxine fatalities. J Anal Toxicol. 1997;21:166-169.
	Banham ND. Fatale overdosis venlafaxine. Med J Aust. 1998;169:445-448.
	Kunsman GW, Kunsman CM, Presses CL, Garavaglia JC, Farley NJ. A mixed-drug intoxication involving venlafaxine and verapamil. J Forensic Sci. 2000;45:926-928.
	Taïeb O, Larroche C, Dutray B, Baubet T, Moro MR. Afhankelijkheid van fluoxetine bij een voormalige amineptinegebruiker. Am J Addict. 2004;13:498-500.
	Wilcox JA. Misbruik van fluoxetine door een patiënt met anorexia nervosa. Am J Psychiatry. 1987;144:1100.
	Pagliaro LA, Pagliaro AM. Misbruik van fluoxetine door een intraveneuze drugsgebruiker. Am J Psychiatry. 1993;150:1898.
	Tinsley JA, Olsen MW, Laroche RR, et al. Fluoxetine abuse. Mayo Clin Proc. 1994;69:166-168.
	Menecier P, Menecier-Ossa L, Bern P. . Encephale. 1997;23:400-401. French.
	Goldman MJ, Grinspoon L, Hunter-Jones S. Ritualistic use of fluoxetine by a former substance abuser. Am J Psychiatry. 1990;147:1377.
	Dalfen AK, Stewart DE. Who develops severe or fatal adverse drug reactions to selective serotonin reuptake inhibitors? Can J Psychiatry. 2001;46:258-263.
	Uzbekov MG. Antidepressieve werking van tianeptine hangt samen met versnelling van de serotonine-omzet in de synaps: een hypothese. Neuropsychopharmacol Hung. 2009;11:83-87.
	Kasper S, McEwen BS. Neurobiologische en klinische effecten van het antidepressivum tianeptine. CNS Drugs. 2008;22:15-26.
	Wilde MI, Benfield P. Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs. 1995;49:411-439.
	Invernizzi R, Pozzi L, Garattini S, Samanin R. Tianeptine verhoogt de extracellulaire concentraties van dopamine in de nucleus accumbens door een serotonine-onafhankelijk mechanisme. Neurofarmacologie. 1992;31:221-227.
	Kisa C, Bulbul DO, Cigdem A, Goka E. Is het mogelijk om afhankelijk te zijn van tianeptine, een antidepressivum? Een casusverslag. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:776-778.
	Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D. . Turk Psikiyatri Derg. 2006;17:72-75. Turks.
	Vandel P, Regina W, Bonin B, Sechter D, Bizouard P. . Encephale. 1999;25:672-673. Frans.
	Guillem E, Lepine JP. . Encephale. 2003;29:456-459. French.
	Vadachkoria D, Gabunia L, Gambashidze K, Pkhaladze N, Kuridze N. Addictive potential of tianeptine – the threatening reality. Georgian Med News. 2009;174:92-94.
	Leterme L, Singlan YS, Auclair V, Le Boisselier R, Frimas V. . Ann Med Interne (Parijs). 2003;154:S58-63. French.
	Ilhan, G, Ergene S, Durakoglugil, T, Karamustafa H, Karakisi O, Bozok S. Bilateraal pseudoaneurysma secundair aan intra-arterieel tianeptine misbruik. Anadolu Kardiyol Derg. 2013;13:814-815.
	Garattini S, Mennini T. Farmacologie van amineptine: synthese en actualisering. Klinische neurofarmacol. 1989;12 Suppl 2:S13-S18.
	Garattini S. Pharmacology of amineptine, an antidepressant agent acting on the dopaminergic system: a review. Int Clin Psychopharmacol. 1997;12 Suppl 3:S15-S19.
	Biondi F, Di Rubbo R, Faravelli C, Mannaioni PF. Chronisch misbruik van amineptine. Biol Psychiatry. 1990;28:1004-1006.
	Ginestet D, Cazas O, Branciard M. . Encephale. 1984;10:189-191. Frans.
	Bertschy G, Luxembourger I, Bizouard P, Vandel S, Allers G, Volmat R. . Encephale. 1990;16:405-409. Frans.
	Castot A, Benzaken C, Wagniart F, Efthymiou ML. . Therapie. 1990;45:399-405. Frans.
	Duriot JF, Dutertre JP, Grenier JM, Autret A, Martin A. . Ann Med Psychol (Parijs). 1991;149:795-797. French.
	Prieto JM, Gost A, Obiols J, Caycedo N. Amineptine dependence and schizophrenia. Biol Psychiatry. 1994;36:266-268.
	Bettoli V, Trimurti S, Lombardi AR, Virgili A. Acne due to amineptine abuse. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:281-283.
	WHO Expert Committee on Drug Dependence. World Health Organization Technical Series 915, 2003. Beschikbaar via: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915.pdf?ua=1. Accessed June 16, 2015.
