Introduzione

Mentre i farmaci da prescrizione sono stati usati in modo efficace e appropriato per trattare sia malattie mediche che psichiatriche nella grande maggioranza dei pazienti, i tassi di abuso della prescrizione sono aumentati e hanno raggiunto proporzioni epidemiche.1 Nonostante la crescente preoccupazione per l’uso improprio e l’abuso di farmaci da prescrizione, molti dei primi dati epidemiologici erano limitati, in parte, a causa delle definizioni ambigue di termini come “abuso”, “uso improprio” e “uso non medico”.2,3 Questi termini sono spesso usati in modo intercambiabile per descrivere una varietà di comportamenti e motivi non previsti dal medico prescrittore.3 Indagini più recenti su larga scala, tra cui il National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) e il National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), definiscono questi termini in modo più preciso. Il NSDUH definisce l’uso non medico come “l’uso di almeno uno di questi farmaci (sedativi, tranquillanti, oppiacei, stimolanti) senza una prescrizione appartenente all’intervistato, o l’uso avvenuto semplicemente per l’esperienza o la sensazione che la droga provocava”.4 Il NESARC utilizza una definizione simile: “uso senza prescrizione medica, in quantità maggiori, più spesso o più a lungo di quanto il medico abbia detto di fare”.2 Entrambe le indagini utilizzano i termini “abuso” e “dipendenza” in base ai criteri del DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition).2,4

Nel 2012, secondo il NSDUH, c’erano circa 2,4 milioni di persone di 12 anni o più che hanno usato psicoterapici (sedativi, tranquillanti, oppioidi, stimolanti) per la prima volta in modo non medico nell’ultimo anno, il che significa una media di circa 6.700 iniziazioni al giorno.4 Inoltre, l’uso non medico di psicoterapici è secondo solo alla marijuana in termini di droga illecita con i più alti livelli di dipendenza o abuso nell’ultimo anno.4 Secondo il NESARC, le prevalenze nel corso della vita dell’uso non medico di sedativi, tranquillanti, oppioidi e anfetamine nel 2001-2002 erano rispettivamente del 4,1%, 3,4%, 4,7% e 4,7%.2 I corrispondenti tassi di abuso e/o dipendenza erano dell’1,1%, 1,0%, 1,4% e 2,0%.2

Le ragioni dell’uso non medico di farmaci da prescrizione sono complesse. Tuttavia, l’aumento della disponibilità di farmaci da prescrizione ha probabilmente contribuito.3,5,6 Nel NSDUH, ai consumatori di farmaci psicoterapeutici dell’ultimo anno viene chiesto come si sono procurati i farmaci che hanno usato più di recente in modo non medico. Più della metà dei consumatori non medici di antidolorifici, tranquillanti, stimolanti e sedativi di età pari o superiore ai 12 anni ha ottenuto i farmaci su prescrizione usati “da un amico o un parente gratuitamente”.4 Circa quattro su cinque di questi consumatori non medici hanno indicato che il loro amico o parente aveva ottenuto i farmaci da un solo medico.4

Un’altra tendenza che porta ad un maggiore accesso è l’uso di Internet e di quelli che vengono definiti “siti web senza prescrizione”, che per la prima volta sono venuti all’attenzione delle autorità di polizia a metà degli anni ’90. Questi siti web offrono la vendita di sostanze controllate ai clienti senza riguardo per le leggi federali o locali, senza una prescrizione valida, e senza guida o supervisione medica.7 Il National Center on Addiction and Substance Abuse della Columbia University ha riportato un aumento del numero di siti web che vendono farmaci con prescrizione controllata da 154 nel 2004 a 187 nel 2007, e un totale di 581 siti nel 2007 che pubblicizzano o vendono sostanze controllate.8

Oltre all’accesso, la percezione dell’uso o dell’abuso non medico dei farmaci da prescrizione come più socialmente accettabile, meno stigmatizzato e più sicuro delle sostanze illecite può contribuire ad aumentare i tassi di abuso.3 Un sondaggio basato sul web condotto nel 2005 su circa 3.600 studenti universitari, che chiedeva agli studenti il loro uso e la percezione dell’uso di farmaci da prescrizione non medici da parte dei loro coetanei, ha rilevato che la maggior parte degli studenti ha sovrastimato la prevalenza di questa pratica.9 I dati del Monitoring the Future Survey, un ampio e continuo sondaggio su adolescenti e giovani adulti, suggeriscono che nel 2013 gli studenti di 12 anni hanno percepito la nocività dei farmaci da prescrizione come inferiore a quella di sostanze illecite farmacologicamente simili.10 Per esempio, il 39% dei dodicenni riteneva che l’uso regolare non medico di Adderall® (Shire, Wayne, PA, USA) fosse potenzialmente dannoso, mentre il 72% credeva che l’uso di metanfetamina a cristalli una o due volte fosse dannoso; il 78% riteneva che l’uso occasionale di eroina fosse potenzialmente rischioso, contro solo il 57% che riteneva ci fosse un rischio di danno con l’uso occasionale di oppioidi da prescrizione.10 Il Partnership Attitude Tracking Study ha scoperto che il 27% degli adolescenti crede che abusare di farmaci da prescrizione sia più sicuro che usare “droghe da strada”, e un terzo crede che “vada bene usare farmaci da prescrizione che non sono stati loro prescritti per affrontare una ferita, una malattia o un dolore fisico”.11 Alcuni farmaci da prescrizione non vengono rilevati dagli screening standard delle droghe, e questo può anche influenzare la loro attrattiva percepita dagli individui che li usano in modo non medico.

