Le maintien à long terme de nombreuses formes de plasticité synaptique nécessite la synthèse de nouvelles protéines. Alors que le rôle de la transcription des gènes somatiques dépendant de l’expérience dans la mémoire à long terme a été bien étudié , de nombreux ARNm sont trafiqués vers les dendrites, ce qui suggère un rôle supplémentaire pour le contrôle synaptique local de la synthèse des protéines . En effet, la traduction dépendante de l’activité de l’ARNm dendritique préexistant à la synapse est nécessaire à l’expression de multiples formes de plasticité synaptique. La protéine de retard mental du X fragile (FMRP) influence cette plasticité synaptique en fonctionnant comme un régulateur clé de la traduction de l’ARNm .

La FMRP a été caractérisée pour la première fois dans le contexte du syndrome du X fragile. Le gène FMR1 est réduit au silence dans le syndrome de l’X fragile (FX), et la perte conséquente de FMRP entraîne les symptômes de la maladie, incluant souvent une déficience intellectuelle et l’autisme. Dans le modèle de souris Fmr1 KO, la perte de FMRP entraîne une augmentation des niveaux de synthèse des protéines. Les conséquences en aval de cette augmentation seraient au cœur de la pathophysiologie du FX. Des progrès rapides ont été réalisés pour caractériser la façon dont la perte de FMRP influence la fonction et la plasticité synaptiques, et ces connaissances ont conduit à plusieurs stratégies pour corriger le trouble qui ont été validées chez les animaux et sont maintenant testées chez les humains .

Nous passons ici brièvement en revue les preuves, principalement à partir de la souris Fmr1 KO, suggérant un rôle pour FMRP dans la plasticité synaptique. Bien que la distinction ne soit pas toujours nette, il est conceptuellement important de séparer les perturbations de la plasticité synaptique qui sont des conséquences d’un développement cérébral altéré, des perturbations de la plasticité synaptique qui entraînent une altération de la fonction cérébrale chez la souris Fmr1 KO. Bien que les deux soient importantes pour comprendre la physiopathologie de la maladie, seule cette dernière est pertinente pour la question de savoir comment la FMRP contribue à la plasticité synaptique dans le cerveau de type sauvage.

La FMRP régule la traduction

La FMRP est une protéine de liaison à l’ARN et un répresseur de la traduction qui est bien conservé de la souris à l’homme. FMRP s’associe aux ARNm par l’intermédiaire d’un des trois domaines de liaison à l’ARN , dans certains cas en conjonction avec des protéines adaptatrices . Il existe des preuves que la FMRP peut réprimer la traduction en bloquant l’initiation et l’élongation. Une mutation ponctuelle dans un domaine de liaison FMRP/ARN est suffisante pour récapituler les phénotypes de plasticité observés chez la souris Fmr1 KO et dans au moins un cas de FX chez un patient humain. Il est donc probable que la FMRP régule la plasticité principalement dans son rôle de répresseur de la traduction.

La FMRP est régulée par des modifications post-traductionnelles. La FMRP phosphorylée bloque la translocation ribosomale et inhibe la traduction, tandis que la déphosphorylation de la FMRP augmente la traduction . La régulation bidirectionnelle de la phosphorylation de FMRP par la kinase S6 et la protéine phosphatase 2A (PP2A) en réponse à l’activité fournissent un lien potentiel entre la stimulation synaptique et la traduction locale .