	Perera I, Lim L. Amineptine and midazolam dependence. Singapore Med J. 1998;39:129-131.
	Ahmed SH, Haq I. Amineptine dependence. J Pak Med Assoc. 1994;44:222-223.
	Pérez de los Cobos JC, Jorda LL, Pelegrin C. . Encephale. 1990;16:41-42. Frans.
	Nunes EV, Levin FR. Behandeling van depressie bij patiënten met alcohol- of andere drugsverslaving. Een meta-analyse. JAMA. 2004;291:1887-1896.
	Pettinati HM. Antidepressieve behandeling van gelijktijdige depressie en alcoholafhankelijkheid. Biol Psychiatry. 2004;56:785-792.
	Schuckit MA. Comorbiditeit tussen stoornissen in middelengebruik en psychiatrische aandoeningen. Addiction. 2006;101 Suppl 1:76-88.
	Volkow ND. De realiteit van comorbiditeit: depressie en drugsmisbruik. Biol Psychiatry. 2004;56:714-717.
	Pettinati HM, O’Brien CP, Dundon WD. Current status of co-occurring mood and substance use disorders: a new therapeutic target. Am J Psychiatry. 2013;170:23-30.
	Kelly TM, Daley DC, Douaihy AB. Behandeling van middelenmisbruikende patiënten met comorbide psychiatrische stoornissen. Addict Behav. 2012;37:11-24.
	Gourlay DL, Heit HA. Universal precautions revisited: managing the inherited pain patient. Pain Med. 2009;10 Suppl 2:S115-S123.
	Weaver MF, Schnoll SH. Opioïdenbehandeling van chronische pijn bij patiënten met verslaving. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002;16:5-26.
	Whitepaper on Screening, Brief Intervention and Referral to Treatment (SBIRT) in Behavioral Healthcare. 2011. http://www.samhsa.gov/prevention/sbirt/SBIRTwhitepaper.pdf.
	Casa Columbia. Overzicht van korte interventie voor riskant middelengebruik in de eerstelijnszorg. 2014. Beschikbaar via: http://www.casacolumbia.org/sites/default/files/files/Overview-of-brief-intervention-for-risky-substance-use-in-primary-care.pdf. Accessed June 15, 2014.
	American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5e ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2013.
	Babor TF, McRee BG, Kassebaum PA, Grimaldi PL, Ahmed K, Bray J. Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment (SBIRT): towards a public health approach to the management of substance abuse. Subst Abus. 2007;28:7-30.
	Jonas DE, Garbutt JC, Amick HR, et al. Behavioral counseling after screening for alcohol misuse in primary care: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:645-654.
	Moyer VA; Preventive Services Task Force. Screening en gedragsadvies interventies in de eerstelijnszorg om alcoholmisbruik te verminderen: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2013;159:210-218.
	O’Donnell A, Anderson P, Newbury-Birch D, et al. The impact of brief alcohol interventions in primary healthcare: a systematic review of reviews. Alcohol Alcohol. 2014;49:66-78.
	Walton MA, Resko S, Barry KL, et al. A randomized controlled trial testing the efficacy of a brief cannabis universal prevention program among adolescents in primary care. Addiction. 2014;109:786-797.
	Woodruff SI, Eisenberg K, McCabe CT, Clapp JD, Hohman M. Evaluation of California’s alcohol and drug screening and brief intervention project for emergency department patients. West J Emerg Med. 2013;14:263-270.
	Humeniuk R, Ali R, Babor T, et al. Een gerandomiseerde gecontroleerde trial van een korte interventie voor illegale drugs gekoppeld aan de Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST) bij cliënten gerekruteerd uit eerstelijnsgezondheidszorginstellingen in vier landen. Addiction. 2012;107:957-966.
	Polen MR, Whitlock EP, Wisdom JP, Nygren P, Bougatsos C. Screening in eerstelijnsgezondheidszorginstellingen op illegaal drugsgebruik: staged systematic review for the united states preventive services task force. Rockville, MD, VS: Agency for Healthcare Research and Quality; 2008. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK33960/. Accessed June 16, 2014.
	Katz NP, Sherburne S, Beach M, et al. Behavioral monitoring and urine toxicology testing in patients receiving long-term opioid therapy. Anesth Analg. 2003;97:1097-1102.
	Lin CN, Nelson GJ, McMillin GA. Evaluatie van de NexScreen en DrugCheck Waive RT urinedrugsopsporingsbekers. J Anal Toxicol. 2013;37:30-36.
	Poklis JL, Wolf CE, Goldstein A, Wolfe ML, H Poklis A. Detection and quantification of tricyclic antidepressants and other psychoactive drugs in urine by HPLC/MS/MS for pain management compliance testing. J Clin Lab Anal. 2012;26:286-294.
	Moeller KE, Lee KC, Kissack JC. Urine drugsonderzoek: praktische gids voor clinici. Mayo Clin Proc. 2008;83:66-76.