Nonostante la percezione di alcuni che l’uso non medico dei farmaci da prescrizione sia più sicuro di quello delle droghe illecite, ci sono una serie di potenziali conseguenze avverse. Il Drug Abuse Warning Network, che raccoglie dati da 355 ospedali statunitensi non federali che hanno dipartimenti di emergenza 24 ore su 24, ha stimato che nel 2011, 1.244.872 visite al dipartimento di emergenza hanno coinvolto l’uso non medico di farmaci da prescrizione o da banco.12 La maggior parte di queste visite ha coinvolto gli oppioidi (488.004), seguiti da ansiolitici, sedativi e ipnotici (421.940) e antidepressivi (88.965) (samhsa.gov). Il Drug Abuse Warning Network ha stimato che nel 2011 ci sono state 228.366 visite al dipartimento di emergenza derivanti da un tentativo di suicidio legato alla droga, quasi tutte (95%) riguardanti farmaci da prescrizione o da banco.12 La maggior parte delle visite al dipartimento di emergenza riguardava ansiolitici, sedativi e ipnotici (41%) seguiti da antidepressivi (20%) e oppioidi (14%).12 Anche i decessi per overdose sono aumentati nell’ultimo decennio.13 Nel 2010, ci sono stati 38.329 decessi per overdose negli Stati Uniti, la maggior parte dei quali riguardava farmaci.14 Dei decessi per overdose legati ai farmaci, 16.451 (74,3%) erano involontari, 3.780 (17,1%) erano suicidi, e 1.868 (8,4%) erano di intento indeterminato.14 Gli oppioidi (16.651, 75,2%), le benzodiazepine (6.497, 29,4%), gli antidepressivi (3.889, 17,6%) e i farmaci antiepilettici e antiparkinsonism (1.717, 7,8%) sono stati i farmaci (da soli o in combinazione con altri farmaci) più comunemente coinvolti nei decessi per overdose farmaceutica.14

Sebbene la maggior parte di coloro che usano farmaci da prescrizione in modo non medico non sviluppano abuso o dipendenza DSM-IV, nel 2011 più di 2,1 milioni di individui hanno soddisfatto i criteri dell’anno passato per abuso o dipendenza da psicoterapici.4 Inoltre, utilizzando i dati del NESARC, McCabe et al hanno scoperto che l’uso non medico precoce di farmaci da prescrizione era un predittore significativo dello sviluppo di abuso o dipendenza da farmaci da prescrizione nel corso della vita.15 Oltre alla mortalità e alla morbilità, l’uso non medico di farmaci da prescrizione comporta un grande onere monetario per la società attraverso la perdita di produttività sul posto di lavoro, l’assistenza sanitaria e i costi della giustizia penale.16,17 A nostra conoscenza, non ci sono dati pubblicati sul costo dell’uso non medico degli antidepressivi in particolare o di tutti i farmaci da prescrizione in generale, ma i costi sociali dell’uso non medico degli oppioidi da prescrizione sono stati stimati in 53 miliardi di dollari nel 2006 e 56 miliardi di dollari nel 2007.16,17

Mentre gli antidepressivi come classe non sono inclusi specificamente nei suddetti studi epidemiologici, essi contribuiscono alla morbilità come notato nei dati del Drug Abuse Warning Network, e sono anche soggetti a uso non medico e abuso. La categoria degli “antidepressivi” comprende farmaci con una varietà di proprietà farmacologiche (per esempio, ansiolitici, sedativi, stimolanti), alcune delle quali possono renderli attraenti farmaci candidati all’abuso. Inoltre, gli individui con disturbi dell’umore (cioè, quelli prescritti antidepressivi) spesso hanno disturbi da uso di sostanze in comorbilità, e quindi possono essere vulnerabili all’uso improprio o abuso di farmaci. Nel campione NESARC, tra le persone con un disturbo depressivo maggiore nel corso della vita, il 40,3% aveva un disturbo da uso di alcol (abuso o dipendenza) e il 17,2% aveva un disturbo da uso di droghe (abuso o dipendenza).18 La comorbilità è ancora più elevata con il disturbo bipolare e i disturbi da uso di sostanze. Nel National Comorbidity Survey Replication, il tasso di prevalenza nel corso della vita del disturbo bipolare I DSM-IV e di qualsiasi disturbo da uso di sostanze era del 60,3%, con l’abuso di alcol più importante al 56,3%.19

Lo scopo di questa revisione è di esaminare specificamente l’abuso di antidepressivi e come questo comportamento si inserisce nella crescente crisi dell’uso non medico di farmaci da prescrizione. Discuteremo l’epidemiologia dell’abuso di antidepressivi, considereremo la farmacologia degli antidepressivi e descriveremo i sintomi della dipendenza e dell’abuso. Offriremo raccomandazioni per il trattamento così come suggerire direzioni per ulteriori ricerche volte a identificare e trattare questo fenomeno clinico sotto riconosciuto.

Metodi

Abbiamo condotto una ricerca completa su PubMed, Medline, e PsycINFO di articoli pubblicati prima di aprile 2014. Abbiamo usato i termini di ricerca “antidepressivo”, “abuso”, “uso improprio”, “uso non medico”, “dipendenza” e “dipendenza”, così come le singole classi di antidepressivi (ad esempio, “SSRI”) e i singoli antidepressivi (ad esempio, “fluoxetina”) in varie combinazioni al fine di riassumere i dati rilevanti riguardanti l’abuso e il cattivo uso dei farmaci antidepressivi. Data la scarsità di articoli rilevanti, sono stati inclusi i case report. Titoli e abstract sono stati valutati per la rilevanza dell’argomento, e ulteriori articoli sono stati identificati dalle liste di riferimento di quegli articoli ritenuti rilevanti. Un totale di 68 articoli, in gran parte case report/serie, sono stati inclusi. Cinque articoli con titoli suggestivi di abuso di amineptine sono stati esclusi in quanto non pubblicati in inglese e non siamo stati in grado di accedere agli articoli per la traduzione.