FMRP est bien positionné pour réguler la plasticité synaptique

FMRP est bien positionné pour être un régulateur clé de la plasticité synaptique pour trois raisons principales. Premièrement, la protéine est présente dans les épines dendritiques , sites postsynaptiques importants de l’induction et du maintien de la plasticité. Ensuite, la FMRP régule la traduction de l’ARNm dendritique, qui est nécessaire à de multiples formes de plasticité. Enfin, la FMRP elle-même est régulée dynamiquement par l’activité : l’expérience et l’activation synaptique peuvent déclencher sa traduction locale et sa dégradation rapide, en plus de la régulation post-traductionnelle mentionnée ci-dessus. Il a été démontré que de multiples manipulations expérimentales associées à la plasticité synaptique augmentent les niveaux de FMRP, notamment l’exposition à un environnement enrichi, une tâche d’apprentissage complexe et l’activation pharmacologique des récepteurs métabotropiques du glutatate (mGluRs) du groupe 1. Il est important de noter que la FMRP est synthétisée rapidement, à la même échelle de temps (10-30 minutes) que l’induction de la plasticité synaptique stable. Dans les cultures d’hippocampe, les augmentations de la FMRP dendritique dépendantes de l’activité et des mGluRs peuvent résulter d’un trafic accru de la FMRP existante, plutôt que de la synthèse de novo de la FMRP. Quoi qu’il en soit, la FMRP est un candidat idéal pour être impliqué dans la régulation de la plasticité synaptique en raison de son augmentation rapide et transitoire dans les dendrites après des paradigmes d’induction de la plasticité bien caractérisés, ainsi que de son rôle d’inhibiteur de la traduction.

La FMRP régule le mGluR-LTD via la synthèse des protéines

La potentialisation à long terme (LTP) et la dépression à long terme (LTD) sont des formes bien caractérisées de plasticité synaptique associées à l’apprentissage et à la mémoire. Ces changements persistants de la force synaptique peuvent être induits par une variété de manipulations et leurs mécanismes d’expression sont divers. Les différents protocoles d’induction s’appuient sur différents mécanismes de maintien, notamment la nécessité d’une synthèse protéique. Un exemple particulièrement convaincant d’une forme de plasticité nécessitant une traduction locale est la LTD dépendante des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR-LTD) dans la région CA1 de l’hippocampe. L’activation des mGluRs du groupe 1 (mGluR1 et 5), soit par une stimulation synaptique basse fréquence par paires d’impulsions (PP-LFS), soit par l’agoniste sélectif (S)-3,5-dihydroxyphénylglycine (DHPG), entraîne une diminution persistante de la force synaptique qui est mécaniquement distincte de la LTD classique dépendant des récepteurs NMDA (NMDAR). Il est important de noter qu’il existe plusieurs mécanismes en aval de l’activation des mGluR qui peuvent déprimer la transmission synaptique, et ceux-ci peuvent être exprimés de manière différentielle en fonction du protocole d’induction, de l’âge, de l’historique d’élevage et de l’espèce (par exemple, ). Cependant, dans des conditions expérimentales appropriées, le maintien du mGluR-LTD nécessite une synthèse protéique rapide dans les minutes qui suivent l’induction. Cette synthèse protéique est probablement synaptique, car la mGluR-LTD peut encore être induite si la couche dendritique est physiquement séparée de la couche du corps cellulaire. La mGluR-LTD est exprimée, en partie, par le retrait des récepteurs AMPA des synapses, ce qui nécessite également une traduction de novo rapide. La nouvelle synthèse protéique peut être instructive plutôt que simplement permissive pour la plasticité synaptique puisque l’activation des mGluRs du groupe 1 stimule rapidement la synthèse protéique dans les tranches d’hippocampe, les dendrites et les synaptoneurosomes.

