Esittely
Vaikka reseptilääkkeitä on käytetty tehokkaasti ja tarkoituksenmukaisesti sekä lääketieteellisten että psykiatristen sairauksien hoitoon suurimmalla osalla potilaista, reseptilääkkeiden väärinkäyttö on lisääntynyt ja saavuttanut epidemian mittasuhteet.1 Huolimatta reseptilääkkeiden väärinkäytöstä ja väärinkäytöstä johtuvasta kasvavasta huolestuneisuudesta suuri osa aikaisemmista epidemiologisista tiedoista oli rajallisia, mikä johtui osittain epäselvistä määritelmistä sellaisille termeille kuin ”väärinkäyttö”, ”väärinkäyttö” ja ”ei-lääketieteellinen käyttö”.2,3 Näitä termejä käytetään usein vaihtelevasti kuvaamaan erilaisia käyttäytymismalleja ja motiiveja, jotka eivät ole lääkkeen määräävän lääkärin tarkoittamia.3 Uusimmissa laajamittaisissa tutkimuksissa, kuten alkoholin ja siihen liittyvien sairauksien kansallisessa epidemiologisessa tutkimuksessa (National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions, NESARC) ja huumausaineiden käyttöä ja terveyttä koskevassa kansallisessa tutkimuksessa (National Survey on Drug Use and Health, NSDUH), nämä termit on määritelty tarkemmin. NSDUH:ssa ei-lääketieteellinen käyttö määritellään seuraavasti: ”vähintään yhden näistä lääkkeistä (rauhoittavat lääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, opioidit, stimulantit) käyttö ilman vastaajalle kuuluvaa lääkemääräystä tai käyttö pelkästään lääkkeen aiheuttaman kokemuksen tai tunteen vuoksi”.4 NESARC:ssä käytetään samanlaista määritelmää: ”käyttö ilman reseptiä, suurempina määrinä, useammin tai pidempään kuin lääkärin mukaan pitäisi käyttää”.2 Molemmissa tutkimuksissa käytetään käsitteitä ”väärinkäyttö” ja ”riippuvuus” DSM-IV:n (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) kriteerien perusteella.2,4
NSDUH:n mukaan vuonna 2012 noin 2,4 miljoonaa vähintään 12-vuotiasta henkilöä käytti psyykenlääkkeitä (rauhoittavia lääkkeitä, rauhoittavia lääkkeitä, opioideja, stimulantteja) ei-lääketieteellisesti ensimmäistä kertaa viimeisen vuoden aikana, mikä on keskimäärin noin 6700 aloitusta päivässä.4 Lisäksi psykoterapialääkkeiden muu kuin lääkkeellinen käyttö on marihuanan jälkeen toiseksi eniten viime vuoden aikana riippuvuutta tai väärinkäyttöä aiheuttaneiden laittomien huumeiden joukossa.4 NESARC:n mukaan rauhoittavien lääkkeiden, rauhoittavien lääkkeiden, opioidien ja amfetamiinien ei-lääketieteellisen käytön elinikäinen esiintyvyys vuosina 2001-2002 oli 4,1 %, 3,4 %, 4,7 % ja 4,7 %.2 Vastaavat väärinkäyttö- ja/tai riippuvuusasteet olivat 1,1 %, 1,0 %, 1,4 % ja 2,0 %.2
Syyt reseptilääkkeiden ei-lääketieteelliselle käytölle ovat monisyisiä. Todennäköisesti reseptilääkkeiden lisääntynyt saatavuus on kuitenkin vaikuttanut siihen.3,5,6 NSDUH:ssa kysytään psykoterapeuttisten lääkkeiden viime vuoden käyttäjiltä, miten he ovat saaneet viimeksi käyttämänsä lääkkeet, joita he eivät ole käyttäneet lääkkeettömästi. Yli puolet vähintään 12-vuotiaista kipulääkkeiden, rauhoittavien lääkkeiden, stimulanttien ja rauhoittavien lääkkeiden ei-lääkkeellisistä käyttäjistä sai käyttämänsä reseptilääkkeet ”ystävältä tai sukulaiselta ilmaiseksi”.4 Noin neljä viidestä näistä ei-lääkkeellisistä käyttäjistä ilmoitti, että heidän ystävänsä tai sukulaisensa oli hankkinut lääkkeet yhdeltä ainoalta lääkäriltä.4
Toinen kehityssuuntaus, joka on johtanut lisääntyneeseen saatavuuteen, on Internetin ja niin sanottujen ”ilman reseptiä toimivien verkkosivujen” käyttäminen, joka ensimmäisen kerran heräsi lakien noudattamisen valvonnasta vastaavien tahojen huomion kohteeksi 1990-luvun puolivälissä. Näillä sivustoilla tarjotaan valvottavia aineita asiakkaille liittovaltion tai paikallisista laeista piittaamatta, ilman voimassa olevaa lääkemääräystä ja ilman lääketieteellistä ohjausta tai valvontaa.7 Columbian yliopiston kansallinen riippuvuus- ja päihteiden väärinkäytön keskus (National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University) raportoi, että valvottavia reseptilääkkeitä myyvien sivustojen määrä kasvoi 154:stä 154:stä vuonna 2004 187:ään vuonna 2007 ja että vuonna 2007 valvottavia aineita joko mainostavia tai myyviä sivustoja oli kaiken kaikkiaan 581.8
Saatavuuden lisäksi väärinkäytön lisääntymiseen saattaa vaikuttaa myös se, että reseptilääkkeiden ei-lääketieteellistä käyttöä tai väärinkäyttöä pidetään sosiaalisesti hyväksyttävämpänä, vähemmän leimattuna ja turvallisempana kuin laittomia aineita.3 Vuonna 2005 toteutetussa noin 3600 perustutkinto-opiskelijalle suunnatussa verkkopohjaisessa kyselytutkimuksessa, jossa opiskelijoilta kysyttiin heidän omasta käytöstään ja käsityksistään ikätovereidensa lääkkeettömien reseptilääkkeiden käytöstä ilman lääkkeitä, havaittiin, että suurin osa opiskelijoista yliarvioi tämän käytännön yleisyyttä.9 Monitoring the Future Survey -tutkimuksen, joka on laaja ja jatkuva kyselytutkimus, joka kohdistuu nuoriin ja nuoriin aikuisiin, tiedot viittaavat siihen, että vuonna 2013 12-luokkalaiset kokivat reseptilääkkeiden haitallisuuden vähäisemmäksi kuin muiden kuin reseptillä saatavien lääkkeiden haitallisuuden, koska ne eivät olleet niin haitallisia kuin samankaltaiset farmakologiset kielletyt huumeet.10 Esimerkiksi Adderall®-valmisteen (Shire, Wayne, PA, USA) säännöllisen, lääkkeettömän käytön koki mahdollisesti haitalliseksi 39 prosenttia 12.-luokkalaisista, kun taas 72 prosenttia uskoi, että kristallimetamfetamiinin käyttö kerran tai kahdesti oli haitallista; 78 prosenttia koki heroiinin satunnaisen käytön mahdollisesti riskialttiiksi, kun taas vain 57 prosenttia koki, että reseptillä saatavien opioidien satunnaisesta käytöstä oli haittaa.10 Partnership Attitude Tracking Study -tutkimuksessa todettiin, että 27 prosenttia teini-ikäisistä uskoo, että reseptilääkkeiden väärinkäyttö on turvallisempaa kuin ”katuhuumeiden” käyttö, ja kolmannes uskoo, että ”on ok käyttää reseptilääkkeitä, joita ei ole määrätty heille vamman, sairauden tai fyysisen kivun hoitoon”.11 Tiettyjä reseptilääkkeitä ei havaita tavanomaisissa huumeseuloissa, ja tämä voi myös vaikuttaa siihen, miten houkutteleviksi niitä ei-lääkinnällisesti käyttävät henkilöt kokevat niiden käytön.
Huolimatta siitä, että jotkut pitävät reseptilääkkeiden ei-lääkinnällistä käyttöä turvallisempana kuin laittomien huumausaineiden käyttöä, sillä voi olla useita haitallisia seurauksia. Drug Abuse Warning Network -verkosto, joka kerää tietoja 355:stä muusta kuin liittovaltion sairaalasta Yhdysvalloissa, joissa on ympärivuorokautiset päivystysosastot, arvioi, että vuonna 2011 1 244 872 päivystysosastokäyntiä liittyi reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden muuhun kuin lääkinnälliseen käyttöön.12 Enemmistö näistä käynneistä liittyi opioideihin (488 004), seuraavaksi eniten anksiolyytteihin, rauhoittaviin lääkkeisiin ja hypnoosilääkkeisiin (421 940), ja seuraavaksi eniten depressiolääkkeisiin (88 965) (samhsa.gov). Drug Abuse Warning Network arvioi, että vuonna 2011 oli 228 366 päivystyskäyntiä, jotka johtuivat huumeisiin liittyvästä itsemurhayrityksestä, ja lähes kaikki (95 %) liittyivät reseptilääkkeisiin tai reseptivapaasti myytäviin lääkkeisiin.12 Suurin osa päivystyskäynneistä liittyi anksiolyytteihin, rauhoittaviin lääkkeisiin ja hypnoosilääkkeisiin (41 %), joita seurasivat masennuslääkkeet (20 %) ja opioidit (14 %).12 Huumeiden yliannostukseen johtaneet kuolemantapaukset ovat myös lisääntyneet viimeisen vuosikymmenen aikana.13 Vuonna 2010 Yhdysvalloissa tapahtui 38 329 huumeiden yliannostuskuolemaa, joista suurin osa liittyi lääkkeisiin.14 Lääkkeisiin liittyvistä yliannostuskuolemista 16 451 (74,3 %) oli tahattomia, 3 780 (17,1 %) itsemurhia ja 1 868 (8,4 %) kuolemantapauksia, joiden tarkoitusta ei ole määritelty.14 Opioidit (16 651, 75,2 %), bentsodiatsepiinit (6 497, 29,4 %), masennuslääkkeet (3 889, 17,6 %) sekä epilepsialääkkeet ja parkinsonismilääkkeet (1 717, 7,8 %) olivat lääkkeiden yliannostuskuolemissa yleisimmin mukana olleita lääkeaineita (yksinään tai yhdistelmänä muiden lääkkeiden kanssa).14
Vaikka suurimmalle osalle reseptilääkkeitä ei-lääketieteellisesti käyttävistä henkilöistä ei kehity DSM-IV:n mukaista väärinkäyttöä tai riippuvuutta, vuonna 2011 yli 2,1 miljoonaa henkilöä täytti psyykenlääkkeiden väärinkäytön tai psyykenlääkeriippuvuuden kriteerit menneen vuoden aikana4. Lisäksi McCabe et al. havaitsivat NESARC-tietokannasta saatujen tietojen perusteella, että reseptilääkkeiden ei-lääkkeellinen käyttö varhaisessa vaiheessa oli merkittävä ennustaja reseptilääkkeiden väärinkäytön tai riippuvuuden kehittymiselle elinaikana.15 Kuolleisuuden ja sairastavuuden lisäksi reseptilääkkeiden ei-lääkkeellisestä käytöstä aiheutuu yhteiskunnalle suuri rahallinen rasite, joka johtuu työpaikan tuottavuuden menetyksestä, terveydenhuolto- ja rikosoikeudellisista kustannuksista16,17 . Tietojemme mukaan ei ole julkaistu tietoja erityisesti masennuslääkkeiden tai yleisesti kaikkien reseptilääkkeiden lääkkeettömän käytön kustannuksista, mutta reseptillä myytävien opioidien lääkkeettömän käytön yhteiskunnallisten kustannusten arvioitiin olevan 53 miljardia dollaria vuonna 2006 ja 56 miljardia dollaria vuonna 2007.16,17
Vaikka masennuslääkkeet luokkana eivät ole mukana edellä mainituissa epidemiologisissa tutkimuksissa, ne aiheuttavat sairastuvuutta, kuten Drug Abuse Warning Networkin tiedoissa todetaan, ja ne altistuvat myös muulle kuin lääkkeelliselle käytölle ja väärinkäytölle. Masennuslääkkeiden luokkaan kuuluu lääkkeitä, joilla on monenlaisia farmakologisia ominaisuuksia (esim. anksiolyyttiset, rauhoittavat, stimuloivat), joista jotkut saattavat tehdä niistä houkuttelevia lääkkeitä väärinkäytön kannalta. Lisäksi mielialahäiriöistä kärsivillä henkilöillä (eli niillä, joille on määrätty masennuslääkkeitä) on usein samanaikaisia päihteidenkäyttöhäiriöitä, joten he voivat olla alttiita lääkkeiden väärinkäytölle tai väärinkäytölle. NESARC-näytteessä niistä henkilöistä, joilla oli elinikäinen vakava masennushäiriö, 40,3 prosentilla oli alkoholin käyttöhäiriö (väärinkäyttö tai riippuvuus) ja 17,2 prosentilla huumeiden käyttöhäiriö (väärinkäyttö tai riippuvuus).18 Kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja päihteidenkäyttöhäiriöiden liitännäissairaudet ovat vielä suurempia. National Comorbidity Survey Replication -tutkimuksessa DSM-IV:n mukaisen kaksisuuntaisen mielialahäiriön (bipolar I) ja minkä tahansa päihteidenkäyttöhäiriön elinikäinen esiintyvyys oli 60,3 %, ja alkoholin väärinkäyttö oli merkittävin 56,3 %.19
Tämän katsauksen tarkoituksena on tarkastella erityisesti masennuslääkkeiden väärinkäyttöä ja sitä, miten tämä käyttäytyminen sopii reseptilääkkeiden ei-lääkinnällisen käytön kasvavaan kriisiin. Käsittelemme masennuslääkkeiden väärinkäytön epidemiologiaa, tarkastelemme masennuslääkkeiden farmakologiaa ja kuvaamme riippuvuuden ja väärinkäytön oireita. Tarjoamme hoitosuosituksia sekä ehdotamme jatkotutkimussuuntia, joilla pyritään tunnistamaan ja hoitamaan tätä aliarvioitua kliinistä ilmiötä.
