A szinaptikus plaszticitás számos formájának hosszú távú fenntartásához új fehérjék szintézisére van szükség. Míg a tapasztalatfüggő szomatikus génátírás szerepét a hosszú távú memóriában jól tanulmányozták , sok mRNS-t szállítanak a dendritekhez, ami a fehérjeszintézis helyi szinaptikus kontrolljának további szerepére utal. Valójában a szinapszisban már meglévő dendritikus mRNS aktivitásfüggő transzlációja szükséges a szinaptikus plaszticitás számos formájának kifejeződéséhez . A törékeny X mentális retardációs protein (FMRP) befolyásolja ezt a szinaptikus plaszticitást azáltal, hogy az mRNS-transzláció kulcsfontosságú szabályozójaként működik .

A FMRP-t először a törékeny X-szindróma kapcsán jellemezték. Az FMR1 gén elnémul a Fragilis X (FX) szindrómában, és az FMRP ebből következő elvesztése a rendellenesség tüneteihez vezet, amelyek gyakran értelmi fogyatékosságot és autizmust foglalnak magukban. Az Fmr1 KO egérmodellben az FMRP elvesztése a fehérjeszintézis megnövekedett szintjét eredményezi. Ennek a növekedésnek a downstream következményei vélhetően az FX patofiziológiájának középpontjában állnak . Gyors előrelépés történt annak jellemzésében, hogy az FMRP elvesztése hogyan befolyásolja a szinaptikus funkciót és a plaszticitást, és ez a tudás számos stratégiát eredményezett a rendellenesség korrigálására, amelyeket állatokon validáltak, és most embereken tesztelnek .

Itt röviden áttekintjük a bizonyítékokat, főként az Fmr1 KO egérből, amelyek az FMRP szerepére utalnak a szinaptikus plaszticitásban. Bár a megkülönböztetés nem mindig egyértelmű, koncepcionálisan fontos elkülöníteni a szinaptikus plaszticitás azon zavarait, amelyek a megváltozott agyfejlődés következményei, a szinaptikus plaszticitás azon zavaraitól, amelyek az Fmr1 KO-ban megváltozott agyműködést okoznak. Bár mindkettő fontos a betegség patofiziológiájának megértéséhez, csak az utóbbi releváns annak a kérdésnek a szempontjából, hogy az FMRP hogyan járul hozzá a szinaptikus plaszticitáshoz a vad típusú agyban.

A FMRP szabályozza a transzlációt

A FMRP egy RNS-kötő fehérje és a transzláció represszora, amely az egértől az emberig jól konzervált. Az FMRP három RNS-kötő domén egyikén keresztül társul az mRNS-ekhez , egyes esetekben adaptor fehérjékkel együtt . Bizonyított, hogy az FMRP a transzlációt mind az iniciáció, mind az elongáció blokkolásával képes elnyomni. Az egyik FMRP/mRNS-kötő domén pontmutációja elegendő az Fmr1 KO egérben és legalább egy esetben FX humán betegnél megfigyelt plaszticitási fenotípusok rekapitulálásához. Így valószínű, hogy az FMRP elsősorban a transzláció represszoraként szabályozza a plaszticitást.

Az FMRP-t poszttranszlációs módosítások szabályozzák. A foszforilált FMRP megakasztja a riboszómális transzlokációt és gátolja a transzlációt, míg az FMRP defoszforilációja felszabályozza a transzlációt . Az FMRP foszforilációjának kétirányú szabályozása az S6 kináz és a protein foszfatáz 2A (PP2A) által az aktivitás hatására potenciális kapcsolatot biztosít a szinaptikus stimuláció és a helyi transzláció között .

