In augustus zijn Daiichi Sankyo en Eli Lilly and Company in de VS gestart met de verkoop van Effient (prasugrel), een nieuw antiplateletmedicijn ter voorkoming van stenttrombose, waarvan klinische studies hebben aangetoond dat het effectiever is en beter wordt verdragen dan Plavix (clopidogrel).
De FDA keurde Effient-tabletten in juli goed voor de vermindering van trombotische cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten die PCI ondergaan, en voor patiënten met acuut coronair syndroom, waaronder instabiele angina pectoris en myocardinfarct.
Effient zal naar verwachting grote concurrentie geven aan Plavix, dat in de VS wordt gecommercialiseerd door Bristol-Myers Squibb en sanofi-aventis. Plavix werd in oktober 1997 door de FDA goedgekeurd en behoort tot de top drie van best verkochte geneesmiddelen ter wereld. In 2008 had Plavix een totale verkoop van ongeveer $5,6 miljard. Alleen al in de VS werden in 2008 57,9 miljoen recepten uitgeschreven voor Plavix. (1)
“Ik denk dat het een grote vooruitgang is. Effient met aspirine was duidelijk een betere behandeling dan met Plavix en aspirine,” zei Dean Kereiakes, M.D., FACC, medeonderzoeker van de cruciale klinische studie TRITON-TIMI 38, medisch directeur van het hart- en vaatcentrum van The Christ Hospital in Cincinnati, Ohio, medisch directeur van het Carl and Edyth Lindner Center for Research and Education van The Christ Hospital, en hoogleraar klinische geneeskunde aan de Ohio State University.
Hij zei dat de head-to-head studie aantoonde dat Effient het risico op cardiovasculair overlijden, hartaanval en beroerte met 19 procent verminderde in vergelijking met Plavix bij patiënten met ACS die werden behandeld met PCI. Effient was verantwoordelijk voor een daling van 50 procent van het aantal stenttrombosegevallen in vergelijking met Plavix. Hij zei dat bij diabetici de resultaten nog beter waren.
Prasugrel is een snelwerkend thienopyridine dat sneller werkt dan clopidogrel. Dr. Kereiakes zei dat Effient sneller door het lichaam wordt opgenomen via de darmen en slechts één chemisch omzettingsproces in de lever vereist. Plavix vereist twee chemische reacties om het om te zetten van een prodrug naar een actief geneesmiddel. “Het grote verschil is dat Effient sneller en effectiever is in het voorkomen dat bloedplaatjes aan elkaar kleven,” zei Dr. Kereiakes.
“De gegevens van de TRITON-TIMI 38 fase III cruciale studie leveren overtuigend bewijs dat behandeling met prasugrel het gecombineerde risico op cardiovasculair overlijden, hartaanval of beroerte aanzienlijk verminderde ten opzichte van de huidige standaard van zorg, clopidogrel, over een breed scala van patiënttypen,” zei hoofdonderzoeker van TRITON-TIMI 38 Elliott Antman, M.D., hoogleraar geneeskunde aan het Brigham and Women’s Hospital in Boston en senior onderzoeker bij de BWH TIMI Study Group. “Prasugrel is een belangrijke nieuwe optie voor patiënten met ACS die worden beheerd met PCI.”
Lees het gerelateerde artikel uit 2016 “Questions Remain on DAPT Prolongation.”
Drug Interactions
“Er lijken geen medicijninteracties te zijn met Effient, waar er een probleem is met Plavix,” zei Dr. Kereiakes. “Verschillende patiënten reageren verschillend op medicijnen, dus het is belangrijk om meerdere opties te hebben voor de behandeling van hartaandoeningen, gezien hoe wijdverbreid en kostbaar deze aandoening is.”
Protonpompremmers (PPI’s) verminderen de effectiviteit van Plavix met maar liefst 50 procent, volgens de resultaten van een onderzoek dat in mei werd vrijgegeven op de bijeenkomst van de Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. De studie, uitgevoerd door Medco Health Solutions Inc. en de Indiana University School of Medicine, toonde aan dat de vier meest gebruikte PPI’s, Nexium, Prevacid, Prilosec en Protonix, de doeltreffendheid van Plavix verminderen en het risico op een hartaanval en beroerte met 50 procent verhogen. Clopidogrel moet in de lever worden geactiveerd door cytochroom P450, en PPI’s blokkeren cytochroom P450. (2)
Klinische gegevens tot nu toe tonen aan dat prasugrel geen interactie heeft met PPI’s of andere geneesmiddelen. Dr. Kereiakes zei dat dit betekent dat Effient ook de zogenaamde “rokersparadox” met Plavix vermijdt, waarbij roken in feite de effectiviteit van het geneesmiddel verhoogt. Hij verwacht echter, zoals bij veel geneesmiddelen het geval is, dat in de toekomst, wanneer meer patiënten Effient gaan gebruiken, sommige bijwerkingen aan de oppervlakte kunnen komen.
Plavix heeft veel meer nadelen dan Effient. Een op de vier patiënten reageert niet op Plavix en er is geen goede bedside-test om te bepalen welke patiënten zullen reageren, zei Dr. Kereiakes.
“We weten niet welke patiënt van de een op de vier een slechte responder op Plavix zal zijn,” zei hij. “Effient neemt het giswerk weg. Patiënten die niet reageren op Plavix zullen reageren op Effient, en dat is echt krachtig.”
