ORIGINALE

Sindrome di Gorlin-Goltz: gestione del carcinoma basocellulare del viso

Sindrome di Gorlin-Goltz: gestione del carcinoma basocellulare del viso

Rocío Gilabert Rodrígueza, Pedro Infante Cossíob, Pablo Redondo Parejob, Eusebio Torres Carranzab, Alberto García-Perla Garcíab e Domingo Sicilia Castroa

aServizio di chirurgia plastica e ricostruttiva, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Siviglia, Spagna
bServizio di Chirurgia Orale e Maxillofacciale, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Siviglia, Spagna

Indirizzo per la corrispondenza

Sommario

Introduzione/Obiettivo: La sindrome di Gorlin-Goltz (GGS) è un disordine ereditario autosomico dominante che predispone principalmente alla proliferazione di tumori come i carcinomi delle cellule basali e le cheratocisti mascellari. È causata dalla mutazione del gene Patched situato sul cromosoma 9. I carcinomi basocellulari che si verificano nei pazienti con GGS sono di solito multipli, clinicamente polimorfi nell’aspetto, senza predilezione di sesso, a volte rilevati precocemente nella vita e colpendo anche le aree non esposte alla luce solare. Il loro comportamento clinico è variabile, anche se a volte possono essere molto aggressivi, soprattutto sul viso. Per studiare il comportamento dei carcinomi basocellulari nei pazienti con GCS, è stato condotto uno studio sui pazienti trattati nel nostro ospedale tra il 2001 e il 2011 che rispondevano ai criteri della malattia.
Materiale e metodi: sono stati inclusi 11 pazienti con una diagnosi clinica e/o genetica di GGG. Abbiamo studiato la distribuzione secondo l’età e il sesso, le manifestazioni cliniche, le caratteristiche istologiche, la tecnica chirurgica utilizzata, la presenza di recidive e l’evoluzione dei pazienti.
Risultati: il 36% dei pazienti aveva un carcinoma basocellulare sul viso. Il numero di tumori per paziente variava da 9 a 21. L’escissione chirurgica era il trattamento preferito, anche se tutti i pazienti hanno sviluppato nuove lesioni e recidive che hanno richiesto diverse procedure. Lo studio istologico ha rivelato il contatto del tumore o la sua vicinanza ai margini chirurgici nel 28% delle lesioni.
Conclusioni: Non ci sono prove sufficienti in letteratura per determinare il trattamento di scelta tra i vari metodi disponibili per la gestione del carcinoma basocellulare in SGG. Un approccio preventivo evitando l’esposizione al sole è necessario.

Parole chiave: Sindrome di Gorlin-Goltz. Sindrome del carcinoma basocellulare nevoidale. Carcinoma basocellulare. Queratoquiste maxilar.

ABSTRACT

Introduzione/obiettivo: La sindrome di Gorlin Goltz (GGS) è un disordine ereditario autosomico dominante che predispone principalmente alla proliferazione di tumori, come carcinomi basocellulari e cheratocisti mascellari. La GGS è causata dalla mutazione del gene Patched sul cromosoma 9. I carcinomi basocellulari nei pazienti con GGS di solito si presentano come tumori multipli, con caratteristiche cliniche polimorfe, una predilezione non di genere, a volte si verificano nelle prime fasi della vita, e anche colpendo aree non esposte alla luce solare. Il comportamento clinico può variare, e a volte può essere molto aggressivo, soprattutto in faccia. Al fine di studiare il comportamento dei carcinomi basocellulari nei pazienti GGS, è stato eseguito uno studio sui pazienti che soddisfano i criteri per la malattia e sono stati trattati nel nostro ospedale nel periodo tra il 2001 e il 2011.
Materiale e metodi: Lo studio ha incluso 11 pazienti con diagnosi clinica e/o genetica di GGS. I pazienti sono stati studiati secondo il sesso e l’età, gli aspetti clinici, le caratteristiche istologiche, il trattamento chirurgico fornito, la presenza di recidiva e il follow-up.
Risultati: I carcinomi a cellule basali sono stati visti sul viso nel 36% dei pazienti. Il numero di tumori per paziente variava tra 9 e 21. Il trattamento preferito era l’escissione chirurgica, anche se tutti i pazienti hanno sviluppato nuove lesioni e recidive che hanno richiesto diverse procedure. Lo studio istologico ha rivelato un contatto o una vicinanza del tumore ai margini chirurgici nel 28% delle lesioni.
Conclusioni: Non ci sono prove sufficienti in letteratura per determinare il trattamento di scelta tra i diversi metodi disponibili per la gestione del carcinoma basocellulare nella GGS. Un approccio preventivo è necessario per evitare l’esposizione alla luce solare.