A FMRP jól pozícionált a szinaptikus plaszticitás szabályozására

A FMRP jól pozícionált a szinaptikus plaszticitás kulcsfontosságú szabályozója, három fő okból. Először is, a fehérje megtalálható a dendritikus gerincekben , a plaszticitás indukciójának és fenntartásának fontos posztszinaptikus helyein. Másodszor, az FMRP szabályozza a dendritikus mRNS-transzlációt , amely a plaszticitás számos formájához szükséges. Végül, magát az FMRP-t dinamikusan szabályozza az aktivitás: a tapasztalat és a szinaptikus aktiváció a fent említett poszttranszlációs szabályozás mellett helyi transzlációját és gyors degradációját is kiválthatja. A szinaptikus plaszticitással kapcsolatos számos kísérleti manipulációról kimutatták, hogy növeli az FMRP szintjét, beleértve a gazdagított környezetnek való kitettséget, a komplex tanulási feladatot és az 1. csoportú metabotróp glutatmát receptorok (mGluR) farmakológiai aktiválását . Fontos, hogy az FMRP gyorsan szintetizálódik, ugyanazon az időskálán (10-30 perc), mint a stabil szinaptikus plaszticitás indukciója . A hippokampusz kultúrákban a dendritikus FMRP aktivitás- és mGluR-függő növekedése a meglévő FMRP fokozott kereskedelméből, nem pedig de novo FMRP-szintézisből eredhet . Akárhogy is, az FMRP ideális jelölt a szinaptikus plaszticitás szabályozásában való részvételre, mivel a jól jellemzett plaszticitás indukciós paradigmákat követő gyors, átmeneti emelkedése a dendritekben, valamint a transzláció inhibitoraként betöltött szerepe miatt.

A FMRP szabályozza az mGluR-LTD-t a fehérjeszintézisen keresztül

A hosszú távú potenciálás (LTP) és a hosszú távú depresszió (LTD) a szinaptikus plaszticitás jól jellemzett formái, amelyek a tanulással és a memóriával kapcsolatosak. A szinaptikus erősség e tartós változásai számos manipulációval kiválthatók, és kifejeződési mechanizmusaik változatosak. A különböző indukciós protokollok a fenntartás különböző mechanizmusokra támaszkodnak, beleértve a fehérjeszintézis követelményét is. A plaszticitás helyi transzlációt igénylő formájának különösen meggyőző példája a metabotróp glutamátreceptor-függő LTD (mGluR-LTD) a hippokampusz CA1 régiójában. Az 1. csoportba tartozó mGluR-ek (mGluR1 és 5) aktiválása akár páros impulzusú, alacsony frekvenciájú szinaptikus stimulációval (PP-LFS), akár a szelektív (S)-3,5-dihidroxifenilglicin (DHPG) agonistával a szinaptikus erősség tartós csökkenését eredményezi, amely mechanisztikailag különbözik a klasszikus NMDA-receptor (NMDAR) -függő LTD-től. Fontos megjegyezni, hogy az mGluR aktiváció után számos olyan mechanizmus létezik, amely nyomhatja a szinaptikus átvitelt, és ezek az indukciós protokolltól, az életkortól, a nevelési előzményektől és a fajoktól függően differenciáltan fejeződhetnek ki (pl. ). Megfelelő kísérleti körülmények között azonban az mGluR-LTD fenntartása gyors fehérjeszintézist igényel az indukciót követő perceken belül . Ez a fehérjeszintézis valószínűleg szinaptikus, mivel az mGluR-LTD akkor is indukálható, ha a dendritikus réteget fizikailag elválasztják a sejttest rétegétől . mGluR-LTD részben az AMPA-receptorok szinapszisokból való eltávolításával fejeződik ki, ami szintén gyors de novo fordítást igényel . Az új fehérjeszintézis inkább ösztönző, mint pusztán megengedő lehet a szinaptikus plaszticitás számára, mivel az 1. csoportú mGluR-ek aktiválása gyorsan serkenti a fehérjeszintézist a hippokampusz szeletekben , a dendritekben és a szinaptoneuroszómákban .