Les souris knockout Fmr1 montrent une amélioration du mGluR-LTD hippocampique (tableau 1). Une étude ultérieure a trouvé une amélioration similaire dans le mGluR-LTD cérébelleux, qui partage plusieurs des mêmes mécanismes d’expression . Conformément aux données électophysiologiques, la perte de FMRP entraîne une internalisation excessive des AMPAR médiée par le mGluR. En outre, le mGluR-LTD ne nécessite plus la synthèse de nouvelles protéines chez les souris Fmr1 KO. Ces résultats, combinés à ce que l’on sait de la fonction de la FMRP, suggèrent que la FMRP agit pour inhiber la synthèse des protéines requises pour la mGluR-LTD. En l’absence de FMRP, ces « protéines LTD » sont déjà disponibles ou surexprimées dans les dendrites, ce qui entraîne une augmentation de l’ampleur et une persistance indépendante de la synthèse des protéines de cette forme de plasticité (Figure 1A) . Inversement, la surexpression postnatale de FMRP réduit l’ampleur de la mGluR-LTD dans les neurones de type sauvage et Fmr1 KO et rétablit sa dépendance vis-à-vis de la synthèse protéique. En outre, la réduction de la signalisation mGluR5 chez les souris Fmr1 KO rétablit à la fois les taux de synthèse des protéines et l’ampleur de la LTD dans l’hippocampe à des niveaux de type sauvage , ce qui suggère que mGluR5 et FMRP agissent en opposition fonctionnelle pour maintenir un niveau optimal de synthèse des protéines synaptiques tout au long du développement et à l’âge adulte (Figure 1A).

L-LTP semble normal chez les souris Fmr1 KO

Alors que les effets de l’inhibition de la synthèse protéique sur la mGluR-LTD peuvent être observés en quelques minutes, la plupart des formes de plasticité synaptique ne nécessitent pas de synthèse de novo avant plusieurs heures après l’induction. Ce phénomène est le mieux caractérisé par la phase tardive de la LTP (L-LTP), une forme persistante de potentialisation qui dure au moins 4 heures. La phase de maintien tardif de la L-LTP nécessite la synthèse de protéines, mais pas l’induction initiale. En raison du rôle supposé de la FMRP dans la régulation de la traduction, la L-LTP a été l’une des premières formes de plasticité étudiées chez la souris Fmr1 KO. Il est intéressant de noter qu’aucune différence n’a été constatée dans l’ampleur du L-LTP chez la souris Fmr1 KO. Le fait que l’ablation de la FMRP affecte la LTD dépendante de la synthèse protéique mais pas la LTP suggère que la FMRP pourrait réguler spécifiquement la traduction des protéines requises pour l’expression de la LTD (Figure 1B). Cependant, alors que l’ampleur de la L-LTP est inchangée, il est possible que la L-LTP soit qualitativement différente dans son exigence de nouvelle synthèse protéique lorsque la FMRP est absente, comme c’est le cas pour la mGluR-LTD (et l’amorçage de la LTP, voir ci-dessous). Par conséquent, il sera important de tester la dépendance de la synthèse protéique du L-LTP chez les souris Fmr1 KO pour montrer que la FMRP ne joue pas vraiment un rôle dans la régulation de la persistance du LTP.

Alternativement, la FMRP peut être requise pour la régulation de la traduction locale mais pas somatique dans le contexte du L-LTP (Figure 1C). Le L-LTP est traditionnellement induit par de multiples trains de stimulation tétanique ou thêta à haute fréquence, des protocoles qui reposent sur la transcription et la traduction à l’échelle cellulaire . Le L-LTP a été caractérisé chez la souris Fmr1 KO en utilisant ces paradigmes classiques. Cependant, l’utilisation d’un protocole d’induction moins intense permet d’obtenir un L-LTP qui est maintenu spécifiquement par la traduction dendritique locale. Cette forme de L-LTP, similaire au mGluR-LTD, est sensible aux inhibiteurs de la traduction mais pas de la transcription, et peut être maintenue dans des dendrites isolées. Il sera intéressant de déterminer si cette forme de L-LTP exprimée localement est régulée par le FMRP.