Campo di applicazione dell’abuso di antidepressivi e farmacologia

Siccome la maggior parte delle indagini epidemiologiche su larga scala non hanno incluso l’abuso di antidepressivi come una categoria di abuso di sostanze che viene misurata specificamente, è difficile caratterizzare pienamente la prevalenza di abuso di antidepressivi. Tuttavia, c’è una crescente, anche se relativamente piccola, letteratura che riporta l’abuso di antidepressivi. Per dare un’idea della portata limitata della letteratura attuale, la classe di antidepressivi più frequentemente citata per abuso è quella degli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO). La nostra ricerca in letteratura sull’abuso e l’uso improprio degli IMAO ha prodotto un totale di 18 articoli, 15 case report/serie di casi,20-34 e tre articoli di revisione.35-37 La maggior parte dei casi di abuso degli IMAO sono stati riportati negli anni ’60-’90. Nell’ultimo decennio, l’antidepressivo più comunemente citato per abuso è il bupropione. La nostra ricerca in letteratura sull’abuso e l’uso improprio del bupropione ha prodotto un totale di 13 articoli, due articoli di revisione,38,39 e un certo numero di rapporti di casi.40-50

Bupropione

Bupropione agisce attraverso una doppia inibizione della ricaptazione di noradrenalina e dopamina, aumentando così le concentrazioni intrasinaptiche di questi neurotrasmettitori.51 È stato dimostrato che il bupropione a rilascio prolungato ha un’attività nel nucleo accumbens, un componente chiave dei sistemi di ricompensa del cervello implicato nello sviluppo della dipendenza.51,52 Teoricamente, dati i suoi effetti noradrenergici e dopaminergici, il bupropione può promuovere la regolazione della funzione nei circuiti cerebrali mesolimbici, un sistema importante negli effetti di attivazione e rinforzo dei simpaticomimetici indiretti (per esempio, cocaina, metanfetamina, nicotina).53,54 Il bupropione è approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, del disturbo affettivo stagionale e della dipendenza da nicotina, ed è spesso usato “off label” per il disturbo da deficit di attenzione/iperattività, la depressione bipolare, la disfunzione sessuale e l’obesità.55,56 Mentre il bupropione è generalmente considerato un farmaco a basso potenziale di abuso,51 ci sono prove che il bupropione viene abusato, in particolare nelle strutture correzionali.38-Secondo Hiliard et al, la ridotta disponibilità di stimolanti e benzodiazepine nelle strutture correzionali ha portato i detenuti a cercare sostituti alternativi, e il bupropione è diventato un sostituto per alcuni.39,46 Di conseguenza, alcune strutture correzionali hanno risposto rimuovendo il bupropione dalle loro farmacie.40

Le relazioni sui casi descrivono effetti stimolanti e simili alla cocaina, euforici, o una sensazione di “high” da parte di coloro che abusano di bupropione.40-44 Ci sono anche segnalazioni aneddotiche di antidepressivi, incluso il bupropione, usati da atleti nel tentativo di stimolare la loro motivazione e ottenere un effetto euforico.57 La portata dell’uso di antidepressivi per questo scopo non è nota; tuttavia, fino al 2003, il bupropione era sulla lista dell’Agenzia mondiale antidoping delle sostanze proibite.57 Mentre il bupropione non è attualmente vietato dall’Agenzia mondiale antidoping, rimane sulla lista di monitoraggio del 2014 (cioè, soggetto a monitoraggio).58

Mentre la comprensione della farmacologia del bupropione offre un’idea del perché può essere usato in modo improprio, la via di somministrazione è anche un fattore importante nel potenziale di abuso. Occasionali rapporti di casi citano l’uso orale del bupropione per “sballarsi”,44 ma la maggior parte dei casi in letteratura riguarda la somministrazione intranasale. Il rinofaringe è una superficie altamente vascolarizzata per l’assorbimento sistemico della droga direttamente nel flusso sanguigno, e quindi bypassando la ripartizione dal tratto gastrointestinale e il metabolismo di primo passaggio nel fegato. I dati sugli animali suggeriscono un esteso metabolismo di primo passaggio con il bupropione, con una biodisponibilità del 5%-20%.43 Mentre la farmacocinetica del bupropione è stata descritta solo con la somministrazione orale,46 schiacciare e sniffare il farmaco permette un aumento più alto e più rapido delle concentrazioni plasmatiche, che può indurre euforia. La somministrazione per via endovenosa o il fumo consentono concentrazioni ancora più rapide. Baribeau e Araki hanno pubblicato l’unico caso di abuso di bupropione per via endovenosa; 43 descrivono una donna di 29 anni che scioglieva 300 mg di compresse in acqua e se ne iniettava 1.200 mg al giorno (la dose orale massima raccomandata dalla FDA è di 450 mg).43 La donna ha descritto un effetto euforico e stimolante simile al bupropione per via endovenosa, e ha riferito irritabilità e basso umore durante i periodi di astinenza.43

Le potenziali conseguenze dell’abuso e del cattivo uso del bupropione non sono state studiate. Tuttavia, è noto che il bupropione ha un rischio aumentato dose-dipendente di convulsioni che è anche maggiore con il rilascio immediato rispetto al rilascio prolungato.59 Pertanto, l’uso improprio di dosi elevate, o per vie che consentono una biodisponibilità molto maggiore e più rapida e livelli plasmatici di picco più elevati, comporterebbe un aumento del rischio di convulsioni. L’uso concomitante di alcol, stimolanti o cocaina aumenta anche il rischio di convulsioni in coloro che usano il bupropione.59 Kim e Steinhart hanno riportato un caso di ciò che si pensava fossero convulsioni indotte dal bupropione intranasale.46 Sintomi psicotici a dosi terapeutiche sono stati descritti in casi, in particolare in adulti anziani con fattori complicanti.56 In un caso, un uomo incarcerato di 49 anni, senza storia di malattia psicotica, ha sperimentato allucinazioni uditive dopo aver sniffato fino a 1.200 mg di bupropione al giorno.40 Le allucinazioni uditive si sono risolte dopo che gli è stato negato l’accesso al bupropione.40 Il bupropione ad alte dosi può anche essere cardiotossico60 (vedi Tabella 1).

Tabella 1 Antidepressivi abusati e abusati: effetti ed effetti avversi Nota: Non sono stati trovati casi pubblicati di abuso/abuso di antagonisti del recettore della serotonina 2 (5-HT2) (per esempio, trazodone, nefazodone) o antagonisti del recettore alfa-2 adrenergico (per esempio, mirtazapina).