Fmr1 knockout egerek fokozott hippokampusz mGluR-LTD-t mutatnak (1. táblázat). Egy későbbi tanulmány hasonló fokozódást talált a kisagyi mGluR-LTD-ben, amely számos azonos expressziós mechanizmusban osztozik . Az elektrofiziológiai adatokkal összhangban az FMRP elvesztése túlzott mGluR-mediált AMPAR internalizációhoz vezet . Ezenkívül az mGluR-LTD már nem igényel új fehérjeszintézist az Fmr1 KO egerekben . Ezek az eredmények az FMRP funkciójáról ismertekkel együtt azt sugallják, hogy az FMRP gátolja az mGluR-LTD-hez szükséges fehérjék szintézisét. FMRP hiányában ezek az “LTD-fehérjék” már rendelkezésre állnak vagy túlexprimáltak a dendritekben, ami a plaszticitás e formájának fokozott nagyságát és fehérjeszintézistől független fennmaradását eredményezi (1A ábra) . Ezzel szemben az FMRP posztnatális túlexpressziója csökkenti az mGluR-LTD nagyságát mind a vad típusú, mind az Fmr1 KO neuronokban, és visszaállítja annak fehérjeszintézisfüggőségét . Ezenkívül az mGluR5 jelátvitel csökkentése Fmr1 KO egerekben visszaállítja mind a fehérjeszintézis sebességét, mind az LTD nagyságát a hippokampuszban a vad típusú szintre , ami arra utal, hogy az mGluR5 és az FMRP funkcionális ellentétben működik a szinaptikus fehérjeszintézis optimális szintjének fenntartása érdekében a fejlődés során és a felnőttkorban (1A ábra).

A L-LTP normálisnak tűnik Fmr1 KO egerekben

Míg a fehérjeszintézis gátlásának hatása az mGluR-LTD-re perceken belül látható, a szinaptikus plaszticitás legtöbb formája nem igényel de novo szintézist az indukció után több órával. Ezt legjobban a késői fázisú LTP (L-LTP) jellemzi, a potenciálás legalább 4 órán át tartó tartós formája. Az L-LTP késői fenntartási fázisa fehérjeszintézist igényel, de a kezdeti indukció nem . Az FMRP-nek a transzláció szabályozásában játszott feltételezett szerepe miatt az L-LTP volt az egyik első plaszticitási forma, amelyet az Fmr1 KO egéren vizsgáltak . Érdekes módon nem találtak különbséget az L-LTP nagyságában az Fmr1 KO-ban . Az a tény, hogy az FMRP eltávolítása befolyásolja a fehérjeszintézisfüggő LTD-t, de nem az LTP-t, arra utal, hogy az FMRP specifikusan szabályozhatja az LTD kifejeződéséhez szükséges fehérjék transzlációját (1B ábra). Azonban, míg az L-LTP nagysága változatlan, lehetséges, hogy az L-LTP minőségileg eltérő az új fehérjeszintézisre vonatkozó követelményében, amikor az FMRP hiányzik, mint az mGluR-LTD esetében (és az LTP priming, lásd alább). Ezért fontos lesz megvizsgálni az L-LTP fehérjeszintézisfüggőségét Fmr1 KO egerekben, hogy megmutassuk, hogy az FMRP valóban nem játszik szerepet az LTP fennmaradásának szabályozásában.

Alternatívaként az FMRP szükséges lehet a lokális, de nem a szomatikus transzláció szabályozásához az L-LTP kontextusában (1C ábra). Az L-LTP-t hagyományosan nagyfrekvenciás tetanusz vagy theta burst stimuláció több sorozatával indukálják, olyan protokollok, amelyek a sejtek egészére kiterjedő transzkripcióra és transzlációra támaszkodnak . Az L-LTP-t az Fmr1 KO egérben ezekkel a klasszikus paradigmákkal jellemezték . Egy kevésbé intenzív indukciós protokoll alkalmazása azonban olyan L-LTP-t eredményez, amelyet kifejezetten a helyi dendritikus transzláció tart fenn . Az L-LTP-nek ez a formája, hasonlóan az mGluR-LTD-hez, érzékeny a transzláció gátlóira, de nem a transzkripcióra, és izolált dendritekben is fenntartható. Érdekes lesz meghatározni, hogy az L-LTP-nek ezt a lokálisan expresszálódó formáját szabályozza-e az FMRP.