Toename van bloedingscomplicaties
Hoewel Effient het risico op beroerte, AMI en cardiovasculair overlijden verlaagt, verhoogt het het risico op ernstige bloedingen. “Dat is de afweging,” zei Dr. Kereiakes.
Eli Lilly zei dat zijn studies aantonen dat de bloedingen soms levensbedreigend of fataal zijn bij patiënten die worden behandeld met Effient in vergelijking met Plavix (2,2 procent vs. 1,7 procent). Toen de werkzaamheidsvoordelen werden vergeleken met het risico van ernstige bloedingsgebeurtenissen, werd opgemerkt dat voor elke 1.000 mensen die werden behandeld met Effient in vergelijking met Plavix, er zes meer ernstige bloedingsgebeurtenissen waren, maar 23 minder hartaanvallen.
“Er was een progressieve daling in deze slechte resultaten van beroertes, hartaanvallen en overlijden met gebruik van aspirine, vervolgens Plavix en nu Effient, maar er was ook een incrementele toename van het aantal bloedingsgebeurtenissen,” zei Dr. Kereiakes
Effient wordt niet aanbevolen voor patiënten met actieve bloedingen of een voorgeschiedenis van een voorbijgaande ischemische aanval of een hemorragische beroerte. Het wordt ook niet aanbevolen voor patiënten ouder dan 75 jaar. Dr. Kereiakes zei echter dat diabetici zeer goed reageren op het geneesmiddel en hij zou hen nog steeds overwegen voor het geneesmiddel boven de 75 jaar vanwege het voordeel. Verhoogde bloedingen werden ook gevonden bij patiënten die minder wegen dan 130 pond, dus wordt aanbevolen de dagelijkse dosis bij deze patiënten te verlagen tot 5 mg in plaats van de standaard 10 mg. De fabrikanten zeiden dat Effient niet mag worden gebruikt bij patiënten met actieve pathologische bloedingen.
Effient heeft een beperkte indicatie
De FDA heeft Effient alleen geïndiceerd voor een beperkt segment van patiënten met acute coronaire syndromen die PCI ondergaan, wat de onmiddellijke impact ervan op Plavix kan beperken.
“Wij geloven dat de indicatie van prasugrel het gebruik ervan beperkt tot een smalle patiëntenpopulatie,” zei Elizabeth Schupp-Baxter, directeur van Amerikaanse communicatie voor sanofi-aventis, de maker van Plavix. “Plavix is geïndiceerd voor een veel bredere patiëntenpopulatie over het volledige spectrum van ACS, recent MI, recente ischemische beroerte en gevestigde perifere vaatziekten.”
Zij wijst op recente gegevens van het CRUSADE-register, waaruit blijkt dat ongeveer de helft (52 procent) van de UA/NSTEMI-patiënten in de Verenigde Staten een PCI ondergaat. Wereldwijd wordt minder dan 40 procent van de totale ACS-patiëntenpopulatie behandeld met PCI.
Zij zei dat Plavix effectief en veilig is gebleken door vier grote klinische studies waarbij 81.000 patiënten waren betrokken over het hele spectrum van zijn cardiovasculaire indicaties. Prasugrel is alleen onderzocht bij ACS-patiënten die een PCI ondergaan, wat slechts een segment is van de ACS-indicatie van Plavix. Schupp-Baxter zei ook dat Plavix wereldwijd aan meer dan 90 miljoen patiënten is voorgeschreven in de 11 jaar dat het op de markt is.
Dr. Kereiakes zei dat deze andere indicaties voor Plavix waarschijnlijk in de toekomst zullen worden toegevoegd naarmate Effient meer studies voltooit.
Vergelijking van de effectiviteit
Prasugrel zal opnieuw worden vergeleken met clopidogrel in de Dual Antiplatelet Therapy (DAPT) Trial, een industriebrede samenwerking met medische hulpmiddelen en farmaceutische bedrijven. De eerste patiënt zal dit najaar worden behandeld, en de resultaten zullen naar verwachting helpen bij het vaststellen van definitieve richtlijnen voor antiplaatjesmedicatie.
DAPT is een onafhankelijk, grootschalig onderzoek onder 20.000 of meer patiënten om de juiste duur te bepalen voor dubbele antiplaatjestherapie (de combinatie van aspirine en een tweede antiplaatjesmedicatie) om patiënten te beschermen tegen stenttrombose. De DAPT Trial is ontwikkeld door een consortium van acht bedrijven (vier grote stentfabrikanten en vier fabrikanten van anti-plaatjesmedicijnen). Het Harvard Clinical Research Institute is verantwoordelijk voor de algemene studie.
(1). IMS Health National Sales Perspectives 2008, en IMS Health National Prescription Audit 2008, www.imshealth.com
(2.) “A Population-Based Study of the Drug Interaction Between Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel,” Juurlink DN, et al. Canadian Medical Association Journal, June 2009, vol. 180, pages 1228-29.
(3.) “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” Wiviott, S, Braunwald, E, et al. New England Journal of Medicine, Nov. 2007, vol. 357, pages 2001-15.
Voor meer informatie:
www.effient.com
www.plavix.com
www.hcri.harvard.edu