Inibitori della monoammina ossidasi

I MAOI sono stati identificati per la prima volta come efficaci antidepressivi alla fine degli anni 50.61 Agiscono inibendo l’attività degli isoenzimi monoammina ossidasi-A e monoammina ossidasi-B (rispettivamente MAO-A e MAO-B), impedendo la degradazione dei neurotrasmettitori monoamminici e aumentando così la loro disponibilità.61 I principali substrati per le MAO-A sono l’epinefrina, la noradrenalina e la serotonina.61 I principali substrati per le MAO-B sono la feniletanolamina, la tiramina e la benzilamina.61 La dopamina viene metabolizzata da entrambi gli isoenzimi.61 Alcuni IMAO sono selettivi sia per le MAO-A che per le MAO-B, e alcuni sono non selettivi (cioè, inibiscono sia le MAO-A che le MAO-B).

Come altri antidepressivi, gli IMAO sono generalmente considerati non avere un potenziale di abuso, ma ci sono una serie di casi/serie di abuso di IMAO.20-37 Mentre la via di somministrazione dell’IMAO abusato non era specificata in tutti i casi, era implicito che fosse per via orale in tutti i casi. La fenelzina e la tranilcipromina, entrambi IMAO non selettivi, sono i più citati in letteratura. Il meccanismo di abuso può essere associato alla somiglianza della struttura chimica con l’anfetamina; tuttavia, il meccanismo d’azione è diverso, e quindi la base farmacologica per il potenziale abuso è sconosciuta.24 Un rischio di crisi ipertensiva esiste quando gli IMAO non selettivi sono combinati con certi cibi che sono ricchi di tiramina, e questo rischio è più alto per la tranilcipromina.61 Quindi, coloro che usano alte dosi di IMAO, o individui non consapevoli delle restrizioni alimentari raccomandate, sono più a rischio. Delirio e trombocitopenia sono stati riportati in un certo numero di casi di sovradosaggio e sospensione della tranilcipromina, e possono essere più pronunciati se vengono usate dosi elevate.21,23,24,35,62,63

Antidepressivi triciclici

Gli antidepressivi triciclici (TCA) sono stati la prima classe di antidepressivi ad essere ampiamente utilizzati nella depressione.64 I TCA agiscono principalmente come inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina. I TCA terziari sono più potenti nel bloccare il trasportatore della serotonina, mentre i TCA secondari sono relativamente selettivi nel bloccare il trasportatore della noradrenalina.64 I TCA bloccano anche i recettori muscarinici (producendo effetti anticolinergici), i recettori dell’istamina e i recettori alfa-1 e alfa-2.64

I primi casi di abuso di TCA sono stati riportati negli anni ‘70.65,66 Cohen et al hanno intervistato 346 persone iscritte a un programma di mantenimento del metadone e hanno scoperto che il 25% ha riferito di aver assunto amitriptilina allo scopo di ottenere euforia.65 Sono seguiti molti altri casi di abuso di TCA.67-75 Nei 14 casi descritti da Shenouda e Desan, tutti gli individui tranne uno avevano una diagnosi di dipendenza da sostanze in comorbilità, e il farmaco triciclico abusato in tutti i casi era un TCA terziario, con l’amitriptilina che era il più comunemente abusato.75 La maggior parte dei casi riportati non specifica la via di somministrazione con cui i TCA vengono abusati. Tuttavia, quelli che lo specificano, riferiscono che i farmaci sono stati assunti per via orale. Nei casi non specificati, gli autori implicano che i TCA sono stati abusati per via orale definendo l’uso come assunzione di dosi crescenti del farmaco prescritto. Aneddoticamente, gli individui che abusano dei TCA hanno riferito di assumere grandi dosi per produrre uno “sballo”, euforia e una sensazione “piacevole”.75 Mentre la portata dell’abuso e dell’uso improprio dei TCA non è nota, sono stati riportati casi di abuso di TCA anche nella popolazione carceraria. Come per il bupropione, i TCA sono stati rimossi dai prontuari di alcune strutture correzionali.40,45

Mentre la base farmacologica dell’abuso di TCA è sconosciuta, è interessante notare che quasi tutti i casi riportati riguardano l’abuso di un TCA terziario.65-70,72-75 I più importanti effetti anticolinergici e antistaminergici76 dei TCA terziari possono contribuire alla loro responsabilità di abuso. Gli effetti anticolinergici e antistaminergici dei TCA possono produrre confusione e delirio, che sono potenziali conseguenze dell’abuso di questi farmaci.64 Anche le convulsioni sono una potenziale conseguenza dipendente dalla dose.64 L’ipotensione ortostatica e le cadute possono verificarsi in chi usa e abusa di TCA. La cosa più preoccupante è l’effetto dei TCA sulla conduzione cardiaca.64 I TCA possono essere letali in caso di sovradosaggio, e l’aritmia cardiaca è la principale causa di morte in caso di sovradosaggio.64

Inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) includono venlafaxina, desvenlafaxina e duloxetina. Mentre i TCA inibiscono anche la serotonina e la noradrenalina, la selettività degli SNRI per questi due trasportatori di ricaptazione distingue le due classi.77 Abbiamo trovato in letteratura due casi di abuso di venlafaxina.78,79 Il primo caso riguardava un uomo di 38 anni con una storia di depressione e dipendenza da anfetamine che frantumava e ingeriva per via orale dosi fino a 4.050 mg (la dose massima raccomandata dalla FDA è di 375 mg) allo scopo di raggiungere un “high simile all’anfetamina”.79 Il secondo caso riguardava un uomo di 53 anni, anch’egli con una storia di abuso di sostanze, che utilizzava fino a 3.750 mg/giorno di venlafaxina per via orale allo scopo di sentirsi “più empatico e socievole” e con un umore “euforico”.78 Il primo caso si è presentato all’attenzione medica con dolore al petto, presumibilmente correlato alla venlafaxina ad alte dosi, e il secondo caso si è presentato per la disintossicazione da venlafaxina con profonda perdita di peso, tremore, vertigini e debolezza muscolare.78,79 A dosi terapeutiche, la venlafaxina causerà aumenti sostenuti della pressione sanguigna in alcuni individui, e quindi in pratica si raccomanda di controllare la pressione sanguigna regolarmente;77 dosi più elevate probabilmente mettono qualcuno a maggior rischio di ipertensione e crisi ipertensive. Alle dosi raccomandate, gli SNRI non influenzano la conduzione cardiaca o abbassano la soglia delle convulsioni; tuttavia, in caso di sovradosaggio possono fare entrambe le cose.77,80 Molte delle overdose fatali post-marketing hanno coinvolto combinazioni di venlafaxina e altre droghe e/o alcol.81-84 Questi casi evidenziano il rischio elevato di abuso di antidepressivi tra individui con una storia di abuso di droghe illecite. Dimostrano anche che la motivazione per abusare di un SNRI può essere sia per ottenere un effetto simile all’anfetamina sia per sperimentare gli effetti dissociativi della serotonina in eccesso.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono gli antidepressivi più comunemente prescritti, e sono considerati la prima linea nel trattamento del disturbo depressivo maggiore e della maggior parte dei disturbi d’ansia.59 Gli SSRI bloccano selettivamente la ricaptazione della serotonina. Tuttavia, è importante ricordare che mentre sono più selettivi al recettore della serotonina, tutti gli SSRI hanno un impatto su altri sistemi neurotrasmettitoriali, compreso il blocco della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina.59 Nonostante la popolarità nella prescrizione, ci sono relativamente pochi casi in letteratura di abuso o uso improprio degli SSRI. Abbiamo trovato un totale di sei articoli che descrivono sette casi, tutti riguardanti la fluoxetina.85-90 In tutti i casi tranne uno,87 la via dell’abuso è stata dichiarata per via orale o implicitamente per via orale dagli autori. Wilcox ha descritto il caso di una donna con anoressia nervosa che assumeva fino a 120 mg al giorno di fluoxetina per sopprimere l’appetito e perdere peso.86 Un altro caso di abuso di fluoxetina per via orale riguardava una donna con una storia di distimia e abuso di polisostanze che avrebbe abusato della fluoxetina aprendo le compresse e “succhiandone” dosi molto basse (1 mg) attraverso la bocca, riportando effetti simili agli stimolanti.90 Paligaro e Paligaro hanno riportato un caso di abuso di fluoxetina per via endovenosa da parte di un paziente con un disturbo dell’umore e una storia di abuso di eroina e cocaina per via endovenosa.87 Tinsley et al e Menecier et al hanno descritto casi di dipendenza da fluoxetina DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition Revised) e DSM-IV in individui con storie di uso di polisostanze.88,89 Taieb et al hanno riportato il caso di un paziente con una storia di abuso di amineptine, depressione e disturbo borderline di personalità, che presentava convulsioni e sintomi della sindrome da serotonina.85 Il paziente usava fino a 840 mg di fluoxetina, soddisfacendo i criteri DSM-IV per la dipendenza.85 Si ritiene che gli SSRI siano relativamente sicuri in caso di sovradosaggio; incidenti mortali relativamente rari hanno coinvolto la coingestione di alcol o farmaci dipendenti dal sistema del citocromo P450 2D6, come i TCA.91

Tianeptina

Tianeptina è un antidepressivo prodotto e commercializzato in Francia ma non è approvato dalla FDA o disponibile negli USA. È spesso classificato come un TCA ma è farmacologicamente distinto. Anche se il suo meccanismo d’azione non è del tutto chiaro, si pensa che sia un potenziatore della serotonina e che quindi agisca paradossalmente in modo opposto a quello degli SSRI, eppure entrambi hanno efficacia nella depressione.55,92-94 È stato dimostrato che la tianeptina nei ratti aumenta le concentrazioni extracellulari di dopamina nel nucleo accumbens,95 il che può giocare un ruolo nel suo potenziale di abuso. Ci sono alcuni casi di abuso di tianeptina in individui che cercano un “effetto psicostimolante”, usando dosi superiori a 1.000 mg al giorno (la dose massima giornaliera usuale è di 50 mg), e sperimentando fenomeni di astinenza.96-102 La via di abuso non è stata specificata nei casi sopra citati, ma è implicito che sia per via orale, con l’eccezione di un caso descritto da Ilhan et al in cui l’individuo ha iniziato ad abusare di tianeptina per via orale, ma in seguito ha iniziato a sciogliere le compresse in acqua e a somministrare il farmaco tramite puntura intra-arteriosa.102

Amineptina

L’amineptina è un altro antidepressivo classificato come triciclico, ma è chimicamente diverso a causa della sua catena laterale di acido 7-aminoeptanoico; ha la capacità unica di ridurre selettivamente l’assorbimento della dopamina in vitro e in vivo.103,104 L’amineptina fu introdotta sul mercato in Francia nel 1978. Sono stati riportati numerosi casi di abuso di amineptina, in particolare in persone con una storia di abuso di sostanze, attribuiti in gran parte al suo effetto stimolante.105-115 Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) i rapporti sulle reazioni avverse ai farmaci raccolti dal programma internazionale di monitoraggio dei farmaci indicano un numero maggiore di casi di abuso e dipendenza per l’amineptina rispetto ad altri stimolanti della tabella 4.112 L’amineptina è stata rimossa dal mercato in Francia e in un certo numero di altri paesi a causa di preoccupazioni riguardanti sia l’epatotossicità che l’abuso.112 Il suo uso medico, così come l’abuso, nei paesi in via di sviluppo continua.112 L’amineptina non è mai stata approvata dalla FDA e non è disponibile negli USA.

Non abbiamo trovato casi in letteratura di abuso o uso improprio di antagonisti del recettore della serotonina 2 (5-HT2) (trazodone e nefazodone) o mirtazapina (un bloccante del recettore alfa-2 adrenergico).