FMRP szabályozza az LTP priminget

Míg az FMRP szerepe az L-LTP-ben nem világos, az FMRP-ről ismert, hogy más kontextusokban részt vesz az LTP-ben. Különösen az FMRP részt vesz a metaplaszticitás egy mGluR-függő formájának szabályozásában, amely meghatározza az LTP küszöbértékét. Eredetileg patkányokban írták le , az 1. csoportú mGluR-ek gyenge aktiválása, amely önmagában nem elegendő az LTD indukcióhoz, megkönnyíti az LTP későbbi indukcióját (“LTP priming”). Az mGluR-LTD-hez hasonlóan ez a megkönnyítés transzlációt igényel, de nem transzkripciót . Ez indította el az FMRP szerepének vizsgálatát az LTP primingben . Az LTP mGluR-függő priming hasonló nagyságrendű a WT és az Fmr1 KO egerekben; míg azonban az LTP priming a WT egerekben a fehérjeszintézis akut stimulációját igényli, az Fmr1 KO egerekben már nem függ a fehérjeszintézistől. Így, míg az mGluR-LTD és az LTP priming minőségileg különböző funkcionális következményei a Gp1 mGluR-stimulált fehérjeszintézisnek a hippokampuszban, az FMRP eltávolítása mindkét folyamatot megváltoztatja (1D ábra). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az FMRP transzlációs kontrollja alatt álló mRNS kódolhatja a szinaptikus erősség kétirányú változásaihoz szükséges fehérjéket. Így az FMRP által szabályozott fehérjéket inkább a plaszticitás kapuőreiként kell felfogni, mint kizárólag “LTD fehérjékként”.”

Az LTP és az STD-LTP indukciós küszöbértéke megemelkedik az Fmr1 KO egerekben

Az Fmr1 KO hippokampusz szeletekben az LTP indukció gyenge 5 théta burst protokollal hiányos, de normális egy erős 10 théta burst protokollal (2A ábra) . Ezenkívül az FMRP modulálja a spike-időzítésfüggő hosszú távú potenciálás (STD-LTP) indukciós küszöbértékét. A Hebb-féle plaszticitás ezen formáját időben eltolt preszinaptikus és posztszinaptikus aktivitás indukálja egy nagyon rövid ablakon belül . A szomatoszenzoros és prefrontális agykérgekben az STD-LTP hiányos az Fmr1 KO neuronokban . Ha azonban a posztszinaptikus inger erősségét egyetlen tüskéről öt tüskéből álló kitörésre növeljük, az STD-LTP a KO neuronokban is megjelenik (2A ábra) . Az FMRP tehát nem szükséges az STD-LTP kifejeződéséhez, de a küszöbérték megemelkedik a hiányában. Az LTP küszöb FMRP általi folyamatos szabályozásának lehetséges mechanizmusát a későbbiekben tárgyaljuk.

FMRP és a plaszticitás egyéb transzlációfüggő formái

A Hebb-plaszticitás transzlációfüggő formáiban betöltött szerepe mellett az FMRP a homeosztatikus plaszticitás egyes formáit is képes modulálni. A szinaptikus skálázás a homeosztatikus plaszticitás egyik formája, amely az aktivitás szélsőséges változásaira válaszul a szinapszisok erősségét egy funkcionális tartományon belül tartja. Általánosságban elmondható, hogy az aktivitás csökkenése a szinaptikus erősség egész sejtre kiterjedő növekedéséhez vezet (“skálázás felfelé”), az aktivitás növekedése pedig a szinaptikus erősség csökkenéséhez vezet (“skálázás lefelé”) . A hippokampusz szeletkultúrában kétféle skálázódást írtak le: az egyik a transzkripciót, a másik a helyi transzlációt igényli . Érdekes módon a szinaptikus skálázódásnak csak a transzlációfüggő formája hiányos az FMRP-t nélkülöző neuronokban. Az FMRP posztszinaptikus vírusos expressziója korrigálja a hiányos transzlációfüggő skálázódást az Fmr1 KO neuronokban . Megfigyelték a szinapszisok leépülését nagy aktivitásra válaszul (a gátlás hosszan tartó blokkolását követően), amihez mGluR5 aktivációra van szükség. Az FMRP és a helyi fehérjeszintézis szerepét a leépülésben azonban nem vizsgálták közvetlenül.

Míg az FMRP szerepét a plaszticitás mGluR-függő formáiban jellemezték a legjobban, ez nem specifikus ezekre a receptorokra. Az FMRP eltávolítása elzárja a fehérjeszintézis TrkB által közvetített növekedését, és megváltoztatja a G-protein-csatolt receptor (GPCR)-függő LTD és LTP más formáit . A közös szál e folyamatok között az, hogy a helyi dendritikus transzlációra támaszkodnak. Valóban, a bizonyítékok arra utalnak, hogy az FMRP kifejezetten fontos lehet a helyi, nem pedig a szomatikus transzláció szabályozásában (1C ábra), mivel az FMRP eltávolítása befolyásolja a transzlációt, de nem befolyásolja a Hebbian és a homeosztatikus plaszticitás transzkripciófüggő formáit.