	Melanson SEF, Lewandrowski EL, Griggs DA, Flood JG. Interpreting tricyclic antidepressant measurements in urine in an emergency department setting: comparison of two qualitative point-of-care urine tricyclic antidepressant drug immunoassays with quantitative serum chromatographic analysis. J Anal Toxicol. 2007;31:270-275.
	Das RS, Agrawal YK. Spectrofluoremetrische analyse van nieuwe-generatie antidepressiva in farmaceutische formuleringen, menselijke urine en plasmamonsters. Tijdschrift voor Spectroscopie. 2012;27:59-71.
	Ulu ST, Tuncel M. Bepaling van bupropion met behulp van vloeistofchromatografie met fluorescentiedetectie in farmaceutische perpaties, humaan plasma en humane urine. J Chromatogr Sci. 2012;50:433-439.
	Unceta N, Goicolea MA, Barrio JR. Analytische procedures voor de bepaling van het selectieve serotonineheropnameremmende antidepressivum citalopram en de metabolieten daarvan. Biomed Chromatogr. 2011;25:238-257.
	Berzas Nevado JJ, Villasenor Llerena MJ, Guiberteau Cabanillas C, Rodriguez Robledo V. Screening van citalopram, fluoxetine en hun metabolieten in menselijke urinemonsters met behulp van gaschromatografie-massaspectrometrie. Een globale studie van de robuustheid/robuustheid. J Chromatogr A. 2006;1123:130-133.
	Salgado-Petinal C, Lama JP, Garcia-Jares C, Llompart M, Cela R. Rapid screening of selective re-uptake inhibitors in urine samples using solid-phase micro-extraction gas chromatography-mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2005;382:1351-1359.
	Samanidou VF, Kourti PV. Rapid HPLC method for the simultaneous monitoring of duloxetine, venlafaxine, fluoxetine and paroxetine in biofluids. Bioanalyse. 2009;1:905-917.
	Preston TC, Shelton RC. Behandelresistente depressie: strategieën voor de eerstelijnszorg. Curr Psychiatry Rep. 2013;15:370.
	Van Hees ML, Rotter T, Ellermann T, Evers SM. De effectiviteit van individuele interpersoonlijke psychotherapie als behandeling voor depressieve stoornis bij volwassen poliklinische patiënten: een systematische review. BMC Psychiatrie. 2013;13:22.
	Wiles N, Thomas L, et al. Cognitieve gedragstherapie als adjunct van farmacotherapie voor patiënten in de eerstelijnszorg met een behandelingsresistente depressie: resultaten van de CoBalT gerandomiseerde gecontroleerde trial. Lancet, 2013;381:375-384.
	Fitzgerald PB, Hoy KE, Herring SE, Clinton AM, Downey G, Daskalakis ZI. Pilotstudie naar de klinische en cognitieve effecten van hoogfrequente magnetische aanvalstherapie bij majeure depressieve stoornis. Depress Anxiety, 2013;30:129-136.
	Marchand WR. Mindfulness-based stress reduction, mindfulness-based cognitieve therapie, en zenmeditatie voor depressie, angst, pijn, en psychologische distress. J Psychiatr Pract. 2012;18:233-252.
	Huijbers MJ, Spijker J, Donders AR, et al. Preventing relapse in recurrent depression using mindfulness-based cognitive therapy, antidepressant medication or the combination: trial design and protocol of the MOMENT study. BMC Psychiatry.2012;12:125.
	Wüsthoff LE, Waal H, Gråwe RW. The effectiveness of integrated treatment in patients with substance use disorders co-occurring with anxiety and/or depression -a group randomized trial. BMC Psychiatrie. 2014;14:678.
	Ross S, Cidambi I, Dermatis H, Weinstein J, Ziedonis D, Roth S, Galanter M. Music therapy: a novel motivational approach for dually diagnosed patients. J Addict Dis. 2008;27:41-53.
	Courbasson CM, de Sorkin AA, Dullerud B, Van Wyk L. Acupunctuurbehandeling voor vrouwen met gelijktijdig middelengebruik en angst/depressie: een effectieve alternatieve therapie? Fam Community Health, 2007;30:112-120.
	Mura G, Moro MF, Patten SB, Carta MG. Oefening als add-on strategie voor de behandeling van major depressieve stoornis: een systematische review. CNS Spectr. 2014;3:1-13.
	Nyer M, Doorley J, Durham K, Yeung AS, Freeman MP, Mischoulon D. What is the role of alternative treatments in late-life depression? Psychiatr Clin North Am. 2013;36:577-596.
	Carvalho AF, Berk M, Hyphantis TN, McIntyre RS. The integrative management of treatment-resistant depression: a comprehensive review and perspectives. Psychother Psychosom. 2014;83:70-88.
	Hollinghurst S, Carroll FE, Abel A, et al. Cost-effectiveness of cognitive-behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: economic evaluation of the CoBalT Trial. Br J Psychiatry. 2014;204:69-76.