Metodit
Toteutimme kattavan haun PubMed-, Medline- ja PsycINFO-tietokannoista artikkeleista, jotka on julkaistu ennen huhtikuuta 2014. Käytimme hakusanoja ”masennuslääke”, ”väärinkäyttö”, ”väärinkäyttö”, ”ei-lääketieteellinen käyttö”, ”riippuvuus” ja ”riippuvuus” sekä yksittäisiä masennuslääkeluokkia (esim. ”SSRI”) ja yksittäisiä masennuslääkkeitä (esim. ”fluoksetiini”) erilaisina yhdistelminä, jotta saisimme yhteenvedon merkityksellisistä tiedoista, jotka koskevat masennuslääkkeiden väärinkäyttöä ja väärinkäyttöä. Koska asiaankuuluvia artikkeleita oli vähän, mukaan otettiin tapausselostuksia. Otsikot ja tiivistelmät arvioitiin aiheen merkityksellisyyden kannalta, ja lisäartikkelit tunnistettiin merkityksellisiksi katsottujen artikkeleiden lähdeluetteloista. Mukaan otettiin yhteensä 68 artikkelia, joista suurin osa oli tapausselostuksia/sarjoja. Viisi artikkelia, joiden otsikot viittasivat amineptiinien väärinkäyttöön, jätettiin pois, koska niitä ei ollut julkaistu englanniksi, emmekä päässeet käsiksi artikkeleihin käännöstä varten.
masennuslääkkeiden väärinkäytön laajuus ja farmakologia
Koska useimmissa laajamittaisissa epidemiologisissa kyselytutkimuksissa masennuslääkkeiden väärinkäyttöä ei ole sisällytetty nimenomaan mitattavaan päihteiden väärinkäytön kategoriaan, masennuslääkkeiden väärinkäytön yleisyyttä on vaikea luonnehtia täysin. On kuitenkin olemassa kasvava, vaikkakin suhteellisen pieni kirjallisuus, jossa raportoidaan masennuslääkkeiden väärinkäytöstä ja väärinkäytöstä. Tämänhetkisen kirjallisuuden rajallisesta laajuudesta kertoo se, että useimmin mainittu masennuslääkkeiden väärinkäyttö on monoamiinioksidaasin estäjien (MAOI) luokka. MAOI-valmisteiden väärinkäyttöä koskevan kirjallisuushaun tuloksena oli yhteensä 18 artikkelia, 15 tapausselostusta/tapaussarjaa20-34 ja kolme katsausartikkelia.35-37 Suurin osa MAOI-valmisteiden väärinkäyttötapauksista raportoitiin 1960-1990-luvuilla. Viime vuosikymmenellä yleisimmin mainittu väärin käytetty masennuslääke on bupropioni. Kirjallisuushakumme bupropionin väärinkäytöstä ja väärinkäytöstä tuotti yhteensä 13 artikkelia, kaksi katsausartikkelia,38,39 ja useita tapausselostuksia.40-50
Bupropioni
Bupropioni vaikuttaa noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton kaksoissalpautumisen estämisen kautta, jolloin näiden välittäjäaineiden intrasynaptiset pitoisuudet kasvavat.51 Bupropionin pitkävaikutteisen vapautumisen on osoitettu vaikuttavan nucleus accumbensissa, joka on keskeinen osa aivojen palkitsemisjärjestelmiä, jotka ovat osallisena riippuvuuden kehittymisessä.51,52. Teoreettisesti ottaen huomioon sen noradrenergiset ja dopaminergiset vaikutukset bupropioni voi edistää toiminnan säätelyä mesolimbisissa aivopiireissä, jotka ovat tärkeä järjestelmä epäsuorien sympatomimeettien (esim. kokaiini, metamfetamiini, nikotiini) aktivoivien ja vahvistavien vaikutusten kannalta.53,54 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt bupropionin merkittävän masennushäiriön, kausiluonteisen masennushäiriön ja nikotiiniriippuvuuden hoitoon, ja sitä käytetään usein ”off label” -lääkkeenä tarkkaavaisuus-/hyperaktiivisuushäiriön, kaksisuuntaisen mielialahäiriön (bipolaarisen masennuksen), seksuaalisen toimintahäiriön ja lihavuuden hoidossa55,56. Vaikka bupropionia pidetään yleisesti lääkkeenä, jonka väärinkäyttöpotentiaali on vähäinen,51 on näyttöä siitä, että bupropionia käytetään väärin, erityisesti vankeinhoitolaitoksissa38.-40 Hiliardin ja muiden mukaan stimulanttien ja bentsodiatsepiinien vähentynyt saatavuus vankeinhoitolaitoksissa on saanut vangit etsimään vaihtoehtoisia korvaavia lääkkeitä, ja bupropionista on tullut joillekin korvaava lääke.39,46 Tämän seurauksena jotkin vankeinhoitolaitokset ovat vastanneet tähän poistamalla bupropionin apteekkiensa lääkityslistoilta.40
Tapauskertomuksissa kuvataan stimuloivia ja kokaiinin kaltaisia, euforisoivia vaikutuksia tai bupropionin väärinkäyttäjillä esiintyvää ”pilvessä” oloa.40-44 On myös anekdoottisia kertomuksia siitä, että urheilijat ovat käyttäneet masennuslääkkeitä, mukaan lukien bupropionia, yrittäessään stimuloida motivaatiotaan ja saadakseen euforisoivan vaikutuksen.57 Satunnaisissa tapauskertomuksissa mainitaan bupropionin oraalinen käyttö ”pilven” saamiseksi,44 mutta suurin osa kirjallisuudessa esiintyvistä tapauksista liittyy intranasaaliseen antoon. Nenänielu on hyvin verisuonitettu pinta-ala, josta lääkeaineet imeytyvät systeemisesti suoraan verenkiertoon ja ohittavat siten ruoansulatuskanavan hajoamisen ja ensikierron metabolian maksassa. Eläimistä saadut tiedot viittaavat bupropionin laajaan ensikierron metaboliaan, jonka biologinen hyötyosuus on 5-20 %.43 Vaikka bupropionin farmakokinetiikkaa on kuvattu vain suun kautta annosteltaessa,46 lääkkeen murskaaminen ja nuuskaaminen mahdollistaa suuremman ja nopeamman plasmapitoisuuden nousun, mikä voi aiheuttaa euforiaa. Suonensisäinen anto tai tupakointi mahdollistavat vielä nopeammat pitoisuudet. Baribeau ja Araki julkaisivat ainoan tapausselostuksen suonensisäisestä bupropionin väärinkäytöstä;43 he kuvaavat 29-vuotiasta naista, joka liuotti 300 mg:n tabletteja veteen ja ruiskutti 1 200 mg päivittäin (FDA:n suosittelema enimmäisannos suun kautta on 450 mg).43 Hän kuvaili suonensisäisen bupropionin euforisoivaa ja stimuloivan vaikutuksen kaltaista efektiä ja raportoi ärtyneisyydestä ja matalasta mielentilasta abstinenssin aikana.43
Bupropionin väärinkäytön ja väärinkäytön mahdollisia seurauksia ei ole tutkittu. Bupropionilla tiedetään kuitenkin olevan annosriippuvainen lisääntynyt kouristuskohtausten riski, joka on myös suurempi välittömästi vapautuvalla lääkkeellä verrattuna pitkävaikutteiseen lääkkeeseen.59 Näin ollen suurten annosten väärinkäyttö tai käyttö sellaisilla reiteillä, jotka mahdollistavat paljon suuremman ja nopeamman biologisen hyötyosuuden ja korkeammat huippupitoisuudet plasmassa, aiheuttaisi suuremman kouristusriskin. Alkoholin, piristeiden tai kokaiinin samanaikainen käyttö lisää myös kouristuskohtausten riskiä bupropionia käyttävillä.59 Kim ja Steinhart raportoivat tapauksesta, jonka luultiin olevan intranasaalisen bupropionin aiheuttama kouristuskohtaus.46 Psykoottisia oireita terapeuttisilla annoksilla on kuvattu tapauskertomuksissa, erityisesti iäkkäillä aikuisilla, joilla on komplisoivia tekijöitä.56 Yhdessä tapauksessa 49-vuotias vangittu mies, jolla ei ollut aiemmin ollut psykoottista sairautta, sai kuuloharhoja nuuskailtuaan jopa 1 200 mg bupropionia päivittäin.40 Kuuloharhat hävisivät sen jälkeen, kun häneltä kiellettiin bupropionin saanti.40 Suuriannoksinen bupropioni voi olla myös kardiotoksinen60 (ks. taulukko 1).
  |
Taulukko 1 Väärinkäytetyt ja väärin käytetyt masennuslääkkeet: vaikutukset ja haittavaikutukset |
Monoamiinioksidaasin estäjät
MAOI:t tunnistettiin ensimmäisen kerran tehokkaiksi masennuslääkkeiksi 1950-luvun lopulla.61 Ne vaikuttavat estämällä isoentsyymien monoamiinioksidaasi-A:n ja monoamiinioksidaasi-B:n (vastaavasti MAO-A ja MAO-B) aktiivisuutta, jolloin ne estävät monoamiinivälittäjäaineiden hajoamisen ja lisäävät siten niiden saatavuutta.61 MAO-A:n pääasialliset substraatit ovat adrenaliini, noradrenaliini ja serotoniini.61 MAO-B:n pääasialliset substraatit ovat fenyylietanoliamiini, tyramiini ja bentsyyliamiini.61 Molemmat isoentsyymit metaboloivat dopamiinia.61 Jotkin MAOI:t ovat selektiivisiä joko MAO-A:lle tai MAO-B:lle, ja jotkin ovat epäselektiivisiä (eli ne estävät sekä MAO-A:ta että MAO-B:tä).