Parole chiave: Sindrome di Gorlin-Goltz. Sindrome del carcinoma basocellulare nevoidale. Carcinoma a cellule basali. Cheratocisti mascellare.

Introduzione

La sindrome di Gorlin-Goltz (GGS) fu descritta nel 1960 dai suoi autori omonimi, Gorlin e Goltz1. Hanno inizialmente descritto la triade che caratterizza la sindrome: carcinomi basali multipli, cheratocisti mascellari e costole bifide. Conosciuta anche come sindrome delle cellule basali nevoidali o sindrome del carcinoma basocellulare nevoidale, tra gli altri, è ormai nota per essere una malattia genetica con eredità autosomica dominante, penetranza incompleta e fenotipo variabile2,3. È causata dalla mutazione del gene Patched (PTCH), un gene soppressore di tumori situato sul cromosoma 9 (9q22, 3-q31). La sua prevalenza stimata varia da 1:57.000 a 1:164.000 a seconda del paese, con una prevalenza media generalmente accettata di circa 1:60.0004.

GGS è una malattia caratterizzata clinicamente da una predisposizione allo sviluppo di neoplasie multiple, così come il verificarsi di anomalie dello sviluppo. L’esordio clinico avviene nell’infanzia o nell’adolescenza ed è accompagnato dall’associazione di un certo numero di manifestazioni, la più comune delle quali è la presenza di numerosi carcinomi basocellulari e di cheratocisti odontogene mascellari. Altre manifestazioni includono ipercheratosi palmoplantare, anomalie scheletriche, calcificazioni ectopiche intracraniche e dismorfie facciali (macrocefalia, labiopalatoschisi e gravi anomalie oculari)5. Il deficit intellettuale è presente in circa il 5% dei casi. Possono essere presenti anche problemi oculari, genitourinari e cardiovascolari6 . I medulloblastomi maligni si sviluppano nel 5-10% dei pazienti con GGS e possono essere una potenziale causa di morte precoce. La diagnosi è stabilita quando 2 criteri clinici maggiori o 1 maggiore e 2 minori sono soddisfatti5 (tabella 1). Il test diagnostico definitivo consiste nel dimostrare una mutazione nel gene PTCH.

I tumori sorgono nel SGG come risultato di alterazioni dei pro-oncogeni o dei geni soppressori del tumore. Questi ultimi esercitano una funzione soppressiva sui pro-oncogeni. Nel caso del carcinoma basocellulare non è chiaro quale pro-oncogene sia coinvolto. Il percorso RAS è alterato, ma non in tutti i casi. Per quanto riguarda i geni soppressori del tumore, sembra che p53 abbia un ruolo secondario nello sviluppo di questo tumore. La predisposizione di questi pazienti ai carcinomi cutanei sembra essere dovuta al fatto che le cellule colpite dalla mutazione sono più suscettibili alla luce del sole a causa di meccanismi di riparazione del DNA alterati. I carcinomi basocellulari colpiscono qualsiasi zona dell’anatomia della pelle, ma appaiono principalmente nelle aree esposte alle radiazioni ultraviolette, principalmente il viso, la schiena e il petto. Ci sono alcune differenze tra i carcinomi basocellulari che si verificano nella popolazione generale e nei pazienti con GBS. In questi ultimi, sono più spesso numerosi, polimorfi nell’aspetto, non hanno predilezione di sesso e possono anche colpire zone non esposte alla luce del sole. Di solito si presentano clinicamente in forme multiple6 , in numero variabile da poche a centinaia, comparendo precocemente nella vita (anche alla nascita); il loro comportamento clinico è variabile, anche se a volte possono essere molto aggressivi fin dall’inizio, soprattutto a livello del viso.