Screening e valutazione: identificare l’abuso di farmaci da prescrizione

Come precedentemente notato, la co-occorrenza di disturbi dell’umore e dell’uso di sostanze è comune.18,19 Mentre una discussione dettagliata della complessità della diagnosi e del trattamento di individui con tali comorbilità esula dallo scopo di questa discussione, è importante notare che l’effetto del trattamento della depressione in individui dipendenti da sostanze è generalmente quello di migliorare i sintomi depressivi, ma ha un impatto limitato sui risultati dell’abuso di sostanze.116,117 Quando si valuta un individuo con depressione, è importante completare un’attenta valutazione dell’uso di sostanze, compreso l’abuso di farmaci su prescrizione. Gli individui possono presentare sintomi depressivi che possono essere in realtà “indotti da sostanze”, una distinzione che avrebbe importanti implicazioni per la diagnosi, il trattamento e la prognosi.118,119 Inoltre, l’identificazione di un disturbo da uso di sostanze concomitante dovrebbe informare la gestione farmacologica raccomandata del disturbo dell’umore e ha importanti implicazioni per le decisioni di trattamento118,120,121 (vedi Tabella 2).

Tabella 2 Strumenti clinici e principi per minimizzare il rischio di abuso di antidepressivi

Similmente alla strategia raccomandata per minimizzare l’abuso di oppioidi da prescrizione, un approccio di “precauzioni universali” ha più probabilità di identificare i pazienti ad alto rischio di abuso o abuso di antidepressivi.122,123 Sono disponibili diversi strumenti di screening per l’identificazione dell’uso e abuso di sostanze a rischio. Lo Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment è un approccio di salute pubblica completo e integrato per la fornitura di un intervento precoce per gli individui con un uso rischioso di alcol e droghe, e per il rinvio tempestivo a un trattamento più intensivo per coloro che hanno disturbi da abuso di sostanze.124 L’uso rischioso di farmaci da prescrizione è definito dal National Center on Addiction and Substance Abuse della Columbia University come l’uso di un farmaco da prescrizione non prescritto o per altre ragioni non mediche (per esempio, effetti intossicanti, sballare).125 Una volta che l’uso di un individuo è identificato come “rischioso”, il passo successivo è determinare se egli/ella soddisfa i criteri per un disturbo da uso di sostanze. I sintomi di un “disturbo da uso” come definito dal DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition) includono un uso problematico della sostanza che porta a una compromissione o a una sofferenza clinicamente significativa, come manifestato da almeno due dei seguenti in un periodo di 12 mesi assunzione della sostanza in quantità maggiori o per un periodo più lungo di quanto previsto; desiderio persistente di ridurre o controllare l’uso; passare molto tempo ad usare o a riprendersi dagli effetti della droga; craving o un forte desiderio o stimolo ad usare la droga; uso ricorrente con conseguente fallimento nell’adempimento di un importante obbligo di ruolo al lavoro, a scuola o a casa; uso continuato nonostante persistenti problemi sociali o interpersonali causati o esacerbati dall’uso della droga; importanti attività sociali, occupazionali o ricreative vengono abbandonate o ridotte a causa dell’uso della droga; uso ricorrente in situazioni fisicamente pericolose; uso pur avendo un problema fisico o psicologico persistente che è causato o esacerbato dalla droga; tolleranza; e astinenza.126

Una componente chiave dello Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment è il collegamento dei risultati dello screening con servizi appropriati di intervento precoce o il rinvio al trattamento.127 Se un individuo soddisfa i criteri per un “disturbo da uso”, lui o lei beneficerebbe del rinvio a uno specialista della dipendenza, o almeno, il medico curante dovrebbe consultare un esperto di dipendenza. Se l’individuo viene identificato come affetto da “uso rischioso”, ma non da un “disturbo d’uso”, allora un breve intervento può essere appropriato. Gli interventi brevi si concentrano sulla motivazione dei clienti a cambiare il loro uso di sostanze.124,127 Lo screening e gli interventi brevi si sono dimostrati efficaci nel ridurre l’uso di alcol (diminuzione degli episodi di consumo pesante, diminuzione del consumo settimanale di alcol e aumento dei tassi di aderenza ai limiti raccomandati);128-130 la United States Preventative Services Task Force raccomanda ai medici di sottoporre a screening gli adulti dai 18 anni in su per l’abuso di alcol.129 I risultati dello screening e degli interventi brevi per il consumo di droghe illecite, tuttavia, non sono stati coerenti o hanno mostrato effetti piccoli e a breve termine.131-La United States Preventative Services Task Force non ha raccomandato lo screening e brevi interventi per l’uso di droghe illecite a causa di prove inadeguate per raccomandare a favore o contro di esso, notando che la maggior parte dei dati riguardanti gli interventi di trattamento provengono da popolazioni in cerca di trattamento, e la generalizzabilità di questi risultati alle popolazioni generali di assistenza primaria può essere limitata.134 Non ci sono dati disponibili specifici sull’abuso di antidepressivi.

I segni di abuso di antidepressivi possono essere difficili da identificare. I pazienti impegnati nell’uso non medico di un farmaco prescritto sono tipicamente motivati a nascondere questo comportamento al medico prescrittore. Tuttavia, la presenza di comportamenti aberranti può avvisare il medico di una maggiore probabilità di abuso di farmaci da prescrizione. Tali comportamenti possono includere la capacità erratica di rispettare gli appuntamenti, le richieste di ricariche anticipate, una richiesta improvvisa di aumento della dose in un paziente con un umore precedentemente stabile con una dose inferiore dell’antidepressivo, un’indifferenza agli effetti collaterali e un declino generale nel funzionamento. La presenza di tali comportamenti dovrebbe far alzare una “bandiera rossa” per il prescrittore, e la raccomandazione clinica sarebbe di trattare il paziente come se fosse a più alto rischio di abuso di antidepressivi, altri farmaci o altre droghe.

La ricerca clinica sull’abuso di un’altra classe di farmaci d’abuso, cioè gli oppioidi su prescrizione, ha rivelato che il monitoraggio sia dell’esame tossicologico delle urine che dei comportamenti aberranti ha più probabilità di individuare i pazienti che fanno abuso di prescrizione rispetto al monitoraggio di uno dei due soli.135 Pertanto, l’implementazione dell’esame tossicologico delle urine per i pazienti sospettati di abuso di antidepressivi aiuterà a identificare problemi occulti di abuso di sostanze che possono richiedere un trattamento concomitante o il rinvio a uno specialista delle dipendenze.