Kuten muillakin masennuslääkkeillä, MAOI:illa ei yleensä katsota olevan väärinkäyttöpotentiaalia, mutta MAOI:iden väärinkäytöstä on useita tapausraportteja/-sarjoja.20-37 Vaikka väärinkäytetyn MAOI:n antotietä ei ollut täsmennetty kaikissa tapausraporteissa, sen annostelureitin oletettiin olleen suun kautta annosteltavaksi kaikissa tapauksissa. Kirjallisuudessa mainitaan eniten fenelsiiniä ja tranyylisykpromiinia, jotka ovat molemmat epäselektiivisiä MAOI:ita. Väärinkäytön mekanismi saattaa liittyä kemiallisen rakenteen samankaltaisuuteen amfetamiinin kanssa; vaikutusmekanismi on kuitenkin erilainen, joten mahdollisen väärinkäytön farmakologista perustaa ei tunneta.24 Hypertensiivisen kriisin riski on olemassa, kun epäselektiivisiä MAOI:ita yhdistetään tiettyihin elintarvikkeisiin, jotka sisältävät runsaasti tyramiinia, ja tämä riski on suurin tranylcypromiinin kohdalla.61 Näin ollen MAOI:ita suurina annoksina käyttävillä henkilöillä tai henkilöillä, jotka eivät ole tietoisia suositelluista ruokavalio-olosuhteiden rajoitteista, on suurempi riski. Deliriumia ja trombosytopeniaa on raportoitu useissa tranylcypromiinin yliannostus- ja vieroitustapauksissa, ja ne voivat olla voimakkaampia, jos käytetään suuria annoksia.21,23,24,35,62,63.
Trisykliset masennuslääkkeet
Trisykliset masennuslääkkeet (TCA-lääkkeet) olivat ensimmäinen masennuslääkkeiden luokka, jota käytettiin laajalti masennuksen hoidossa.64 TCA-lääkkeet toimivat pääasiassa serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjinä. Tertiääriset TCA-lääkkeet estävät tehokkaammin serotoniinin kuljettajaa, kun taas sekundääriset TCA-lääkkeet estävät suhteellisen selektiivisesti noradrenaliinin kuljettajaa.64 TCA-lääkkeet estävät myös muskariinireseptoreita (aiheuttaen antikolinergisiä vaikutuksia), histamiinireseptoreita sekä alfa-1- ja alfa-2-reseptoreita.64
Ensimmäiset tapaukset TCA:n väärinkäytöstä raportoitiin 1970-luvulla.65,66 Cohen et al. tutkivat 346 henkilöä, jotka olivat ilmoittautuneet metadonin ylläpito-ohjelmaan, ja havaitsivat, että 25 % ilmoitti käyttäneensä amitriptyliiniä euforian saavuttamiseksi.65 Shenoudan ja Desanin kuvaamissa 14 tapauksessa yhtä lukuun ottamatta kaikilla oli samanaikainen päihderiippuvuusdiagnoosi, ja kaikissa tapauksissa väärinkäytetty trisyklinen lääke oli tertiäärinen TCA, joista amitriptyliini oli yleisimmin väärinkäytetty.75 Useimmissa tapausraporteissa ei täsmennetä annostelureittiä, jolla TCA-lääkkeitä on käytetty väärin. Niissä tapauksissa, joissa tapaukset kuitenkin täsmennetään, lääkkeet ilmoitetaan otetun suun kautta. Määrittelemättömissä tapauksissa kirjoittajat antoivat ymmärtää, että TCA-lääkkeitä käytettiin väärin suun kautta määrittelemällä käytön lisääntyviksi annoksiksi määrättyjä lääkkeitä. Anekdoottisesti TCA-lääkkeiden väärinkäyttäjät ovat raportoineet ottavansa suuria annoksia ”huuman”, euforian ja ”miellyttävän” tunteen aikaansaamiseksi.75 Vaikka TCA-lääkkeiden väärinkäytön ja väärinkäytön laajuutta ei tunneta, TCA-lääkkeiden väärinkäytöstä on raportoitu myös vankiloissa. Samoin kuin bupropionia koskevat käytännöt, TCA-lääkkeet on poistettu joidenkin vankiloiden lääkemääräyksistä.40,45
Vaikka TCA-lääkkeiden väärinkäytön farmakologista perustaa ei tunneta, on mielenkiintoista huomata, että lähes kaikissa tapausraporteissa on ollut kyse tertiäärisen TCA-lääkkeen väärinkäytöstä.65-70,72-75 Tertiääristen TCA-lääkkeiden korostuneemmat antikolinergiset ja antihistaminergiset vaikutukset76 saattavat vaikuttaa osaltaan väärinkäytön alttiuteen. TCA-lääkkeiden antikolinergiset ja antihistaminergiset vaikutukset voivat aiheuttaa sekavuutta ja deliriumia, jotka ovat näiden lääkkeiden väärinkäytön mahdollisia seurauksia.64 Kouristuskohtaukset ovat myös mahdollinen annoksesta riippuvainen seuraus.64 Ortostaattista hypotensiota ja kaatumisia voi esiintyä TCA-lääkkeitä käyttävillä ja väärinkäyttäjillä. Huolestuttavinta on TCA-lääkkeiden vaikutus sydämen johtumiseen.64 TCA-lääkkeet voivat olla yliannostuksessa tappavia, ja sydämen rytmihäiriöt ovat pääasiallinen kuolinsyy yliannostuksessa.64
Serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät
Serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiin (SNRI-lääkkeisiin) kuuluvat muun muassa venlafaksiini, desvenlafaksiini ja duloksetiini. Vaikka TCA-lääkkeet estävät myös serotoniinia ja noradrenaliinia, SNRI-lääkkeiden selektiivisyys näihin kahteen takaisinoton kuljettajaan erottaa nämä kaksi luokkaa toisistaan.77 Kirjallisuudesta löytyi kaksi tapausselostusta venlafaksiinin väärinkäytöstä.78,79,79 Toinen tapaus koski 38-vuotiasta miestä, jolla oli aiemmin ollut masennusta ja amfetamiiniriippuvuutta ja joka murskasi ja nautti suun kautta jopa 4 050 mg:n annoksia (FDA:n suosittelema enimmäisannos on 375 mg) saavuttaakseen ”amfetamiinin kaltaisen huumaavan vaikutuksen”.79 Toinen tapaus koski 53-vuotiasta miestä, jolla oli niin ikään aiemmin ollut päihteiden väärinkäyttöä ja joka käytti oraalisesti annosteltua venlafaksiinia jopa 3 750 mg/vrk tuntiakseen olevansa ”empatiakykyisempi ja sosiaalisempi” ja mielialansa olevan ”haltioituneempi”.78 Ensimmäisessä tapauksessa lääkärin hoitoon tuli rintakipu, joka liittyi oletettavasti suuriin venlafaksiiniannoksiin, ja toisessa tapauksessa venlafaksiinin vieroitushoitoon tuli voimakas laihtuminen, vapina, huimaus ja lihasheikkous.78,79 Terapeuttisina annoksina venlafaksiini aiheuttaa joillakin henkilöillä verenpaineen pysyvää kohoamista, minkä vuoksi käytännössä suositellaan verenpaineen säännöllistä tarkistamista;77 suuremmat annokset aiheuttavat todennäköisesti suuremman riskin kohonneelle verenpaineelle ja hypertensiiviselle kriisille. Suositelluilla annoksilla SNRI-lääkkeet eivät vaikuta sydämen johtokykyyn eivätkä alenna kouristuskynnystä; yliannostuksessa ne voivat kuitenkin vaikuttaa molempiin.77,80 Moniin markkinoille tulon jälkeisiin kuolemaan johtaneisiin yliannostuksiin liittyi venlafaksiinin ja muiden huumausaineiden ja/tai alkoholin yhdistelmiä.81-84 Nämä tapaukset korostavat masennuslääkkeiden väärinkäytön suurentunutta riskiä niiden henkilöiden kohdalla, joilla on aiemmin ollut huumeiden väärinkäyttöä. Ne osoittavat myös, että SNRI-lääkkeen väärinkäytön motiivina voi olla joko amfetamiinin kaltaisen vaikutuksen saavuttaminen tai ylimääräisen serotoniinin dissosiatiivisten vaikutusten kokeminen.
Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät
Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet, selective serotonin reuptake inhibitors)
Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet, selective serotonin reuptake inhibitors)
ovat yleisimmin määrätyimpiä masennuslääkkeinä,59 ja ne katsotaan ensisijaisiksi hoidoksi vakavan masennushäiriön hoidossa ja useimmille ahdistuneisuushäiriötavoilla. SSRI-lääkkeet estävät selektiivisesti serotoniinin takaisinottoa. On kuitenkin tärkeää muistaa, että vaikka ne ovat selektiivisempiä serotoniinireseptorissa, kaikki SSRI-lääkkeet vaikuttavat myös muihin välittäjäainejärjestelmiin, kuten noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton estoon.59 Vaikka SSRI-lääkkeiden määrääminen on suosittua, SSRI-lääkkeiden väärinkäytöstä tai väärinkäytöstä on kirjallisuudessa suhteellisen vähän tapauksia. Löysimme yhteensä kuusi artikkelia, joissa kuvattiin seitsemän tapausta, jotka kaikki liittyivät fluoksetiiniin.85-90 Yhtä tapausta lukuun ottamatta kaikissa tapauksissa87 väärinkäytön reitti ilmoitettiin joko suun kautta tapahtuvaksi tai kirjoittajat antoivat ymmärtää, että se oli suun kautta tapahtuva. Wilcox kuvasi tapauksen, jossa anoreksiaa sairastava nainen käytti jopa 120 mg fluoksetiinia päivässä ruokahalun tukahduttamiseksi ja painonpudotuksen aikaansaamiseksi.86 Toinen oraalista fluoksetiinin väärinkäyttöä koskeva tapaus koski naista, jolla oli aiemmin ollut dystymiaa ja monien päihteiden väärinkäyttöä ja joka käytti fluoksetiinia väärin avaamalla tabletteja ja ”imemällä” hyvin pieniä annoksia (1 mg) suunsa kautta, jolloin hän raportoi stimuloivien aineiden kaltaisista vaikutuksista.90 Paligaro ja Paligaro raportoivat fluoksetiinin suonensisäisestä väärinkäytöstä potilaalla, jolla oli mielialahäiriö ja aiemmin ollut suonensisäistä heroiinin ja kokaiinin väärinkäyttöä.87 Tinsley ym. ja Menecier ym. kuvasivat DSM-III-R:n (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition Revised) ja DSM-IV:n mukaisia fluoksetiiniriippuvuustapauksia yksilöillä, joilla oli aiemmin ollut monipuolista päihteidenkäyttöä88,89. Taieb et al. raportoivat tapauksesta, jossa potilas, jolla oli aiemmin ollut aminetiinien väärinkäyttöä, masennusta ja borderline-persoonallisuushäiriö, sai kohtauksen ja serotoniinioireyhtymän oireita.85 Potilas käytti jopa 840 mg fluoksetiinia, mikä täytti DSM-IV:n riippuvuuden kriteerit.85 SSRI-lääkkeiden katsotaan olevan suhteellisen turvallisia yliannostuksen yhteydessä; suhteellisen harvinaisiin kuolemantapauksiin on liittynyt alkoholin tai sytokromi P450 2D6 -järjestelmästä riippuvaisten lääkeaineiden, kuten TCA-lääkkeiden, samanaikaista käyttöä.91
Tianeptiini
Tianeptiini on masennuslääke, jota valmistetaan ja markkinoidaan Ranskassa, mutta FDA ei ole hyväksynyt sitä eikä sitä ole saatavilla Yhdysvalloissa. Se luokitellaan usein TCA:ksi, mutta se on farmakologisesti erilainen. Vaikka sen vaikutusmekanismi ei ole täysin selvä, sen ajatellaan olevan serotoniinia tehostava aine ja vaikuttavan siten paradoksaalisesti päinvastaisella tavalla kuin SSRI-lääkkeet, mutta molemmilla on kuitenkin tehoa masennukseen.55,92-94 Tianeptinin on osoitettu rotilla lisäävän dopamiinin solunulkoisia konsentraatioita accumbens-tumakkeessa95 , millä voi olla merkitystä sen väärinkäyttöpotentiaalin kannalta. On olemassa muutamia tapausselostuksia tianeptiinin väärinkäytöstä henkilöillä, jotka etsivät ”psykostimulanttivaikutusta”, käyttivät yli 1 000 mg:n päiväannoksia (tavallinen enimmäisvuorokausiannos on 50 mg) ja kokivat vieroitusoireita.96-102 Edellä mainituissa tapauksissa väärinkäytön reittiä ei täsmennetty, mutta sen oletettiin olevan suun kautta, lukuun ottamatta Ilhanin ym. kuvailemaa tapausta, jossa henkilö aloitti tianeptiinin väärinkäytön suun kautta, mutta alkoi myöhemmin liuottaa tabletteja veteen ja annostella lääkettä valtimonsisäisen punktion kautta.102
Amineptiini
Amineptiini on toinen masennuslääke, joka luokitellaan trisykliseksi, mutta se on kemiallisesti erilainen 7-aminoheptaanihappo-sivuketjunsa vuoksi; sillä on ainutlaatuinen kyky vähentää dopamiinin sisäänottoa valikoivasti in vitro ja in vivo.103,104 Amineptiini tuotiin markkinoille Ranskassa vuonna 1978. Amineptiinin väärinkäytöstä on raportoitu useita tapausselostuksia, erityisesti henkilöillä, joilla on aiemmin ollut päihteiden väärinkäyttöä, mikä johtuu suurelta osin amineptiinin stimuloivasta vaikutuksesta.105-115 Maailman terveysjärjestön (WHO) mukaan kansainvälisen lääkevalvontaohjelman keräämissä lääkkeiden haittavaikutuksia koskevissa raporteissa amineptiinin väärinkäytöstä ja riippuvuudesta raportoitiin enemmän tapausselostuksia kuin muiden luettelossa 4 mainittujen stimulaattoreiden kohdalla.112 Amineptiini poistettiin markkinoilta Ranskassa ja useissa muissa maissa sekä hepatotoksisuuteen että väärinkäyttöön liittyvien huolenaiheiden vuoksi.112 Amineptinin lääkinnällinen käyttö ja väärinkäyttö kehitysmaissa jatkuu edelleen.112 FDA ei koskaan hyväksynyt amineptiiniä, eikä sitä ole saatavilla Yhdysvalloissa.
Kirjallisuudesta ei löytynyt tapauksia serotoniini 2 -reseptorin (5-HT2-reseptorin) antagonistien (tratsodoni ja nefatsodoni) tai mirtatsapiinin (alfa-2-adrenergisen reseptorin salpaaja) väärinkäytöstä tai väärinkäytöstä.
Screening ja arviointi: reseptilääkkeiden väärinkäytön tunnistaminen
Kuten aiemmin on todettu, mieliala- ja päihdehäiriöiden samanaikainen esiintyminen on yleistä.18,19 Yksityiskohtainen keskustelu diagnosoinnin ja hoidon monimutkaisuudesta henkilöillä, joilla on tällaisia liitännäissairauksia, ei kuulu tämän keskustelun piiriin, mutta on tärkeää huomata, että masennuksen hoidon vaikutus päihderiippuvaisilla henkilöillä on yleensä masennusoireiden paraneminen, mutta sillä on rajallinen vaikutus päihteiden väärinkäytön lopputuloksiin.116,117 Arvioitaessa masennusta sairastavaa henkilöä on tärkeää suorittaa huolellinen päihteidenkäytön arviointi, mukaan lukien reseptilääkkeiden väärinkäyttö. Yksilöillä saattaa esiintyä masennusoireita, jotka voivat itse asiassa olla ”päihteiden aiheuttamia”, ja tällä erottelulla olisi merkittäviä vaikutuksia diagnoosiin, hoitoon ja ennusteeseen.118,119,119 Lisäksi samanaikaisen päihdehäiriön tunnistamisen pitäisi antaa tietoa mielialahäiriön suositellusta farmakologisesta hoidosta, ja sillä on merkittäviä vaikutuksia hoitopäätöksiin118,120,121 (ks. taulukko 2).
 |
Taulukko 2 Kliiniset välineet ja periaatteet masennuslääkkeiden väärinkäytön riskin minimoimiseksi |
Samoin kuin reseptillä myytävien opioidien väärinkäytön minimoimiseksi suositellussa strategiassa, ”yleiset varotoimet” -lähestymistapa tunnistaa todennäköisimmin potilaat, joilla on kohonnut masennuslääkkeiden väärinkäytön tai vääränlaisten lääkkeiden väärinkäyttöön kohdistuva vaara.122,123 Päihteiden käytön ja väärinkäytön riskiryhmien tunnistamiseksi on saatavilla useita seulontamittareita. Seulonta, lyhyt interventio ja hoitoon ohjaaminen on kattava, integroitu kansanterveydellinen lähestymistapa, jolla tarjotaan varhaista puuttumista alkoholin ja huumeiden riskikäyttöön ja oikea-aikaista ohjaamista intensiivisempään päihdehoitoon niille, joilla on päihdehäiriöitä124 . Columbian yliopiston kansallinen riippuvuus- ja päihdekeskus (National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University) määrittelee reseptilääkkeiden riskikäytön siten, että reseptilääkettä käytetään muusta kuin lääkemääräyksestä johtuvasta syystä tai muista kuin lääkinnällisistä syistä (esim. päihdyttävistä vaikutuksista, päihtymyksestä).125 Kun henkilön käyttö on todettu ”riskikäytöksi”, seuraavaksi määritetään, täyttääkö hän päihdehäiriön kriteerit. DSM-V:n (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, viides painos) määritelmän mukaiseen ”käyttöhäiriöön” kuuluvia oireita ovat muun muassa päihteen ongelmallinen käyttö, joka johtaa kliinisesti merkittävään haittaan tai ahdistukseen ja joka ilmenee vähintään kahtena seuraavista oireista 12 kuukauden aikana: aineen käyttö suurempina määrinä tai pidempään kuin oli tarkoitus; jatkuva halu vähentää tai kontrolloida käyttöä; suuren osan ajasta käyttäminen tai toipuminen huumeen vaikutuksista; himo tai voimakas halu tai tarve käyttää huumausainetta; toistuva käyttö, joka johtaa siihen, että ei pystytä suoriutumaan tärkeästä roolivelvoitteesta työssä, koulussa tai kotona; käytön jatkuminen huolimatta jatkuvista sosiaalisista tai ihmissuhdeongelmista, jotka johtuvat huumeidenkäytön aiheuttamista tai sitä pahentavista ongelmista; tärkeistä sosiaalisista, ammatillisista tai vapaa-ajan toiminnoista luovutaan tai niiden määrä vähenee huumeiden käytön vuoksi; toistuva käyttö fyysisesti vaarallisissa tilanteissa; käyttö siitä huolimatta, että käyttäjällä on jatkuva fyysinen tai psyykkinen ongelma, jonka huumeet aiheuttavat tai pahentavat; toleranssi ja vieroitusoireet.126
Tärkeä osa seulontaa, lyhytaikaista interventiota ja hoitoonohjausta on seulontatulosten yhdistäminen asianmukaisiin varhaisen puuttumisen palveluihin tai hoitoonohjaukseen.127 Jos henkilö täyttää ”käyttöhäiriön” kriteerit, hän hyötyisi siitä, että hänet ohjattaisiin riippuvuusasiantuntijan vastaanotolle, tai ainakin hoitavan lääkärin olisi kuultava riippuvuusasiantuntijaa. Jos henkilöllä todetaan olevan ”riskikäyttöä”, mutta ei ”käyttöhäiriötä”, lyhyt interventio voi olla aiheellinen. Lyhytinterventioissa keskitytään motivoimaan asiakkaita muuttamaan päihteidenkäyttöään.124,127 Seulonnan ja lyhytinterventioiden on todettu olevan tehokkaita alkoholinkäytön vähentämisessä (runsaan alkoholinkäytön jaksojen väheneminen, viikoittaisen alkoholinkäytön väheneminen ja suositeltujen juomarajojen noudattamisen lisääntyminen);128-130 Yhdysvaltojen ehkäisevien palvelujen työryhmä suosittelee, että lääkärit seuloisivat alkoholin väärinkäytön varalta 18 vuotta täyttäneitä ja sitä vanhempia aikuisia.129 Laittomien huumausaineiden väärinkäytön seulontatutkimusten ja lyhytinterventioiden tulokset ovat sen sijaan epäjohdonmukaisia, tai ne ovat olleet vain lyhytaikaisia pienehköjä vaikutuksia131.-133 Yhdysvaltojen ennaltaehkäisevien palvelujen työryhmä ei ole suositellut laittomien huumausaineiden käytön seulontaa ja lyhyitä interventioita, koska ei ole riittävästi näyttöä suosituksen puolesta tai sitä vastaan, ja se on todennut, että suuri osa hoitointerventioita koskevista tiedoista on saatu hoitoa hakevista väestöryhmistä, ja näiden tulosten yleistettävyys yleiseen perusterveydenhuoltopopopopulaatioon voi olla rajallista.134 Masennuslääkkeiden väärinkäytöstä ei ole saatavilla erityisiä tietoja.