La maggior parte dell’evidenza clinica disponibile sulla gestione del carcinoma basocellulare nella GTS proviene da studi effettuati in pazienti non affetti dalla sindrome. A causa della vasta esperienza con questi tumori nella popolazione generale, la maggior parte degli autori applica le stesse misure terapeutiche ai pazienti con GBS.

Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare la gestione del carcinoma basocellulare del viso nei pazienti con GBS al fine di valutare il comportamento clinico e i criteri diagnostici e terapeutici sulla base di uno studio clinico di pazienti trattati con GBS negli ultimi 10 anni presso l’Ospedale Universitario Virgen del Rocío di Siviglia (Spagna).

Materiali e metodi

Sono state studiate in modo osservazionale e retrospettivo le cartelle cliniche dei pazienti con diagnosi di GTS tra il 2001 e il 2011 visti nei reparti di Chirurgia Orale e Maxillofacciale e Chirurgia Plastica e Ricostruttiva. Undici pazienti con una diagnosi clinica e/o genetica di GGS sono stati inclusi, escludendo quelli con una storia clinica incompleta pur avendo la diagnosi. Sono stati analizzati i dati epidemiologici (età e sesso) e i dati medico-chirurgici (numero e localizzazione delle lesioni, diagnosi istopatologica, tecnica chirurgica utilizzata, presenza di recidive ed evoluzione). Il follow-up clinico è stato effettuato tramite controlli periodici con una media di 4,5 anni.

Risultati

L’età media dei pazienti era di 27 anni, con la maggioranza uomini (73%). Nel 45% dei casi l’età alla diagnosi era inferiore ai 20 anni. La diagnosi clinica è stata fatta in 9 pazienti (2 criteri maggiori o 1 maggiore e 2 minori), mentre 2 pazienti avevano una diagnosi genetica. Tre pazienti avevano una storia familiare (tabella 2).

In termini di caratteristiche cliniche (tabella 3), la cheratocisti mascellare era il segno clinico più frequente, presente nel 91% del campione (10 pazienti). Questo è stato seguito da alterazioni scheletriche (63%) e dalla fascite caratteristica (54%). Quattro degli 11 pazienti (36%) hanno sviluppato carcinomi a cellule basali (tabella 4). Il numero di lesioni per paziente variava da 9 a 21, il numero esatto di lesioni non è stato registrato in un paziente. Tutti erano localizzati principalmente nella regione del viso (figg. 1 e 2), seguiti dal collo e dalla schiena. L’escissione chirurgica delle lesioni è stata eseguita in tutti i casi (fig. 3). L’esame patologico ha rivelato un’istologia nodulare nella maggior parte dei casi e un’alta percentuale di margini chirurgici era coinvolta (il 28% delle lesioni aveva un contatto o una vicinanza del tumore al margine). In tutti i casi è stato eseguito più di un intervento chirurgico.

Figura 1. Paziente numero 6.
Carcinomi basali multipli del viso.

Figura 2. Paziente numero 2 che mostra
carcinoma a cellule basali sulla guancia.

Figura 3. Paziente numero 1.
A: Immagine preoperatoria di carcinomi multipli a cellule basali su viso e collo.
B: Dettaglio postoperatorio immediato dopo l’escissione.

Il paziente numero 4 ha sviluppato carcinomi basocellulari multipli ricorrenti sul terzo inferiore del viso che richiedono un’escissione aggressiva, compresa la mandibulectomia e la ricostruzione immediata con 2 lembi liberi sequenziali (fibula osteoseptocutanea e fasciocutanea antebrachiale) (fig. 4). Il paziente numero 6 ha presentato un carcinoma epidermoide situato sul corpo mandibolare in associazione con una cheratocisti, ed è morto di conseguenza.

Figura 4. A: carcinomi basali ricorrenti nel terzo inferiore del viso.
B: ricostruzione 3D-CT che mostra il coinvolgimento osseo e perineurale.
C: Escissione aggressiva con mandibulectomia.
D: Ricostruzione complessa con 2 lembi liberi sequenziali
(perone osteoseptocutaneo e fasciocutaneo antebrachiale con tendine palmaris minor).
E: radiografia panoramica postoperatoria.
F: Immagine postoperatoria del paziente.