Le FMRP régule l’amorçage du LTP

Alors que le rôle du FMRP dans le L-LTP n’est pas clair, on sait que le FMRP est impliqué dans le LTP dans d’autres contextes. En particulier, la FMRP est impliquée dans la régulation d’une forme de métaplasticité dépendante du mGluR qui fixe le seuil de la LTP. Décrite à l’origine chez le rat, une faible activation des mGluRs du groupe 1, en soi insuffisante pour l’induction de la LTD, facilite l’induction ultérieure de la LTP (« LTP priming »). Comme pour le mGluR-LTD, cette facilitation nécessite la traduction mais pas la transcription. Cela a conduit à l’examen du rôle de la FMRP dans l’amorçage du LTP. L’amorçage du LTP dépendant du mGluR est d’une ampleur comparable chez les souris WT et Fmr1 KO ; cependant, alors que l’amorçage du LTP nécessite une stimulation aiguë de la synthèse protéique chez les souris WT, il ne dépend plus de la synthèse protéique chez les souris Fmr1 KO. Ainsi, alors que le mGluR-LTD et l’amorçage de la LTP sont des conséquences fonctionnelles qualitativement différentes de la synthèse protéique stimulée par le mGluR Gp1 dans l’hippocampe, les deux processus sont altérés par l’élimination de la FMRP (Figure 1D). Ces résultats suggèrent que l’ARNm sous contrôle traductionnel de la FMRP peut coder pour des protéines nécessaires aux changements bidirectionnels de la force synaptique. Ainsi, les protéines régulées par la FMRP devraient être conceptualisées comme des gardiens de la plasticité plutôt que seulement des « protéines LTD ».

Le seuil d’induction de la LTP et de la STD-LTP est élevé chez les souris Fmr1 KO

Dans les tranches d’hippocampe Fmr1 KO, l’induction de la LTP est déficiente avec un protocole faible de rafale 5 thêta mais est normale avec un protocole fort de rafale 10 thêta (Figure 2A) . En outre, la FMRP module le seuil d’induction de la potentialisation à long terme dépendante du moment du pic (STD-LTP). Cette forme de plasticité hébbienne est induite par une activité présynaptique et postsynaptique décalée dans le temps dans une fenêtre très courte. Dans les cortex somatosensoriel et préfrontal, le STD-LTP est déficient dans les neurones Fmr1 KO. Cependant, si l’intensité du stimulus postsynaptique est augmentée d’un seul pic à une rafale de cinq pics, la STD-LTP se produit dans les neurones KO (Figure 2A). Par conséquent, la FMRP n’est pas nécessaire à l’expression du STD-LTP, mais le seuil est élevé en son absence. Un mécanisme possible pour la régulation continue des seuils de LTP par FMRP est discuté plus loin dans cette revue.

FMRP et autres formes de plasticité dépendantes de la traduction

En plus de son rôle dans les formes de plasticité hébbienne dépendantes de la traduction, la FMRP peut également moduler certaines formes de plasticité homéostatique. L’échelonnement synaptique est une forme de plasticité homéostatique qui agit pour maintenir la force des synapses dans une gamme fonctionnelle en réponse à des changements extrêmes dans l’activité. De manière générale, une diminution de l’activité entraîne une augmentation de la force synaptique à l’échelle de la cellule (« augmentation ») et une augmentation de l’activité entraîne une diminution de la force synaptique (« diminution »). Deux types d’augmentation ont été décrits dans les cultures de tranches d’hippocampe : l’un nécessite la transcription et l’autre la traduction locale. Il est intéressant de noter que seule la forme de réduction synaptique dépendant de la traduction est déficiente dans les neurones dépourvus de FMRP. L’expression virale postsynaptique de FMRP corrige la déficience de la mise à l’échelle dépendante de la traduction dans les neurones Fmr1 KO. La réduction d’échelle des synapses en réponse à des niveaux élevés d’activité (après un blocage prolongé de l’inhibition) a également été observée et nécessite l’activation du mGluR5 . Cependant, le rôle du FMRP et de la synthèse protéique locale dans la réduction de l’activité n’a pas été directement examiné.

Bien que le rôle du FMRP ait été le mieux caractérisé dans les formes de plasticité dépendantes du mGluR, il n’est pas spécifique à ces récepteurs. L’élimination du FMRP bloque les augmentations de la synthèse protéique médiées par TrkB et modifie d’autres formes de LTD et LTP dépendantes des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Le point commun entre ces processus est leur dépendance à l’égard de la traduction dendritique locale. En effet, des preuves suggèrent que la FMRP pourrait être spécifiquement importante pour la régulation de la traduction locale plutôt que somatique (figure 1C), car l’élimination de la FMRP affecte la traduction mais pas les formes dépendantes de la transcription de la plasticité hébbienne et homéostatique.