Masennuslääkkeiden väärinkäytön merkkejä voi olla vaikea tunnistaa. Potilaat, jotka käyttävät määrättyjä lääkkeitä muuhun kuin lääkinnälliseen käyttöön, ovat yleensä motivoituneita salaamaan tämän käyttäytymisen lääkkeen määräävältä lääkäriltä. Poikkeavan käyttäytymisen esiintyminen voi kuitenkin varoittaa lääkäriä reseptilääkkeiden väärinkäytön lisääntyneestä todennäköisyydestä. Tällaisia käyttäytymismalleja voivat olla esimerkiksi epäsäännöllinen kyky pitää tapaamisia, ennenaikaisten lääketankkausten pyytäminen, äkillinen pyyntö annoksen lisäämisestä potilaalle, jonka mieliala on aiemmin ollut vakaa pienemmällä masennuslääkeannoksella, välinpitämättömyys sivuvaikutuksia kohtaan ja yleinen toimintakyvyn heikkeneminen. Tällaisen käyttäytymisen pitäisi herättää ”punainen lippu” lääkkeen määrääjälle, ja kliininen suositus olisi hoitaa potilasta siten, että hänellä on suurempi riski masennuslääkkeiden, muiden lääkkeiden tai muiden huumeiden väärinkäyttöön.
Kliininen tutkimus toisen väärinkäytettävien lääkkeiden luokan, nimittäin reseptilääkkeinä saatavien opioidien, väärinkäytöstä on osoittanut, että virtsan toksikologisten ominaisuuksien ja poikkeavan käyttäytymisen seurannalla havaitaan todennäköisemmin reseptilääkkeiden väärinkäytön piiriin kuuluvia potilaita, kuin jommankumman seurannalla yksinään.135 Näin ollen virtsan toksikologisen testauksen toteuttaminen potilaille, joita epäillään masennuslääkkeiden väärinkäytöstä, auttaa tunnistamaan okkultoituneet päihdeongelmat, jotka saattavat vaatia samanaikaista hoitoa tai lähettämistä riippuvuusasiantuntijan vastaanotolle.
masennuksen hoito masennuslääkkeiden väärinkäyttöä harjoittavilla potilailla
Huolellinen anamneesi- ja riskinarviointi ja riskien stratifikaatioarviointi, mukaan lukien anamneesi laillisesta, reseptillä määrätyistä lääkkeistä ja laittomasta huumausaineiden väärinkäytöstä, ovat tärkeitä strategioita, joiden avulla voidaan pienentää masennuslääkkeen väärinkäytön todennäköisyyttä, kun uutta potilasta arvioidaan. Joissakin tapauksissa epäilemätön masennuslääkkeiden väärinkäyttö kuitenkin havaitaan, kun hoito on aloitettu. Jos masennuslääkkeen väärinkäyttö havaitaan, on tärkeää, että palveluntarjoaja suhtautuu asiaan avoimesti ja tuomitsematta. Kliinisestä näkökulmasta on ratkaisevan tärkeää ymmärtää, mikä motivoi potilaan masennuslääkkeiden väärinkäyttöä. Esimerkiksi vankilassa oleva kokaiiniriippuvainen henkilö, joka käyttää bupropionia kokaiinin korvikkeena päästäkseen ”pilveen”, on hyvin erilainen skenaario kuin masentunut henkilö, jolla on jatkuvaa unettomuutta ja joka käyttää TCA-valmistettaan väärin vahvistaakseen rauhoittavia ominaisuuksiaan. Ensin mainittu tapaus ansaitsisi riippuvuusasiantuntijan hoidon, jälkimmäinen ei todennäköisesti ansaitsisi. Väärinkäytön syiden ymmärtäminen antaa myös mahdollisuuden puuttua tarkemmin mahdollisiin meneillään oleviin tai hoitamattomiin psykiatrisiin oireisiin, joita potilas saattaa yrittää ”itsehoitaa”.
Potilaan, jonka on havaittu käyttävän masennuslääkkeitä väärin, käytettävissä olevien hoitovaihtoehtojen osalta lääkäri voi päättää jatkaa hoitoa lääkkeellä, jolla on erilaiset farmakologiset ominaisuudet kuin sillä lääkkeellä, jota potilas on käyttänyt väärin. Kun masennuslääkkeiden väärinkäyttö havaitaan, on myös olennaista määrittää, kuinka paljon henkilö käyttää lääkettä ja antotapa (esim. suun kautta, intranasaalisesti, suonensisäisesti, rektaalisesti). Nämä tiedot on tärkeää saada, koska niiden avulla voidaan arvioida riskiä; jokaisella masennuslääkkeellä on oma haittavaikutusprofiilinsa, yliannostusriskinsä ja tappavuutensa. Potilaat on luokiteltava lääketieteellisen riskin asteen perusteella, ja ne voivat vaatia välitöntä yhteydenottoa paikalliseen myrkytystietokeskukseen, lähettämistä ensiapupoliklinikalle tai kiireellisen hoidon keskukseen, lähettämistä perusterveydenhuollon lääkärin arvioitavaksi tai lääketieteellistä jatkotutkimusta (esim. trisyklipitoisuuksien määrittäminen, elektrokardiografia). On myös tärkeää ymmärtää, miten potilas kokee masennuslääkkeen väärinkäytön (esim. lääkitys tarjoaa helpotusta subjektiivisiin ahdistustiloihin, joiden pitäisi olla hoidon kohteena) ja väärinkäytön mahdolliset lääketieteelliset seuraukset. Nämä tiedot mahdollistavat psykoedukaation erityisistä riskeistä ja antavat myös tietoa muutosmotivaation asteesta.
Todisteisiin perustuvaa tutkimusta, joka ohjaisi sellaisten henkilöiden farmakologista hoitoa, joilla on samanaikaisia mieliala- ja päihdehäiriöitä,120 on vähän, eikä nykyisiä hoito-ohjeita masentuneelle henkilölle, joka myös käyttää masennuslääkkeitä väärin, ole olemassa. Tieto potilaan väärinkäytön syistä voi auttaa lääkäriä valitsemaan masennuslääkkeen, jolla on farmakologisia ominaisuuksia, joilla voidaan paremmin hoitaa jatkuvaa oireilua, tai lääkkeen, jonka väärinkäytön riski on pienempi kyseiselle potilaalle. Toisin kuin muita väärinkäytettäviä aineita, masennuslääkkeitä ei sisällytetä tavanomaisiin huumeseulontapaneeleihin. Kaikkien masennuslääkkeiden seerumipitoisuudet voidaan kuitenkin testata ja niitä voidaan mahdollisesti käyttää havaitsemiseen. Kliinisesti käytetään kuitenkin vain trisyklisten masennuslääkkeiden pitoisuuksia, ja niille on määritelty viitealueet, mikä rajoittaa muiden masennuslääkeluokkien tulosten tulkittavuutta. Trisyklisten masennuslääkkeiden virtsatestejä käytetään usein päivystyspoliklinikoilla epäillyissä yliannostustapauksissa ja kipukirjallisuudessa kivunhoidon vaatimustenmukaisuuden testauksessa.136-139 SSRI-lääkkeiden, SNRI-lääkkeiden ja bupropionin kvalitatiivisia virtsatestejä on olemassa, ja niille on ehdotettu ja tutkittu useita erilaisia osoitusmenetelmiä, mutta toistaiseksi näitä testejä ei käytetä kliinisesti, ja tällaisten testien kaupallinen saatavuus näyttää olevan vähäistä.140-145
Toisin kuin osavaltioiden reseptilääkkeiden valvontaohjelmat, jotka tarjoavat sähköisen tietokannan valvottavien lääkkeiden väärinkäytön estämiseksi, valvomattomia aineita varten ei tällä hetkellä ole olemassa tällaista tietokantaa. Yhteydenotto potilaan apteekkiin (potilaan luvalla) muiden hänen täyttämiensä reseptien selvittämiseksi voi kuitenkin tarjota toisen valvontakeinon. Tällaisilla toimilla voidaan havaita tai olla havaitsematta väärinkäyttöä niillä, jotka saavat reseptejä ystäviltä tai perheenjäseniltä tai jotka täyttävät reseptejä useissa apteekeissa. Tiheät tapaamiset potilaan kanssa ja lääkemääräysten määrääminen pienempinä määrinä (esim. kahden viikon annos kerrallaan) ja ilman uusintatilauksia voi myös olla hyödyllistä hoidettaessa henkilöä, jolla on tiedossa masennuslääkkeiden väärinkäyttöä.
Vähemmistö potilaista ei saavuta masennuksen täydellistä korjaantumista alkuperäisellä masennuslääkehoidolla.146 Vaihtoehtoina ovat esimerkiksi siirtyminen vaihtoehtoiseen lääkitykseen, luontaistuotteen lisääminen, kuten l-metyylilfaatin tai s-adenosyylimetioniinin lisääminen tai kognitiivisen käyttäytymisen psykoterapian lisääminen.146 Farmakoterapian lisäksi ensilinjan hoitona tehokkaita psykoterapeuttisia strategioita ovat interpersoonallinen psykoterapia ja kognitiivis-behavioraalinen terapia.147 Kognitiivis-behavioraalisen terapian on myös todettu olevan tehokas tavanomaisen hoidon, mukaan lukien masennuslääkehoito, lisä.148 Muita ei-lääkkeellisiä menetelmiä, jotka ovat osoittaneet terapeuttista tehoa masennuksen hoidossa, ovat muun muassa sähkösähkökäyräterapia ja magneettikohtaushoito. Alustavat tutkimukset viittaavat siihen, että jälkimmäisellä on masennuslääkkeellistä vaikutusta ilman kognitiivisia sivuvaikutuksia.149 Mindfulness-pohjaisen kognitiivisen terapian on myös todettu vähentävän masennuksen mieliala- ja ahdistuneisuusoireita150 ja pienentävän masennuksen uusiutumisriskiä tai masennuksen uusiutumista151 .