Discussione

Come punto di partenza, è stata effettuata una revisione della letteratura per valutare le informazioni scientifiche pubblicate sulla SGG negli ultimi 10 anni, che ha rivelato un crescente interesse per l’argomento, principalmente in riviste nel campo della dermatologia, chirurgia orale e maxillofacciale, odontoiatria e genetica. Il maggior numero di articoli è raggruppato nelle riviste di dermatologia, forse perché i carcinomi basocellulari sono una delle lesioni più frequenti e ricorrenti e in una posizione (soprattutto sulla pelle del viso) che li rende più visibili e facilmente diagnosticabili. Il prossimo gruppo di riviste, in ordine di frequenza, sono quelle nei campi della chirurgia orale e maxillofacciale, odontoiatria e genetica. Le cheratocisti mascellari sono le lesioni più frequenti in questa sindrome e sono spesso il sintomo guida che orienta la diagnosi.

Nella nostra serie, come ampiamente riportato in letteratura, la cheratocisti mascellare era il segno clinico più frequente presente in 10 pazienti. Solo un paziente non aveva cheratocisti mascellari, anche se la giovane età di questo paziente può spiegare la mancanza di tempo per il loro sviluppo (paziente numero 7). C’era una chiara predominanza di coinvolgimento maschile, anche se nessuna predilezione di genere è descritta nella letteratura, quindi non si possono trarre conclusioni da questo fatto, data la piccola dimensione del campione. Ci sono 4 casi tipici di SGG con alta espressione fenotipica (numeri di pazienti 1, 2, 4 e 6) in cui possiamo vedere che le manifestazioni cliniche più predominanti (cheratocisti mascellari e carcinomi a cellule basali) sono presenti. Sebbene nella maggior parte dei casi si presuma un genitore affetto, questo non è il caso della nostra serie, in cui solo 3 pazienti (27 rispetto al 70-80% riportato in letteratura) hanno almeno un membro della famiglia affetto a noi noto (tabella 2). Quattro degli 11 pazienti con SGG hanno sviluppato carcinomi a cellule basali. Questo rappresenta il 36% di coinvolgimento, una percentuale bassa rispetto al 90% di frequenza classicamente considerata per questa malattia. È importante notare la giovane età di alcuni pazienti. Anche se queste lesioni sono state descritte in questa sindrome anche alla nascita, questa non è la norma e diversi anni di esposizione ai fattori di rischio (radiazioni ultraviolette) sono necessari per l’espressione clinica. Tuttavia, l’età media dei pazienti con carcinoma a cellule basali in questa serie era di 39 anni (19 anni il più giovane).

Il carcinoma a cellule basali è considerato uno dei più comuni tumori maligni della pelle, soprattutto nei caucasici nelle regioni geografiche vicine all’equatore dove è associato all’esposizione alle radiazioni ultraviolette negli individui con la pelle chiara.7 Nella popolazione generale, questa malattia si verifica tra la sesta e la settima decade di vita e la sua incidenza è aumentata notevolmente negli ultimi anni. Nella popolazione generale, questa malattia si verifica tra la sesta e la settima decade di vita e la sua incidenza è aumentata notevolmente negli ultimi anni. L’esposizione cronica alla luce del sole è la causa principale del carcinoma basocellulare e, di conseguenza, le lesioni si presentano generalmente sulle parti esposte del corpo: viso, orecchie, collo, cuoio capelluto, spalle e schiena. I fattori eziologici conosciuti includono l’esposizione ai raggi ultravioletti (sia a breve che a lungo termine), alcuni cancerogeni chimici (arsenico e idrocarburi), radiazioni ionizzanti e irritazioni croniche, tra gli altri. Ci sono diverse forme sindromiche tra cui lo xeroderma pigmentosum e la sindrome nevo-cellulare basale (BNS), tra le altre8.