FMRP et plasticité indépendante de la traduction

Alors que de nombreuses formes de plasticité synaptique dépendante de la traduction sont anormales chez les souris Fmr1 KO, d’autres formes de plasticité hippocampique, notamment la LTD dépendante des NMDAR et la LTP en phase précoce, sont normales . Ces observations suggèrent que la FMRP régule la plasticité principalement dans son rôle de régulateur de la traduction. Cependant, il a également été démontré que l’élimination de la FMRP affecte certaines formes de plasticité synaptique qui ne nécessitent pas de traduction de novo, comme la LTP en phase précoce dans d’autres zones du cerveau, notamment le cortex et l’amygdale. Certains de ces effets pourraient s’expliquer par la modulation par la FMRP des seuils de plasticité dépendant de la synthèse protéique ; cependant, il semble probable que beaucoup d’entre eux représentent des conséquences en phase terminale d’un développement synaptique altéré chez le Fmr1 KO.

Un exemple concret est l’altération de la LTP dans l’amygdale. Un déficit substantiel de la transmission basale a été rapporté aux mêmes synapses qui ont montré une altération de la LTP . Une connectivité synaptique réduite pourrait être à l’origine de la LTP défectueuse, et pourrait être apparue comme une conséquence de l’augmentation de la synthèse protéique dépendante de la FMRP pendant le développement des circuits de l’amygdale.

Protéines de gating de plasticité candidates régulées par la FMRP

Afin de déterminer comment la FMRP régule la plasticité synaptique, nous devons identifier les protéines synaptiques dont la traduction est régulée par la FMRP. La FMRP a une grande variété de cibles – il a été démontré qu’elle se lie sélectivement à environ 4% de l’ARNm dans le cerveau des mammifères . Récemment, plus de 800 cibles de liaison à l’ARNm de la FMRP ont été identifiées à l’aide d’un nouveau test d’immunoprécipitation par réticulation à haut débit (HITS-CLIP). Ces cibles comprennent des gènes codant pour des protéines exprimées de façon pré et post-synaptique : 27 % des ARNm des protéines pré-synaptiques (90 gènes) et 23 % des ARNm des protéines postsynaptiques (257 gènes) sont des cibles de la FMRP. Plus précisément, l’étude HITS-CLIP a révélé que 31 % des ARNm codant pour des protéines du complexe NMDAR (58 gènes), 62 % du complexe mGluR5 (32 gènes) et 33 % du complexe AMPAR (3 gènes) sont des cibles du FMRP. Ces trois complexes de récepteurs sont importants pour l’induction et le maintien de la plasticité synaptique, ce qui suggère que la FMRP agit probablement de manière générale en tant que régulateur traductionnel plutôt que de réguler uniquement une ou deux « protéines de plasticité ».

La découverte que de nombreuses cibles de la FMRP codent pour des protéines présynaptiques est intéressante et éclairante. Dans le système nerveux mature, les preuves de la synthèse locale des protéines dans les axones ou les terminaisons axonales sont encore rares ; cependant, au cours du développement précoce des axones et de la formation des synapses, on pense que la synthèse locale des protéines joue un rôle important dans la sélection des voies et des cibles. Ainsi, l’absence de régulation de la synthèse protéique par la FMRP au cours du développement précoce altère très probablement la connectivité synaptique bien avant l’apparition de la plasticité postnatale dépendant de l’expérience. En outre, en dehors du SNC, le contrôle local de la traduction dans les terminaux afférents sensoriels joue un rôle dans la sensibilisation nociceptive et la douleur neuropathique . La FMRP est localisée dans ces terminaux et les souris Fmr1 KO présentent une sensibilisation nociceptive altérée. Ces résultats suggèrent que dans la moelle épinière, la FMRP présynaptique peut inhiber la traduction locale et peut réguler la plasticité de la douleur même à l’âge adulte.