Potilaille, joilla on päihteidenkäytön häiriöitä ja masennusta samanaikaisesti, ryhmässä toteutetun integroidun hoidon on todettu olevan tehokkaampaa kuin tavanomaisen hoidon.152 Samanaikaisten häiriöiden integroidulla hoidolla on yhteys parempiin hoitotuloksiin, mutta integroituun hoitoon on sisällytetty monenlaisia lähestymistapoja, mukaan lukien täydentävät ja vaihtoehtoiset hoitomuodot, kuten musiikki- ja taideterapia153 tai akupunktiohoito.154 Toinen ei-lääkkeellinen lähestymistapa, joka on osoittautunut tehokkaaksi masennuksen hoidossa, on liikunnan käyttö masennuslääkityksen täydentämiseksi.155 Muita masennuksen vaihtoehtoisia hoitomuotoja ovat muun muassa jooga, tai chi, hierontaterapia, musiikkiterapia ja hengellisyys.156 Kognitiivinen terapia on todettu tehokkaaksi strategiaksi masennuksen hoidossa, mukaan luettuna hoidolle vastustuskykyinen masennus.157 Kognitiivis-behavioraalisen terapian lisäämisen on myös todettu olevan kustannustehokasta potilailla, jotka eivät ole vastanneet masennuslääkkeisiin.158
Yhteenveto ja johtopäätökset
Reseptilääkkeiden lääkkeettömäksi jäävä käyttö on alikunnostettu kliininen ongelma, ja se liittyy useisiin tekijöihin, kuten lääkkeiden lisääntyneeseen saatavuuteen ja käsitykseen, jonka mukaan lääkkeet ovat turvallisempia kuin laittomat aineet. Reseptilääkkeiden lääkkeettömällä käytöllä voi kuitenkin olla useita kielteisiä lääketieteellisiä ja yhteiskunnallisia seurauksia. Vaikka suurin osa reseptilääkkeitä ei-lääkinnällisesti käyttävistä henkilöistä ei täytä DSM-V:n päihdehäiriön kriteerejä, joillekin henkilöille kehittyy tällainen häiriö, ja varhainen ei-lääkinnällinen reseptilääkkeiden käyttö voi ennustaa reseptilääkkeiden väärinkäytön tai riippuvuuden kehittymistä koko eliniän ajan.9
Masennuslääkkeiden väärinkäytön laajuus ei ole tiedossa, koska masennuslääkkeet eivät tällä hetkellä sisälly laajamittaisiin reseptilääkkeiden väärinkäytön epidemiologisiin tutkimuksiin. Vaikka masennuslääkkeiden väärinkäyttöalttiutta pidetään yleisesti ottaen vähäisenä, kirjallisuudessa on kuitenkin näyttöä niiden väärinkäytöstä, väärinkäytöstä ja riippuvuudesta. Suurin osa raportoiduista masennuslääkkeiden väärinkäyttötapauksista esiintyy henkilöillä, joilla on samanaikainen päihteiden käyttö ja mielialahäiriöt. Yleisin motiivi väärinkäytölle kaikissa masennuslääkeluokissa on psykostimulanttien kaltaisen vaikutuksen saavuttaminen, mukaan lukien ”huuman” tai euforian kaipuu. Vaikka on tärkeää tunnustaa, että suurin osa masennuslääkkeitä määräävistä henkilöistä ei käytä niitä väärin, lääkäreiden on myös tärkeää olla tietoisia väärinkäytön mahdollisuudesta, kun he määräävät näitä lääkkeitä. Alttiita väestöryhmiä ovat muun muassa henkilöt, joilla on nykyisin tai aiemmin ollut päihteiden väärinkäyttöä, ja valvotuissa ympäristöissä olevat henkilöt. Varoitusmerkkejä ovat muun muassa poikkeava käyttäytyminen. Vaikka tällaista käyttäytymistä ei esiintyisikään, lääkäreiden tulisi harkita masennuslääkkeiden mukaan ottamista seulottaessa nykyistä ja aiempaa reseptilääkkeiden riskikäyttöä.
Kun masennuslääkkeiden riskikäyttöä tai väärinkäyttöä havaitaan, lääkkeen määrääjän tulisi tutkia käyttömallia, mukaan lukien potilaan motivaatio väärinkäyttöön. On tärkeää erottaa masennuslääkkeiden väärinkäyttö psyykkisen ahdingon lievittämiseksi (esim. luvaton annoksen suurentaminen ahdistuksen vähentämiseksi, unen saamiseksi tai väsymyksen torjumiseksi) väärinkäytöstä, jonka tarkoituksena on etsiä euforiaa. Ensin mainittu reagoi todennäköisesti potilaan psykoedukaatioon ja parempaan oireiden hallintaan, kun taas jälkimmäinen saattaa vaatia intensiivisempiä kliinisiä toimenpiteitä, kuten samanaikaista päihdehoitoa tai lähettämistä riippuvuusasiantuntijan vastaanotolle.
Vaikka lääkkeitä määräävien lääkäreiden on välttämätöntä olla tietoisia siitä, että masennuslääkkeisiin liittyy jonkin verran väärinkäytön vaaraa, lääkäreiden ei pitäisi evätä keskeistä lääkehoitoa, ei edes niiltä potilailta, joilla on päihteistä riippuvuus. Useat masennuslääkkeiden luokat ovat osoittaneet tehoaan masennusoireiden parantamisessa, ja nämä lääkkeet vähentävät merkittävästi masennuksesta kärsivien kuolleisuutta ja sairastavuutta. Lisäksi masennuslääkkeen väärinkäyttö ei välttämättä ole syy lopettaa masennuslääkehoitoa. Kun väärinkäyttö kuitenkin havaitaan, harkittuun hoitomenetelmään olisi kuuluttava potilaan valistaminen, psykoterapian maksimointi, toisen masennuslääkeluokan harkitseminen, täydentäminen käyttäytymisstrategioilla ja vaihtoehtoisilla strategioilla (esim. liikunnalla), tiivis seuranta ja jatkuva harkinta riippuvuusasiantuntijan puoleen kääntymisestä.
Tulevaisuuden tutkimustoimia olisi suunnattava masennuslääkkeiden väärinkäyttöä koskevien epidemiologisten tietojen keräämiseen, jotta voidaan paremmin arvioida tämän kliinisen ongelman laajuutta. On tärkeää kehittää parempia välineitä masennuslääkkeiden väärinkäytön havaitsemiseksi, luonnehtia paremmin riskitekijöitä sekä saada lisää tietoa erityisistä farmakologisista ominaisuuksista, jotka edistävät väärinkäytön alttiutta. Riskistratifioinnin seulontatyökaluja ja kohtuuhintaisia virtsan ja/tai seerumin toksikologisia testejä olisi edelleen kehitettävä keinona tunnistaa ja seurata lääkkeiden väärinkäyttöä. Lopuksi tulevassa tutkimuksessa olisi tutkittava masennuslääkkeiden väärinkäytön kulkua ja seurauksia ja keskityttävä parantamaan varhaista havaitsemista ja kehittämään tehokkaita hoitotoimenpiteitä.
Paljastaminen
Tekijät eivät ilmoita eturistiriitoja tähän työhön liittyen. Reseptilääkkeiden yliannostukset: amerikkalainen epidemia. Saatavilla osoitteesta: http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/archives/2011/01-february.htm. Accessed June 15, 2014.
Huang B, Dawson DA, Stinson FS, et al. Prevalence, correlates, and comorbidity of nonmedical prescription drug use and drug use disorders in the United States: National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions -tutkimuksen tulokset. J Clin Psychiatry. 2006;67:1062-1107.
Hernandez SH, Nelson LS. Reseptilääkkeiden väärinkäyttö: näkemys epidemiasta. Clin Pharmacol Ther. 2010;88:307-317.
Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary of national findings. NSDUH Series H-46, HHS Publication No (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2013. Saatavissa osoitteesta: http://www.samhsa.gov/data/NSDUH/2012SummNatFindDetTables/NationalFindings/NSDUHresults2012.htm. Accessed June 15, 2014.
Manubay JM, Muchow C, Sullivan MA. Reseptilääkkeiden väärinkäyttö: epidemiologia, sääntelykysymykset, kroonisen kivun hoito huumaavilla kipulääkkeillä. Prim Care. 2011;38:71-90.
Bettinardi-Angres K, Bickelhaupt E, Bologeorges S. Non-medical use of prescription drugs: implications for NPs. Nurse Pract. 2012;37:39-45.
Forman RF, Marlowe DB, McLellan AT. Internet väärinkäyttöhuumeiden lähteenä. Curr Psychiatry Rep. 2006;8:377-382.
National Center on Addiction and Substance Abuse at Columbia University ’You’ve got drugs!’, IV: reseptilääkkeiden myyjät Internetissä. CASA:n valkoinen kirja. 2007. Saatavilla osoitteesta: http://www.casacolumbia.org/addiction-research/reports/youve-got-drugs-perscription-drug-pushers-internet-2008. Accessed June 15, 2014.
McCabe SE. Väärät käsitykset ei-lääkkeellisestä reseptilääkkeiden käytöstä: verkkokysely korkeakouluopiskelijoille. Addict Behav. 2008;33:713-714.
Johnston LD, O’Malley PM, Miech RA, Bachman JG, Schulenberg JE. Monitoring the future national results on drug use:1975-2013: yleiskatsaus, keskeiset tulokset nuorten huumeidenkäytöstä. Ann Arbor, MI, USA: Institute for Social Research, The University of Michigan; 2014. Saatavissa osoitteesta: http://www.monitoringthefuture.org/pubs/monographs/mtf-overview2013.pdf. Accessed June 15, 2014.
Metlife Foundation. Partnership at Drugfree Org. 2012 Partnership Attitude Tracking Study (Kumppanuuden asenteiden seurantatutkimus). Saatavilla osoitteesta: http://www.drugfree.org/wp-content/uploads/2013/04/PATS-2012-FULL-REPORT2.pdf. Accessed June 15, 2014.
Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Drug Abuse Warning Network, 2011: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits. HHS Publication No (SMA) 13-4760, DAWN-sarja D-39. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013. Saatavissa osoitteesta: http://www.samhsa.gov/data/2k13/DAWN2k11ED/DAWN2k11ED.htm. Accessed June 15, 2014.
Mack KA; Centers for Disease Control and Prevention. Huumeiden aiheuttamat kuolemantapaukset – Yhdysvallat, 1999-2010. MMWR Surveill Summ. 2013;62 Suppl 3:161-163.
Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ. Lääkkeiden yliannostuskuolemat, Yhdysvallat, 2010. JAMA. 2013;309:657-659.
McCabe SE, West BT, Morales M, Cranford JA, Boyd CJ. Ennustaako reseptilääkkeiden lääkkeettömän käytön varhainen aloittaminen myöhempää reseptilääkkeiden väärinkäyttöä ja riippuvuutta? Tuloksia kansallisesta tutkimuksesta. Addiction. 2007;102:1920-1930.
Birnbaum HG, White AG, Schiller M, Waldman T, Cleveland JM, Roland CL. Reseptilääkkeiden opioidien väärinkäytön, riippuvuuden ja väärinkäytön yhteiskunnalliset kustannukset Yhdysvalloissa. Pain Med. 2011;12:657-667.
Hansen RN, Oster G, Edelsberg J, Woody GE, Sullivan SD. Reseptilääkkeiden opioidien ei-lääkinnällisen käytön taloudelliset kustannukset. Clin J Pain. 2011;27:194-202.
Hasin DS, Goodwin RD, Stinson FS, Grant BF. Epidemiology of major depressive disorder: results from the National Epidemiologic Survey on Alcoholism and Related Conditions. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:1097-1106.
Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiatry. 2007;64:543-552.
Baumbacher G, Hansen MS. Monoamiinioksidaasin estäjien väärinkäyttö. Am J Drug Alcohol Abuse. 1992;18:399-406.
Eyer F, Jetzinger E, Pfab R, Zilker T. Withdrawal from high-dose tranylcypromine. Clin Toxicol (Phila). 2008;46:261-263.
Chatterjee A, Tosyali MC. Tranyylisykpromiinin yliannostukseen liittyvä trombosytopenia ja delirium. J Clin Psychopharmacol. 1995;15:143-144.