La gestione del carcinoma basocellulare in BNS è poco studiata e si riferisce principalmente al trattamento conservativo. Pauwels et al. hanno presentato la terapia fotodinamica come opzione per il trattamento del carcinoma basocellulare in pazienti con SGG con risultati favorevoli rispetto alla chirurgia9. Micali et al. hanno analizzato il ruolo dell’imiquimod topico per il trattamento del carcinoma basocellulare in pazienti con SGG e hanno evidenziato questa modalità terapeutica come un’opzione efficace grazie all’elevata collaborazione dei pazienti che la preferiscono alle escissioni chirurgiche multiple10. Negli studi sulla gestione del carcinoma basocellulare nella popolazione generale, il trattamento chirurgico (semplice escissione con follow-up clinico delle lesioni con coinvolgimento dei margini) si distingue dalle altre opzioni terapeutiche11-13. Anche se il comportamento del carcinoma basocellulare nella popolazione generale è diverso da quello del GTS, fino a quando non saranno disponibili altri studi specifici, sembra più che ragionevole applicare la vasta esperienza che abbiamo a questi pazienti.

Il trattamento dei carcinomi basocellulari comporta la rimozione completa della lesione, che può essere eseguita con diversi metodi. L’escissione chirurgica è la procedura più comunemente usata e sembra esserci un consenso sul fatto che questa sia l’opzione migliore dato il suo alto tasso di guarigione, in particolare nelle lesioni di piccole e medie dimensioni. Altre opzioni (crioterapia, elettrodepilazione e curettage, radioterapia, chemioterapia topica, ecc.) sono utilizzate nei pazienti in cui la chirurgia è controindicata14 , sia per le caratteristiche del tumore (numero o dimensioni) sia per fattori generali del paziente (età, rischio anestetico, ecc.). Poiché questi tumori possono diventare molto aggressivi con infiltrazione perineurale e multifocalità, e soprattutto nei casi di recidiva, possono talvolta richiedere resezioni estese che lasciano difetti che richiedono ricostruzioni complesse, come si è verificato nel paziente 4, nel quale è stata eseguita una ricostruzione mandibolare con un lembo microvascolarizzato di fibula e radiale.

La rimozione chirurgica del carcinoma basocellulare ha un tasso di guarigione superiore al 90%. I margini chirurgici sono ben definiti, con la cura considerata se i margini sono chiari. Come per altre forme di trattamento, le dimensioni, la localizzazione e il sottotipo istologico contribuiscono alla prognosi complessiva. Non esiste una raccomandazione uniforme sul limite dei margini chirurgici. La maggior parte dei chirurghi sceglie un margine di almeno 3-5 mm sia in area che in profondità per lesioni piccole e ben circoscritte e 1 cm o più per lesioni grandi e aggressive.

La gestione è controversa nei tumori in cui il referto della patologia anatomica indica che i margini sono coinvolti. Diversi studi in pazienti non sindromici hanno riportato un coinvolgimento dei margini positivo tra il 4 e il 16,6%15-18. Nella nostra serie, il 28% delle lesioni aveva margini istologicamente vicini e/o coinvolti, un tasso elevato rispetto a quelli riportati nella popolazione generale. La letteratura suggerisce che la regione della testa e del collo ha un tasso più alto di coinvolgimento dei margini, che può essere spiegato dalla difficoltà di rimuovere i tumori senza danneggiare le strutture anatomiche nobili16,17. In grandi serie con follow-up di pazienti con carcinomi basocellulari, è stato osservato solo un tasso di recidiva del 25% a 5 anni nelle lesioni con resezione incompleta13. La gestione conservativa con successivo follow-up e osservazione sembra essere l’approccio più sensato in questi casi19,20, tenendo presente che dopo il reintervento chirurgico solo il 28-54% dei margini interessati sono dimostrati15-18. 15-18 Nei pazienti con SGG, questo atteggiamento di follow-up e osservazione sembra altamente consigliabile per i tumori con margini istologici vicini e/o positivi senza evidenza di estensione perineurale e in aree facilmente accessibili all’esplorazione, tenendo anche conto dell’alta probabilità di comparsa sporadica di nuovi carcinomi e della loro multidisciplinarietà, che può richiedere diverse procedure chirurgiche aggiuntive nella zona a lungo termine.