FMRP és a transzlációtól független plaszticitás

Míg a transzlációfüggő szinaptikus plaszticitás számos formája abnormális az Fmr1 KO egerekben, a hippokampusz plaszticitás más formái, beleértve az NMDAR-függő LTD-t és a korai fázisú LTP-t, normálisak . Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az FMRP elsősorban a transzláció szabályozójaként szabályozza a plaszticitást. Az FMRP eltávolítása azonban azt is kimutatták, hogy befolyásolja a szinaptikus plaszticitás egyes formáit, amelyek nem igényelnek de novo transzlációt, például a korai fázisú LTP-t más agyterületeken, beleértve a kéreg és az amygdala . E hatások egy része a fehérjeszintézisfüggő plaszticitási küszöbértékek FMRP általi modulációjával magyarázható; azonban valószínűnek tűnik, hogy sok közülük az Fmr1 KO-ban megváltozott szinaptikus fejlődés végfázisú következményeit jelenti.

Egy ilyen eset a megváltozott LTP az amygdalában. A bazális transzmisszió jelentős deficitjét jelentették ugyanazokon a szinapszisokon, amelyek károsodott LTP-t mutattak . A csökkent szinaptikus konnektivitás okozhatta a hibás LTP-t, és az amygdala áramkörök fejlődése során megnövekedett FMRP-függő fehérjeszintézis következményeként keletkezhetett.

Az FMRP által szabályozott plaszticitáskapu fehérjék jelöltjei

Az FMRP szinaptikus plaszticitás szabályozásának meghatározásához azonosítani kell azokat a szinaptikus fehérjéket, amelyek transzlációját az FMRP szabályozza. Az FMRP-nek sokféle célpontja van – kimutatták, hogy az emlősök agyában az mRNS körülbelül 4%-ához szelektíven kötődik . A közelmúltban az FMRP több mint 800 mRNS-kötő célpontját azonosították egy új, nagy áteresztőképességű keresztkötéses immunprecipitációs (HITS-CLIP) próbával . Ezek közé a célpontok közé tartoznak a pre- és posztszinaptikusan expresszálódó fehérjéket kódoló gének: a pre-szinaptikus fehérje mRNS-ek 27%-a (90 gén) és a posztszinaptikus fehérje mRNS-ek 23%-a (257 gén) FMRP célpontok . Pontosabban, a HITS-CLIP vizsgálat megállapította, hogy az NMDAR komplex fehérjéket kódoló mRNS-ek 31%-a (58 gén), az mGluR5 komplex 62%-a (32 gén) és az AMPAR komplex 33%-a (3 gén) FMRP célpontok. Ez a három receptorkomplex fontos a szinaptikus plaszticitás indukciójában és fenntartásában, ami arra utal, hogy az FMRP valószínűleg széles körben transzlációs szabályozóként működik, nem pedig kizárólag egy vagy két “plaszticitásfehérje” szabályozásában.”

A megállapítás, hogy sok FMRP célpont preszinaptikus fehérjéket kódol, érdekes és tanulságos. Az érett idegrendszerben az axonokban vagy axonvégződésekben a helyi fehérjeszintézisre vonatkozó bizonyítékok még gyéren állnak rendelkezésre; azonban a korai axonfejlődés és a szinapszisképződés során a helyi fehérjeszintézisről úgy vélik, hogy fontos szerepet játszik az útvonalak és a célpontok kiválasztásában . Így a fehérjeszintézis FMRP-szabályozásának hiánya a korai fejlődés során nagy valószínűséggel megváltoztatja a szinaptikus összeköttetést jóval a tapasztalatfüggő posztnatális plaszticitás kezdete előtt. Ezenkívül a CNS-en kívül a transzláció helyi szabályozása az érzékszervi afferens terminálokban szerepet játszik a nociceptív szenzitizációban és a neuropátiás fájdalomban . Az FMRP ezeken a terminálokon lokalizálódik, és az Fmr1 KO egerek megváltozott nociceptív szenzitizációt mutatnak . Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a gerincvelőben a preszinaptikus FMRP gátolhatja a helyi transzlációt és szabályozhatja a fájdalom plaszticitását még felnőttkorban is.