Davids E, Röschke J, Klawe C, Gründer G, Schmoldt A. Tranylcypromine abuse associated with delirium and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 2000;20:270-271.
Antosik-Wojcinska AZ, Bzinkowska D, Chojnacka M, Swiecicki L, Torbinski J. . Psychiatr Pol. 2013;47:127-134. Polish.
Mielczarek J, Johnson J. Tranylcypromine (kirje). Lancet. 1963;1:388-389.
Le Gassicke J. Tranylcypromine. Lancet. 1963;1:269-270.
Shopsin B, Kline NS. Monoamiinioksidaasin estäjät: mahdollisuudet lääkkeiden väärinkäyttöön. Biol Psychiatry. 1976;11:451-456.
Ben-Arie O, George G. A case of tranylcypromine (Parnate) addiction. Br J Psychiatry. 1979;135:273-274.
Westermeyer J. Addiction to tranylcypromine (Parnate): a case report. Am J Drug Alcohol Abuse. 1989;15:345-350.
Briggs NC, Jefferson JW, Koenecke FH. Tranyylisykpromiiniriippuvuus: tapausselostus ja katsaus. J Clin Psychiatry. 1990;51:426-429.
Brady KT, Lydiard RB, Kellner C. Tranylcypromine abuse (letter). Am J Psychiatry. 1991;148:1268-1269.
Griffin N, Draper RJ, Webb MJ. Tranyklyysipromiiniriippuvuus. BMJ. 1981;283:346.
Szeleyni A, Albrecht J. Tranylcypromine abuse associated with an isolated thrombocytopenia. Pharmacopsychiatry. 1998;31:238-240.
Vartzopoulos D, Krull F. Riippuvuus monoamiinioksidaasin estäjistä suurina annoksina. Br J Psychiatry. 1991;158:856-857.
Gahr M, Schönfeldt-Lecuona C, Kölle MA, Freudenmann RW. Tranyylisykpromiiniin liittyvät vieroitusoireet ja lopettamisilmiöt: systemaattinen katsaus. Pharmacopsychiatry. 2013;46:123-129.
Haddad P. Voivatko masennuslääkkeet aiheuttaa riippuvuutta? J Psychopharmacol. 1999;13:300-307.
García-Campayo JJ, Sanz-Carrillo C, Ferrández Payo M. . Actas Luso Esp Neurol Psiquiatr Cienc Afines. 1995;23:217-222. Spanish.
Phillips D. Wellbutrin: Vangittujen väärinkäyttö ja väärinkäyttö. J Addict Nurs. 2012;23:65-69.
Hilliard WT, Barloon L, Farley P, Penn JV, Koranek A. Bupropion diversion and misuse in the correctional facility. J Correct Health Care. 2013;19:211-217.
Reeves RR, Ladner ME. Lisänäyttöä bupropionin väärinkäyttöpotentiaalista. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:584-585.
Yoon G, Westermeyer J. Intranasaalinen bupropionin väärinkäyttö: tapausselostus. Am J Addict. 2013;22:180.
Vento AE, Schifano F, Gentili F, et al. Bupropionin mieltäminen stimulantiksi kahdella potilaalla, joilla on aiemmin ollut kokaiinin väärinkäyttöä. Ann Ist Super Sanita. 2013;49:402-405.
Baribeau D, Araki KF. Laskimonsisäinen bupropioni: yleisesti määrätyn masennuslääkkeen aiemmin dokumentoimaton väärinkäyttötapa. J Addict Med. 2013;7:216-217.
McCormick J. Bupropionin vapaa-ajan väärinkäyttö teini-ikäisellä. Br J Clin Pharmacol. 2002;53:214.
Del Paggio D. Psychotropic medication abuse in correctional facilities. Bay Area Psychopharmacology Newsletter. 2005;8:1-6.
Kim D, Steinhart B. Bupropionitablettien vapaa-ajan väärinkäytön aiheuttamat kouristuskohtaukset nenäinflaation kautta. CJEM. 2010;12:158-161.
Hill S, Sikand H, Lee J. Tapausselostus kouristuskohtauksista, jotka bupropionin nenän kautta tapahtuva insufflointi aiheutti. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2007;9:67-69.
Khurshid KA, Decker DH. Bupropionin insuflaatio teini-ikäisellä. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004;14:157-158.
Welsh CJ, Doyon S. Bupropionin insuflaatioiden aiheuttama kohtaus. N Engl J Med. 2002;347:951.
Langguth B, Hajak G, Landgrebe M, Unglaub W. Bupropionin nenäinflaation väärinkäyttöpotentiaali: tapausselostus. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:618-619.
Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG, Rockett CB, Learned-Coughlin S. Katsaus kaksoiskäyttöisen noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton estäjän bupropionin neurofarmakologiaan. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6:159-166.
Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Bupropionin akuutit vaikutukset solunulkoisiin dopamiinipitoisuuksiin rotan striatumissa ja nucleus accumbensissa tutkittuna in vivo mikrodialyysillä. Neuropsykofarmakologia. 1989;2:273-279.
Davidson JR, Connor KM. Bupropionin pitkäaikainen vapautuminen: terapeuttinen katsaus. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 4:25-31.
Koob GF. Riippuvuuden neurobiologia. In: Galanter M, Kleber HD, editors. Päihteiden väärinkäytön hoidon oppikirja. 4th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2008.
Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology. Lääkkeenmäärääjän opas. 4th ed. New York, NY, USA: Cambridge University Press; 2011.
Rettew DC, Hudziak JJ. Bupropion. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB, editors. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
Machnik M, Sigmund G, Koch A, Thevis M, Schanzer W. Masennuslääkkeiden ja biosimilaarien yleisyys huippu-urheilussa. Drug test. Analyysi. 2009;1:286-291.
Maailman antidopingtoimisto. Vuoden 2014 seurantaohjelma. Saatavissa osoitteesta: http://www.wada-ama.org/Documents/World_Anti-Doping_Program/WADP-Prohibited-list/2014/WADA-Monitoring-Program-2014-EN.pdf. Accessed June 16, 2014.
Schatzberg AF, Cole JO, DeBattista C. Manual of Clinical Psychopharmacology. 6th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
Druteika D, Zed PJ. Kardiotoksisuus bupropionin yliannostuksen jälkeen. Ann Pharmacother. 2002;36:1791-1795.
Krishnan KR. Monoamiinioksidaasin estäjät. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2007.
Pennings EJ, Verkes RJ, de Koning J, Bommelé JJ, Jansen GS, Vermeij P. Tranylcypromine intoxication with malignant hyperthermia, delirium, and thrombocytopenia. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:430-432.
Absher JR, Black DW. Tranyylisypromiinin vieroitusdelirium. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:379-380.
Nelson JC. Trisykliset ja tetrasykliset lääkkeet. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
Cohen MJ, Hanbury R, Stimmel B. Amitriptyliinin väärinkäyttö. JAMA. 1978;(13)240:1372-1373.
Baniewicz K. . Psychiatr Pol. 1978;12:527-528. Polish.
Vasiliades J. Väärinkäytettyjen lääkkeiden tunnistaminen kliinisessä laboratoriossa. Clin Biochem. 1980;13:24-29.
Delisle JD. Tapaus amitriptyliinin väärinkäytöstä. Am J Psychiatry. 1990;147:1377-1378.
Wohlreich MM. Amitriptyliinin väärinkäyttö, joka esiintyy akuuttina toksisuutena. Psychosomatics. 1993;34:191-193.
Dorman A, Talbot D, Byrne P, O’Connor J. Dotiepiinin väärinkäyttö. BMJ. 1995;311:1502.
Hepburn S, Harden J, Grieve JH, Hiscox J. Deliberate misuse of tricyclic antidepressants by intravenous drug users – case studies and report. Scott Med J. 2005;50:131-133.
Prahlow JA, Landrum JE. Amitriptyliinin väärinkäyttö ja väärinkäyttö. Am J Forensic Med Pathol. 2005;26:86-88.
Peles E, Schreiber S, Adelson M. Trisyklisten masennuslääkkeiden väärinkäyttö bentsodiatsepiinien väärinkäytön kanssa tai ilman sitä entisillä heroiiniriippuvaisilla, jotka ovat tällä hetkellä metadonihoidossa (MMT). Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:188-193.
Anand JS, Habrat B, Sut M, Korolkiewicz R. . Przegl Lek. 2009;66:290-292. Polish.
Shenouda R, Desan PH. Trisyklisten masennuslääkkeiden väärinkäyttö. A case series. J Clin Psychopharmacol. 2013;33:440-441.
Richelson E. Tricyclic antidepressants and histamine H1 receptors. Mayo Clin Proc. 1979;54:669-674.
Thase ME, Sloan DME. Venlafaksiini. In: Schatzberg AF, Nemeroff CB. Essentials of Clinical Psychopharmacology. 2nd ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2006.
Quaglio G, Schifano F, Lugoboni F. Venlafaksiiniriippuvuus potilaalla, jolla on ollut alkoholin ja aminoptiinien väärinkäyttöä. Addiction. 2008;103:1572-1574.
Sattar SP, Grant KM, Bhatia SC. Tapaus venlafaksiinin väärinkäytöstä. N Engl J Med. 2003;348:764-765.
Whyte IM, Dawsone AH, Buckley NA. Venlafaksiinin ja selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien suhteellinen toksisuus yliannostuksessa verrattuna trisyklisiin masennuslääkkeisiin. QJM. 2003;99:369-374.
Parsons AT, Anthony RM, Meeker JE. Kaksi kuolemaan johtanutta venlafaksiinimyrkytystapausta. J Anal Toxicol. 1996;20:266-268.
Long C, Crifasi J, Maginn D, Graham M, Teas S. Analyyttisten menetelmien vertailu kahden kuolemaan johtaneen venlafaksiinimyrkytyksen määrittämisessä. J Anal Toxicol. 1997;21:166-169.
Banham ND. Kuolemaan johtanut venlafaksiiniyliannostus. Med J Aust. 1998;169:445-448.
Kunsman GW, Kunsman CM, Presses CL, Garavaglia JC, Farley NJ. Venlafaksiinia ja verapamiilia sisältävä sekalääkemyrkytys. J Forensic Sci. 2000;45:926-928.
Taïeb O, Larroche C, Dutray B, Baubet T, Moro MR. Fluoksetiiniriippuvuus entisellä amineptiinin väärinkäyttäjällä. Am J Addict. 2004;13:498-500.
Wilcox JA. Fluoksetiinin väärinkäyttö anoreksia nervosaa sairastavalla potilaalla. Am J Psychiatry. 1987;144:1100.
Pagliaro LA, Pagliaro AM. Fluoksetiinin väärinkäyttö suonensisäisten huumeiden käyttäjällä. Am J Psychiatry. 1993;150:1898.
Tinsley JA, Olsen MW, Laroche RR, et al. Fluoksetiinin väärinkäyttö. Mayo Clin Proc. 1994;69:166-168.
Menecier P, Menecier-Ossa L, Bern P. . Encephale. 1997;23:400-401. French.
Goldman MJ, Grinspoon L, Hunter-Jones S. Entisen päihteidenkäyttäjän ritualistinen fluoksetiinin käyttö. Am J Psychiatry. 1990;147:1377.