Nous avons discuté de deux grandes catégories de défauts de plasticité chez les souris Fmr1 KO : (1) les formes de plasticité nécessitant une traduction FMRP/locale pour leur maintien (mGluR-LTD) et (2) les formes de plasticité où la FMRP régule leur seuil d’induction (STD-LTP). Nous discuterons de quelques protéines des deux catégories qui sont probablement impliquées étant donné leur régulation par la FMRP et leurs rôles connus dans le maintien de la plasticité et la fixation du seuil dans les synapses de type sauvage. Ces « protéines candidates » sont destinées à servir d’exemples de la façon dont la FMRP pourrait réguler la plasticité synaptique.

Protéines de maintien de la plasticité : MAP1B, Arc, et STEP

Des travaux récents ont identifié des protéines dont la traduction est régulée par la FMRP et qui sont impliquées dans la mGluR-LTD, notamment la protéine 1B associée aux microtubules (MAP1B) et la protéine associée au cytosquelette régulé par l’activité (Arc) . MAP1B est nécessaire pour l’endocytose des récepteurs AMPA dépendants du mGluR, le mécanisme par lequel le mGluR-LTD est exprimé. La FMRP s’associe à l’ARNm MAP1B et réprime sa traduction, et les souris Fmr1 KO présentent une expression accrue de MAP1B dans l’hippocampe. Cependant, il peut y avoir des variations spécifiques à la souche de la souris et à la région dans la façon dont FMRP régule la traduction de MAP1B. Par exemple, dans le cervelet et l’hippocampe des souris FVB, FMRP peut réguler positivement l’expression de MAP1B .

Arc est impliqué dans l’endocytose des AMPAR et est régulé à la hausse dans les dendrites après l’activation du mGluR et le comportement . Arc est nécessaire pour le mGluR-LTD et le L-LTP hippocampique, qui sont tous deux dépendants de la synthèse des protéines, et les souris Arc-/- présentent de multiples déficits d’apprentissage . La FMRP se lie à l’ARNm de l’Arc et supprime sa traduction. Par conséquent, l’expression de l’Arc est accrue dans les dendrites Fmr1 KO. Puisque (a) le mGluR-LTD est augmenté chez les souris Fmr1 KO, (b) l’Arc est augmenté dans les dendrites Fmr1 KO, et (c) l’Arc est requis pour le mGluR-LTD, il semble probable que la FMRP régule le mGluR-LTD via l’Arc. Cette hypothèse a été testée directement à l’aide de souris knockout double Fmr1/Arc qui présentent un mGluR-LTD déficient (plutôt qu’exagéré). Cette découverte suggère que l’expression accrue de l’Arc peut partiellement expliquer l’augmentation de la mGluR-LTD observée chez les souris Fmr1 KO.

Mécaniquement, la déphosphorylation de la FMRP par la phosphatase PP2A est nécessaire pour les augmentations rapides de la protéine Arc médiées par le mGluR. Cependant, dans les neurones Fmr1 KO, les niveaux d’Arc sont augmentés de façon basale, ce qui exclut un effet supplémentaire du traitement par DHPG. La réintroduction virale aiguë de FMRP dans les neurones Fmr1 KO normalise les niveaux d’Arc dendritique et rétablit la synthèse rapide d’Arc médiée par le mGluR. Ceci constitue une preuve supplémentaire que la perte aiguë de FMRP, plutôt qu’une anomalie du développement, est à l’origine des phénotypes de plasticité synaptique chez la souris knockout Fmr1. érgulation de la traduction.