A plaszticitási hibák két fő kategóriáját tárgyaltuk az Fmr1 KO egerekben: (1) a plaszticitás olyan formái, amelyek fenntartásához FMRP / lokális transzláció szükséges (mGluR-LTD) és (2) a plaszticitás olyan formái, ahol az FMRP szabályozza az indukciós küszöbértéket (STD-LTP). Mindkét kategóriában néhány fehérjét fogunk tárgyalni, amelyek valószínűleg részt vesznek, tekintve az FMRP általi szabályozásukat és a plaszticitás fenntartásában és a vad típusú szinapszisok küszöbértékének beállításában betöltött ismert szerepüket. Ezek a “jelölt fehérjék” példaként szolgálnak arra, hogyan szabályozhatja az FMRP a szinaptikus plaszticitást.

Plaszticitás-fenntartó fehérjék: MAP1B, Arc és STEP

Újabb munkák során olyan fehérjéket azonosítottak, amelyek transzlációját az FMRP szabályozza, és amelyek részt vesznek az mGluR-LTD-ben, köztük a mikrotubulus-asszociált fehérje 1B (MAP1B) és az aktivitás-szabályozott citoszkeleton-asszociált fehérje (Arc) . A MAP1B szükséges az mGluR-függő AMPA-receptor-endocitózishoz , a mechanizmushoz, amellyel az mGluR-LTD kifejeződik. Az FMRP társul a MAP1B mRNS-hez és elnyomja annak transzlációját , és az Fmr1 KO egerek fokozott hippokampális MAP1B expressziót mutatnak . Lehetnek azonban egértörzs- és régióspecifikus eltérések abban, hogy az FMRP hogyan szabályozza a MAP1B transzlációt. Például az FVB egerek kisagyában és hippokampuszában az FMRP pozitívan szabályozhatja a MAP1B expressziót .

Az arc részt vesz az AMPAR endocitózisban és felszabályozódik a dendritekben az mGluR aktivációt és viselkedést követően . Az Arc szükséges a hippokampális mGluR-LTD-hez és az L-LTP-hez, amelyek mindkettő fehérjeszintézisfüggő, és az Arc-/- egerek többszörös tanulási deficittel rendelkeznek . Az FMRP megköti az Arc mRNS-t és elnyomja annak transzlációját. Ennek eredményeként az Arc expressziója megnő az Fmr1 KO dendritekben . Mivel (a) az mGluR-LTD megnövekszik az Fmr1 KO egerekben, (b) az Arc megnövekszik az Fmr1 KO dendritekben, és (c) az Arc szükséges az mGluR-LTD-hez, valószínűnek tűnik, hogy az FMRP az Arc-on keresztül szabályozza az mGluR-LTD-t. Ezt a hipotézist közvetlenül teszteltük Fmr1 / Arc kettős knockout egerekkel, amelyek hiányos (és nem eltúlzott) mGluR-LTD-t mutatnak. Ez a megállapítás arra utal, hogy a megnövekedett Arc-expresszió részben magyarázhatja az Fmr1 KO egerekben megfigyelt fokozott mGluR-LTD-t.

Mechanisztikailag az FMRP foszforilációja a PP2A foszfatáz által szükséges az Arc fehérje gyors mGluR-mediált növekedéséhez. Az Fmr1 KO neuronokban azonban az Arc szintje bazálisan megemelkedik, ami elzárja a DHPG kezelés további hatását. Az FMRP akut vírusos visszaállítása az Fmr1 KO neuronokba normalizálja a dendritikus Arc-szinteket és helyreállítja a gyors mGluR-mediált Arc-szintézist. Ez további bizonyítékot szolgáltat arra, hogy nem a fejlődési rendellenesség, hanem az FMRP akut elvesztése áll az Fmr1 knockout egér szinaptikus plaszticitás fenotípusának hátterében. a transzláció eregulációja.

A MAP1B és az Arc mellett számos más jelölt LTD fehérjét is azonosítottak az Fmr1 KO egérben. Az egyik érdekes példa a striatálisban gazdag fehérje-tirozin-foszfatáz (STEP). A STEP transzlációja megnövekszik az mGluR-LTD alatt , és a STEP mRNS kötődik az FMRP-hez. A STEP genetikai csökkentése korrigálja a viselkedési fenotípusokat az Fmr1 KO egérben; de nem ismert, hogy a megfelelő LTD fenotípusok érintettek-e . További jelölt fehérjék közé tartoznak az APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 és PI3K .