Gestione della depressione nei pazienti che abusano di antidepressivi

L’esecuzione di un’attenta valutazione della storia e della stratificazione del rischio, compresa una storia di abuso di farmaci legali, prescritti e illeciti, è una strategia importante per ridurre la probabilità di abuso di antidepressivi quando si valuta un nuovo paziente. Tuttavia, in alcuni casi, l’abuso insospettabile di antidepressivi sarà rilevato una volta iniziato il trattamento. Se viene identificato l’abuso di un antidepressivo, è importante che il fornitore assuma un approccio aperto e non giudicante. Da una prospettiva clinica, è cruciale capire cosa sta motivando l’abuso di antidepressivi del paziente. Per esempio, l’individuo cocainomane incarcerato che usa il bupropione come sostituto della cocaina per “sballarsi” è uno scenario molto diverso dall’individuo depresso con insonnia continua che abusa del suo TCA per aumentare le proprietà sedative. Il primo caso giustificherebbe il trattamento da parte di uno specialista della dipendenza; il secondo probabilmente no. Capire le ragioni dell’abuso permette anche la potenziale opportunità di affrontare più accuratamente qualsiasi sintomo psichiatrico in corso o non trattato che il paziente può tentare di “auto-medicare”.

Per quanto riguarda le opzioni di trattamento disponibili per il paziente che è stato scoperto essere impegnato in abuso di antidepressivi, il medico può scegliere di continuare il trattamento utilizzando un farmaco con proprietà farmacologiche diverse dal farmaco che il paziente ha abusato. Quando viene identificato l’abuso di antidepressivi, è anche essenziale determinare quanto l’individuo sta usando e la via di somministrazione (cioè, orale, intranasale, endovenosa, rettale). Queste informazioni sono importanti da ottenere, perché permettono di valutare il rischio; ogni antidepressivo ha il suo profilo di effetti collaterali, rischio di sovradosaggio e letalità. I pazienti dovrebbero essere smistati in base al grado di rischio medico e possono giustificare una consultazione immediata con un centro locale di controllo degli avvelenamenti, il rinvio a un dipartimento di emergenza o a un centro di cura urgente, il rinvio a un medico di base per la valutazione, o un ulteriore work-up medico (ad esempio, ottenere livelli di triciclici, elettrocardiografia). È anche importante capire come il paziente percepisce il suo abuso dell’antidepressivo (per esempio, il farmaco fornisce sollievo da stati soggettivi di sofferenza che dovrebbero essere un obiettivo del trattamento) e le potenziali conseguenze mediche dell’abuso. Queste informazioni permetteranno la psicoeducazione sui rischi specifici e forniranno anche informazioni sul grado di motivazione al cambiamento.

C’è una scarsità di ricerche basate sull’evidenza per guidare la gestione farmacologica degli individui con disturbi dell’umore e dell’uso di sostanze in comorbilità,120 e non ci sono linee guida di trattamento esistenti per l’individuo depresso che abusa anche di antidepressivi. La conoscenza delle ragioni dell’abuso da parte di un paziente può aiutare il medico a scegliere un antidepressivo con proprietà farmacologiche che potrebbero affrontare meglio la sintomatologia in corso, o uno con una minore responsabilità di abuso per quel particolare paziente. A differenza di altre sostanze d’abuso, gli antidepressivi non sono inclusi nei pannelli standard di drug screen. I livelli sierici di tutti gli antidepressivi possono, tuttavia, essere testati e potenzialmente utilizzati per la rilevazione. Tuttavia, solo i livelli di antidepressivi triciclici sono usati clinicamente e hanno intervalli di riferimento definiti, limitando l’interpretabilità dei risultati delle altre classi di antidepressivi. I test delle urine degli antidepressivi triciclici sono spesso utilizzati nei dipartimenti di emergenza nei casi di sospetta overdose, e nella letteratura sul dolore per i test di conformità alla gestione del dolore.136-139 Esistono test qualitativi delle urine di SSRI, SNRI e bupropione, e sono stati proposti e studiati diversi metodi di rilevazione, ma ad oggi questi test non sono utilizzati clinicamente, e la disponibilità commerciale di tali test sembra limitata.140-145

In contrasto con i programmi statali di monitoraggio delle prescrizioni che forniscono un database elettronico per prevenire l’abuso di farmaci controllati, attualmente non esiste un database simile per le sostanze non controllate. Tuttavia, il contatto con la farmacia del paziente (con il permesso del paziente) per identificare altre prescrizioni che ha compilato può fornire un altro mezzo di monitoraggio. Tali sforzi possono o non possono rilevare l’uso improprio in coloro che ricevono prescrizioni da amici o familiari, o se riempiono prescrizioni in più farmacie. Appuntamenti frequenti con il paziente e la prescrizione di quantità più piccole (per esempio, una fornitura di 2 settimane alla volta) e senza ricariche, possono anche essere utili nel trattamento di un individuo con noto abuso di antidepressivi.