En plus de MAP1B et de l’Arc, de nombreuses autres protéines candidates à la LTD ont été identifiées chez la souris KO Fmr1. Un exemple intéressant est la protéine tyrosine phosphatase enrichie en striatale (STEP). La traduction de STEP est augmentée pendant le mGluR-LTD , et l’ARNm de STEP se lie à FMRP . La réduction génétique de STEP corrige les phénotypes comportementaux chez la souris Fmr1 KO, mais on ne sait pas si les phénotypes LTD correspondants sont affectés. Les protéines candidates supplémentaires comprennent APP , OPHN1 , CaMKIIα , PSD-95 , et PI3K .

Protéines régulatrices du seuil de plasticité : Kv4.2

Une revue récente discutant du rôle des canaux potassiques dans le X fragile donne un aperçu de la façon dont la FMRP peut réguler l’excitabilité . La FMRP régule directement la traduction d’au moins trois canaux potassiques : Kv4.2, Kv3.1b, et Slack . Le contrôle par FMRP de la traduction de Kv4.2 peut avoir des conséquences indirectes sur la régulation du seuil d’induction de la LTP et de la STD-LTP.

Kv4.2 est un canal potassique de type A qui régule l’excitabilité dendritique et l’ampleur de la rétropropagation du potentiel d’action . Les courants de type A agissent pour amortir l’excitabilité dendritique et la rétropropagation des PA (figure 2B). En modulant l’intensité de la rétropropagation, il a également été démontré que Kv4.2 régule le seuil de la LTP et de la STD-LTP . En l’absence de Kv4.2, les dendrites sont plus excitables et le seuil d’induction de la LTP diminue. Les souris KO de Fmr1 ont un seuil d’induction de la LTP et de la STD-LTP plus élevé, comme nous l’avons vu précédemment (figure 2A). Une hypothèse potentielle pour ce phénomène est que la FMRP inhibe la traduction de Kv4.2, et les souris Fmr1 KO ont un excès de protéine Kv4.2 synthétisée dans les dendrites. En effet, la FMRP s’associe directement à l’ARNm de Kv4.2 et régule négativement sa traduction. Mais cela explique-t-il l’altération du seuil de LTP/STD-LTP chez les souris Fmr1 KO ? L’inhibition pharmacologique de Kv4.2 chez les souris Fmr1 KO corrige effectivement la LTP hippocampique déficiente à faible stimulus, tandis que la LTP à fort stimulus reste inchangée (figure 2C). Ce résultat suggère que le seuil accru de LTP chez la souris Fmr1 KO peut être expliqué par une traduction accrue du canal potassique Kv4.2.

Intéressant, un autre groupe a récemment montré que dans leurs conditions, la FMRP régule positivement la traduction de Kv4.2 . Cette étude n’a pas abordé les conséquences potentielles d’une diminution de Kv4.2 chez les Fmr1 KO sur la plasticité synaptique. On pourrait s’attendre à une augmentation de l’excitabilité dendritique, ce qui a déjà été rapporté dans d’autres contextes, et à une diminution du seuil de LTP. Il sera important de déterminer les conditions expérimentales et in vivo précises dans lesquelles chacun de ces modèles de régulation opposés peut se produire, mais il est clair que la régulation de Kv4.2 par la FMRP dans l’une ou l’autre direction aurait des conséquences importantes pour la plasticité.

FMRP, plasticité synaptique et apprentissage

La potentialisation et la dépression synaptiques de longue durée ont longtemps été considérées comme des corrélats neuronaux potentiels de l’apprentissage et de la mémoire. En conjonction avec le rôle de la FMRP dans la plasticité synaptique dans de multiples zones du cerveau, la FMRP est également importante pour un large éventail de tâches d’apprentissage comportemental chez la souris. Les souris Fmr1 KO présentent des déficiences au niveau de la mémoire de la peur amygdalienne, de l’apprentissage cérébelleux, de l’apprentissage par évitement inhibiteur et ont des difficultés dans une tâche d’apprentissage cognitif préfrontal. Les mutants de drosophile dépourvus de FMRP présentent également des troubles de la mémoire à long terme. Dans l’ensemble, les déficits d’apprentissage et de mémoire chez la souris Fmr1 KO sont une conséquence comportementale probable d’une plasticité synaptique anormale.