Plaszticitási küszöbértéket szabályozó fehérjék: Kv4.2

A káliumcsatornák Fragilis X-ben betöltött szerepét tárgyaló friss áttekintés betekintést nyújt abba, hogy az FMRP hogyan szabályozhatja az ingerlékenységet . Az FMRP közvetlenül szabályozza legalább három káliumcsatorna fordítását: Kv4.2, Kv3.1b és Slack . Az FMRP által a Kv4.2 transzlációjának ellenőrzése közvetett következményekkel járhat az LTP és az STD-LTP indukció küszöbértékének szabályozására.

A Kv4.2 egy A-típusú káliumcsatorna, amely szabályozza a dendritikus gerjeszthetőséget és az akciós potenciál visszaterjedésének mértékét . Az A-típusú áramok csillapítják a dendritikus gerjeszthetőséget és az AP visszaterjedést (2B ábra). A backpropagáció erősségének modulálásával a Kv4.2 az LTP és az STD-LTP küszöbértékét is szabályozza. A Kv4.2 hiányában a dendritek jobban gerjeszthetők, és csökken az LTP indukció küszöbértéke .

Fmr1 KO egereknél az LTP és az STD-LTP indukció küszöbértéke megnövekedett, amint azt korábban tárgyaltuk (2A ábra) . Ennek a jelenségnek az egyik lehetséges hipotézise az, hogy az FMRP gátolja a Kv4.2 transzlációját, és az Fmr1 KO egerekben túlzottan sok Kv4.2 fehérje szintetizálódik a dendritekben. Az FMRP valóban közvetlenül társul a Kv4.2 mRNS transzlációjához és negatívan szabályozza azt . De vajon ez magyarázza-e a megváltozott LTP/STD-LTP küszöbértéket az Fmr1 KO egerekben? A Kv4.2 farmakológiai gátlása Fmr1 KO egerekben korrigálja a gyenge ingerlésű hippokampusz LTP hiányát, míg az erős ingerlésű LTP változatlan marad (2C ábra). Ez a megállapítás arra utal, hogy az Fmr1 KO egérben az LTP megnövekedett küszöbértékét a Kv4.2 káliumcsatorna fokozott transzlációja magyarázhatja.

Érdekes, hogy egy másik csoport nemrégiben kimutatta, hogy az ő körülményeik között az FMRP pozitívan szabályozza a Kv4.2 transzlációját . Ez a tanulmány nem foglalkozott az Fmr1 KO-ban csökkent Kv4.2 csökkentésének lehetséges következményeivel a szinaptikus plaszticitásra. Várható lenne a megnövekedett dendritikus gerjeszthetőség, amelyről korábban más összefüggésekben már beszámoltak , és a csökkent LTP küszöbérték. Fontos lesz meghatározni azokat a pontos kísérleti és in vivo körülményeket, amelyek között a szabályozás ezen ellentétes mintázatainak mindegyike előfordulhat, de egyértelmű, hogy az FMRP Kv4.2 szabályozásának bármelyik irányban fontos következményei lennének a plaszticitásra.

FMRP, szinaptikus plaszticitás és tanulás

A hosszan tartó szinaptikus potenciációt és depressziót régóta a tanulás és a memória lehetséges neurális korrelátumának tekintik. Az FMRP-nek a szinaptikus plaszticitásban több agyterületen betöltött szerepével együtt az FMRP egerekben a viselkedési tanulási feladatok széles körében is fontos szerepet játszik. Az Fmr1 KO egerek hiányos amygdaláris félelmi emlékezetet , kisagyi tanulást , gátló elkerüléses tanulást mutatnak, és nehézségeik vannak egy prefrontális kognitív tanulási feladattal. Az FMRP-t hiányoló Drosophila mutánsok szintén károsodott hosszú távú memóriával rendelkeznek. Összességében az Fmr1 KO egér tanulási és memória deficitjei valószínűleg a rendellenes szinaptikus plaszticitás viselkedéses következményei.