La maggior parte dei pazienti non raggiungerà la completa remissione della depressione con un trattamento antidepressivo iniziale.146 Le alternative includono il passaggio a un farmaco alternativo, l’aggiunta di un prodotto naturale come l-metilfolato o s-adenosilmetionina, o l’aggiunta di psicoterapia cognitivo comportamentale.146 Oltre alla farmacoterapia, le strategie psicoterapeutiche efficaci come trattamenti di prima linea includono la psicoterapia interpersonale e la terapia cognitivo-comportamentale.147 La terapia cognitivo-comportamentale si è anche dimostrata un’efficace aggiunta alle cure abituali, compreso il trattamento antidepressivo.148 Altre modalità non farmacologiche che hanno mostrato efficacia terapeutica nella depressione includono la terapia elettroconvulsivante e la terapia magnetica delle crisi. Ricerche preliminari suggeriscono che quest’ultima esercita un’attività antidepressiva in assenza di effetti collaterali cognitivi.149 La terapia cognitiva basata sulla mindfulness ha anche dimostrato di ridurre l’umore e i sintomi di ansia della depressione150 e di abbassare il rischio di ricaduta o di recidiva della depressione maggiore.151

Per i pazienti con disturbi da uso di sostanze co-occorrenti con la depressione, il trattamento integrato fornito in un setting di gruppo è stato trovato più efficace del trattamento come al solito.152 Il trattamento integrato per i disturbi co-occorrenti è associato a migliori risultati di trattamento, ma c’è una vasta gamma di approcci inclusi nel trattamento integrato, comprese le terapie complementari e alternative come la musica e la terapia artistica153 o la terapia con agopuntura.154 Un altro approccio non farmacologico che si è dimostrato efficace per la depressione è l’uso dell’esercizio fisico per aumentare un regime antidepressivo.155 Altri trattamenti alternativi per la depressione includono yoga, tai chi, massoterapia, musicoterapia e spiritualità.156 La terapia cognitiva si è dimostrata una strategia efficace per la depressione, compresa la depressione resistente al trattamento.157 L’aggiunta della terapia cognitivo-comportamentale è stata anche trovata efficace in termini di costi nei pazienti che non hanno risposto agli antidepressivi.158

Sommario e conclusione

L’uso non medico di farmaci da prescrizione è un problema clinico sotto riconosciuto ed è legato a una serie di fattori, compreso un maggiore accesso ai farmaci e la percezione che siano più sicuri delle sostanze illecite. Ci sono, tuttavia, una serie di potenziali conseguenze mediche e sociali negative dell’uso non medico di farmaci da prescrizione. Inoltre, mentre la maggior parte di coloro che usano farmaci da prescrizione in modo non medico non soddisfano i criteri per il disturbo da uso di sostanze del DSM-V, alcuni individui svilupperanno un tale disturbo, e l’uso precoce non medico di farmaci da prescrizione può essere un fattore predittivo dello sviluppo di abuso o dipendenza da farmaci da prescrizione per tutta la vita.9

La portata dell’abuso di antidepressivi non è nota, poiché gli antidepressivi non sono attualmente inclusi nelle indagini epidemiologiche su larga scala sull’abuso di farmaci da prescrizione. Tuttavia, mentre gli antidepressivi sono generalmente pensati per avere una bassa responsabilità di abuso, ci sono prove in letteratura del loro uso improprio, abuso e dipendenza. La maggior parte dei casi segnalati di abuso di antidepressivi si verifica in individui con uso di sostanze e disturbi dell’umore in comorbilità. La motivazione più comune per l’abuso, in tutte le classi di antidepressivi, è quella di ottenere un effetto simile a quello degli psicostimolanti, compreso il desiderio di uno “sballo” o di euforia. Mentre è importante riconoscere che la stragrande maggioranza delle persone a cui sono stati prescritti antidepressivi non ne abusa, è anche fondamentale che i medici siano consapevoli del potenziale di abuso e uso improprio quando prescrivono questi farmaci. Le popolazioni vulnerabili includono quelle con una storia attuale o passata di abuso di sostanze e quelle in ambienti controllati. I segni di avvertimento includono la presenza di comportamenti aberranti. Anche in assenza di tali comportamenti, i medici dovrebbero considerare di includere gli antidepressivi nello screening per l’uso rischioso attuale e passato di farmaci da prescrizione.

Quando viene identificato l’uso rischioso o l’abuso di antidepressivi, il prescrittore dovrebbe esplorare il modello di utilizzo, compresa la motivazione del paziente ad abusarne. È importante differenziare l’uso improprio di antidepressivi per alleviare il disagio psicologico (ad esempio, l’escalation non autorizzata della dose per ridurre l’ansia, raggiungere il sonno, o combattere la fatica) dall’abuso con lo scopo di cercare l’euforia. Il primo è probabile che risponda alla psicoeducazione del paziente e al miglioramento del controllo dei sintomi, mentre il secondo può richiedere interventi clinici più intensivi, compreso il trattamento concomitante di abuso di sostanze o il rinvio a un esperto di dipendenza.

Mentre è necessario che i prescrittori siano consapevoli che gli antidepressivi portano qualche responsabilità di abuso, i medici non dovrebbero negare la farmacoterapia essenziale, anche in quelli con dipendenza da sostanze. Diverse classi di antidepressivi hanno dimostrato efficacia nel migliorare i sintomi depressivi, e questi farmaci riducono significativamente la mortalità e la morbilità in coloro che soffrono di depressione. Inoltre, l’abuso di un antidepressivo non è necessariamente un motivo per interrompere il trattamento antidepressivo. Tuttavia, quando viene identificato l’abuso, un approccio di trattamento ponderato dovrebbe includere l’educazione del paziente, massimizzando la psicoterapia, considerando una diversa classe di antidepressivi, aumentando con strategie comportamentali e alternative (ad esempio, esercizio), stretto monitoraggio e considerazione continua di rinvio a uno specialista di dipendenza.

Futuri sforzi di ricerca dovrebbero essere diretti a raccogliere dati epidemiologici riguardanti l’abuso di antidepressivi per apprezzare meglio la portata di questo problema clinico. Sarà importante sviluppare strumenti migliori per rilevare l’abuso di antidepressivi, per caratterizzare meglio i fattori di rischio, così come per ottenere ulteriori informazioni sulle proprietà farmacologiche specifiche che contribuiscono alla responsabilità dell’abuso. Gli strumenti di screening per la stratificazione del rischio e i test tossicologici delle urine e/o del siero a prezzi accessibili dovrebbero continuare ad essere sviluppati come mezzi per identificare e monitorare l’abuso di farmaci. Infine, la ricerca futura dovrebbe esaminare il corso e le conseguenze dell’abuso di antidepressivi, con un focus sul miglioramento della diagnosi precoce e lo sviluppo di interventi di trattamento efficaci.

Discrezione

Gli autori non segnalano conflitti di interesse in questo lavoro.

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