La chirurgia micrografica di Mohs è il trattamento chirurgico di scelta per le lesioni ricorrenti in aree compromesse (palpebre, bordi orbitali, ecc.)21. È anche indicata per i tumori le cui caratteristiche cliniche (sottotipo istologico, confini poco definiti, tendenza a recidivare) o la cui localizzazione li classificano come ad alto rischio22. Il suo vantaggio si basa sulla metodologia della procedura, che permette di controllare al 100% i margini chirurgici, sia in profondità che in superficie. Questo a sua volta può assicurare la resezione completa del tumore, garantire la massima conservazione del tessuto sano e, secondariamente, ottimizzare la ricostruzione successiva.

Anche se la SGG non può essere curata, la diagnosi precoce aiuta a fornire un approccio multidisciplinare per evitare complicazioni come la comparsa di nuovi carcinomi a cellule basali dovuti all’esposizione alle radiazioni solari o cheratocisti multiple che possono distruggere le mascelle. Il carcinoma basocellulare è un tumore maligno che non metastatizza ma può essere seriamente aggressivo se si infiltra negli strati più profondi della pelle. Dato che l’escissione chirurgica è l’opzione più efficace nella gestione del carcinoma basocellulare nel SGG, è importante avere un approccio medico preventivo per cercare di trattare le lesioni quando sono di piccole dimensioni per ridurre le sequele post-chirurgiche. Anche se ci sono diverse specialità che hanno una vasta esperienza con SGG come evidenziato dal gran numero di pubblicazioni, cure primarie è assente in questo campo, essendo necessario promuovere l’educazione sanitaria o la formazione di professionisti in questo settore al fine di aumentare la diagnosi precoce e di conseguenza un inizio precoce del trattamento e migliore prognosi. I risultati di diversi studi epidemiologici hanno indicato che il rischio di carcinoma basocellulare mostra una forte correlazione positiva con l’esposizione ai raggi UV e quindi questi pazienti dovrebbero evitare un’eccessiva esposizione al sole. Allo stesso modo, la radioterapia dovrebbe essere evitata se possibile a causa del rischio di insorgenza e di recidiva dei carcinomi basocellulari. La chemioprevenzione può essere usata per evitare lesioni cutanee. Gli analoghi della vitamina A, come i retinoidi o l’isotretinoina, possono avere un ruolo importante nel prevenire o ritardare lo sviluppo di nuovi carcinomi basocellulari.

In sintesi, i carcinomi basocellulari nei pazienti con GGS sono associati ad alterazioni nel meccanismo di soppressione del tumore dovute a mutazioni nel gene PTCH, con conseguente comparsa sporadica di tali tumori soprattutto in relazione alla radiazione ultravioletta. Ci sono differenze tra le caratteristiche cliniche dei carcinomi basocellulari nei pazienti con SGG e nella popolazione generale, principalmente in termini di numero di lesioni (maggiori nella SGG), età di presentazione (minore nella SGG) e comportamento (maggiore aggressività e tasso di ricorrenza nella SGG). Nella nostra revisione di 11 pazienti, il 36% ha presentato carcinomi a cellule basali sul viso. Il trattamento più ampiamente accettato in letteratura è l’escissione chirurgica e questo è stato anche il trattamento utilizzato in tutti i nostri casi. Nella nostra serie il 28% dei tumori aveva margini istologici vicini e/o compromessi, un tasso elevato rispetto alle serie nella popolazione non sindromica. Nuove lesioni e recidive sono state rilevate nel 100% dei pazienti dopo il trattamento iniziale. I dati esistenti in letteratura sono insufficienti per prendere decisioni basate sull’evidenza tra le diverse terapie disponibili per la gestione del carcinoma basocellulare in SGG. Si raccomanda un approccio preventivo evitando l’esposizione ai raggi UV.

Responsabilità etiche

Protezione delle persone e degli animali. Gli autori dichiarano che nessun esperimento su esseri umani o animali è stato eseguito per questa ricerca.

Riservatezza dei dati. Gli autori dichiarano che nessun dato dei pazienti appare in questo articolo.

Diritto alla privacy e al consenso informato. Gli autori dichiarano che nessun dato dei pazienti appare in questo articolo.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

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