Dalfen AK, Stewart DE. Kenelle kehittyy selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien vakavia tai kuolemaan johtavia haittavaikutuksia? Can J Psychiatry. 2001;46:258-263.
Uzbekov MG. Tianeptiinin masennuslääkkeellinen vaikutus liittyy serotoniinin liikevaihdon kiihtymiseen synapsissa: hypoteesi. Neuropsychopharmacol Hung. 2009;11:83-87.
Kasper S, McEwen BS. Masennuslääkkeen tianeptiinin neurobiologiset ja kliiniset vaikutukset. CNS Drugs. 2008;22:15-26.
Wilde MI, Benfield P. Tianeptine. Katsaus sen farmakodynaamisiin ja farmakokineettisiin ominaisuuksiin sekä terapeuttiseen tehoon masennuksessa ja samanaikaisessa ahdistuneisuudessa ja masennuksessa. Drugs. 1995;49:411-439.
Invernizzi R, Pozzi L, Garattini S, Samanin R. Tianeptiini lisää dopamiinin solunulkoisia pitoisuuksia nucleus accumbensissa serotoniinista riippumattomalla mekanismilla. Neurofarmakologia. 1992;31:221-227.
Kisa C, Bulbul DO, Cigdem A, Goka E. Onko mahdollista olla riippuvainen masennuslääkkeenä käytettävästä tianeptiinistä? Tapausselostus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:776-778.
Saatcioglu O, Erim R, Cakmak D. . Turk Psikiyatri Derg. 2006;17:72-75. Turkish.
Vandel P, Regina W, Bonin B, Sechter D, Bizouard P. . Encephale. 1999;25:672-673. French.
Guillem E, Lepine JP. . Encephale. 2003;29:456-459. French.
Vadachkoria D, Gabunia L, Gambashidze K, Pkhaladze N, Kuridze N. Tianeptinin riippuvuuspotentiaali – uhkaava todellisuus. Georgian Med News. 2009;174:92-94.
Leterme L, Singlan YS, Auclair V, Le Boisselier R, Frimas V. . Ann Med Interne (Paris). 2003;154:S58-63. French.
Ilhan, G, Ergene S, Durakoglugil, T, Karamustafa H, Karakisi O, Bozok S. Bilateraalinen pseudoaneurysma sekundaarisesti intraarteriaalisen tianeptiinin väärinkäytön seurauksena. Anadolu Kardiyol Derg. 2013;13:814-815.
Garattini S, Mennini T. Amineptiinin farmakologia: synteesi ja päivitys. Clin Neuropharmacol. 1989;12 Suppl 2:S13-S18.
Garattini S. Farmakology of amineptine, an antidepressant agent acting on the dopaminergic system: a review. Int Clin Psychopharmacol. 1997;12 Suppl 3:S15-S19.
Biondi F, Di Rubbo R, Faravelli C, Mannaioni PF. Krooninen amineptiinin väärinkäyttö. Biol Psychiatry. 1990;28:1004-1006.
Ginestet D, Cazas O, Branciard M. . Encephale. 1984;10:189-191. French.
Bertschy G, Luxembourger I, Bizouard P, Vandel S, Allers G, Volmat R. . Encephale. 1990;16:405-409. French.
Castot A, Benzaken C, Wagniart F, Efthymiou ML. . Therapie. 1990;45:399-405. French.
Duriot JF, Dutertre JP, Grenier JM, Autret A, Martin A. . Ann Med Psychol (Paris). 1991;149:795-797. French.
Prieto JM, Gost A, Obiols J, Caycedo N. Amineptine dependence and schizophrenia. Biol Psychiatry. 1994;36:266-268.
Bettoli V, Trimurti S, Lombardi AR, Virgili A. Amineptiinin väärinkäytöstä johtuva akne. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:281-283.
WHO:n huumeriippuvuuden asiantuntijakomitea. Maailman terveysjärjestön tekninen sarja 915, 2003. Saatavissa osoitteesta: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_915.pdf?ua=1. Accessed June 16, 2015.
Perera I, Lim L. Amineptine and midazolam dependence. Singapore Med J. 1998;39:129-131.
Ahmed SH, Haq I. Amineptiiniriippuvuus. J Pak Med Assoc. 1994;44:222-223.
Pérez de los Cobos JC, Jorda LL, Pelegrin C. . Encephale. 1990;16:41-42. French.
Nunes EV, Levin FR. Masennuksen hoito potilailla, joilla on alkoholi- tai muu huumeriippuvuus. Meta-analyysi. JAMA. 2004;291:1887-1896.
Pettinati HM. Masennuslääkehoito samanaikaisesti esiintyvässä masennuksessa ja alkoholiriippuvuudessa. Biol Psychiatry. 2004;56:785-792.
Schuckit MA. Päihdehäiriöiden ja psykiatristen sairauksien komorbiditeetti. Addiction. 2006;101 Suppl 1:76-88.
Volkow ND. Komorbiditeetin todellisuus: masennus ja huumeiden väärinkäyttö. Biol Psychiatry. 2004;56:714-717.
Pettinati HM, O’Brien CP, Dundon WD. Samanaikaisten mieliala- ja päihdehäiriöiden nykytila: uusi terapeuttinen kohde. Am J Psychiatry. 2013;170:23-30.
Kelly TM, Daley DC, Douaihy AB. Päihteitä väärinkäyttävien potilaiden hoito, joilla on yhdistelmäpsykiatrisia häiriöitä. Addict Behav. 2012;37:11-24.
Gourlay DL, Heit HA. Universal precautions revisited: perinnöllisen kipupotilaan hoito. Pain Med. 2009;10 Suppl 2:S115-S123.
Weaver MF, Schnoll SH. Kroonisen kivun opioidihoito riippuvuuspotilailla. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002;16:5-26.
Whitepaper on Screening, Brief Intervention and Referral to Treatment (SBIRT) in Behavioral Healthcare. 2011. http://www.samhsa.gov/prevention/sbirt/SBIRTwhitepaper.pdf.
Casa Columbia. Katsaus päihteiden riskikäytön lyhytinterventioon perusterveydenhuollossa. 2014. Saatavissa osoitteesta: http://www.casacolumbia.org/sites/default/files/files/Overview-of-brief-intervention-for-risky-substance-use-in-primary-care.pdf. Accessed June 15, 2014.
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th ed. Arlington, VA, USA: American Psychiatric Publishing Inc; 2013.
Babor TF, McRee BG, Kassebaum PA, Grimaldi PL, Ahmed K, Bray J. Screening, Brief Intervention, and Referral to Treatment (SBIRT): Towards a Public Health Approach to the Management of Substance abuse. Subst Abus. 2007;28:7-30.
Jonas DE, Garbutt JC, Amick HR, et al. Behavioral counseling after screening for alcohol misuse in primary care: a systematic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2012;157:645-654.
Moyer VA; Preventive Services Task Force. Seulonta- ja käyttäytymisneuvontainterventiot perusterveydenhuollossa alkoholin väärinkäytön vähentämiseksi: U.S. preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2013;159:210-218.
O’Donnell A, Anderson P, Newbury-Birch D, et al. The impact of brief alcohol interventions in primary healthcare: a systematic review of reviews. Alcohol Alcohol. 2014;49:66-78.
Walton MA, Resko S, Barry KL, et al. A randomized controlled trial testing the efficacy of a brief cannabis universal prevention program among adolescents in primary care. Addiction. 2014;109:786-797.
Woodruff SI, Eisenberg K, McCabe CT, Clapp JD, Hohman M. Arviointi Kalifornian alkoholin ja huumeiden seulonta- ja lyhytinterventiohankkeesta päivystyspoliklinikan potilaille. West J Emerg Med. 2013;14:263-270.
Humeniuk R, Ali R, Babor T, et al. A randomized controlled trial of a brief intervention for illicit drugs linked to the Alcohol, Smoking and Substance Involvement Screening Test (ASSIST) in clients recruited from primary health-care settings in four countries. Addiction. 2012;107:957-966.
Polen MR, Whitlock EP, Wisdom JP, Nygren P, Bougatsos C. Seulonta perusterveydenhuollossa laittomien huumeiden käytön varalta: vaiheittainen systemaattinen katsaus Yhdysvaltojen ennaltaehkäisevien palveluiden työryhmälle. Rockville, MD, USA: Agency for Healthcare Research and Quality; 2008. Saatavissa osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK33960/. Accessed June 16, 2014.
Katz NP, Sherburne S, Beach M, et al. Behavioral monitoring and urine toxicology testing in patients receiving long-term opioid therapy. Anesth Analg. 2003;97:1097-1102.
Lin CN, Nelson GJ, McMillin GA. NexScreen- ja DrugCheck Waive RT -virtsan huumausaineiden havaitsemiskuppien arviointi. J Anal Toxicol. 2013;37:30-36.
Poklis JL, Wolf CE, Goldstein A, Wolfe ML, H Poklis A. Trisyklisten masennuslääkkeiden ja muiden psykoaktiivisten huumeiden havaitseminen ja kvantitatiivinen määritys virtsassa HPLC/MS/MS-menetelmällä kivunhoidon vaatimustenmukaisuustestausta varten. J Clin Lab Anal. 2012;26:286-294.
Moeller KE, Lee KC, Kissack JC. Virtsan huumeseulonta: käytännön opas kliinikoille. Mayo Clin Proc. 2008;83:66-76.
Melanson SEF, Lewandrowski EL, Griggs DA, Flood JG. Trisyklisten masennuslääkkeiden mittausten tulkinta virtsasta päivystyspoliklinikalla: kahden laadullisen virtsan trisyklisten masennuslääkkeiden pistemäisen immunomäärityksen vertailu kvantitatiiviseen seerumin kromatografiseen analyysiin. J Anal Toxicol. 2007;31:270-275.
Das RS, Agrawal YK. Uuden sukupolven masennuslääkkeiden spektrofluorimetrinen analyysi lääkevalmisteista, ihmisen virtsasta ja plasmanäytteistä. Journal of Spectroscopy. 2012;27:59-71.
Ulu ST, Tuncel M. Bupropionin määrittäminen nestekromatografialla, jossa on fluoresenssidetektori, farmaseuttisissa perplikaatioissa, ihmisen plasmassa ja ihmisen virtsassa. J Chromatogr Sci. 2012;50:433-439.
Unceta N, Goicolea MA, Barrio JR. Analyyttiset menetelmät selektiivisen serotoniinin takaisinoton estäjän masennuslääkkeen sitalopraamin ja sen metaboliittien määrittämiseksi. Biomed Chromatogr. 2011;25:238-257.
Berzas Nevado JJ, Villasenor Llerena MJ, Guiberteau Cabanillas C, Rodriguez Robledo V. Citalopraamin, fluoksetiinin ja niiden metaboliittien seulonta ihmisen virtsanäytteistä kaasukromatografia-massaspektrometrisesti. Kokonaisvaltainen kestävyys-/värähtyneisyystutkimus. J Chromatogr A. 2006;1123:130-133.
Salgado-Petinal C, Lama JP, Garcia-Jares C, Llompart M, Cela R. Nopea seulonta selektiivisten takaisinoton estäjien seulonta virtsanäytteistä kiinteäfaasimikrouutoksella tehtävällä kaasukromatografia-massaspektrometrillä. Anal Bioanal Chem. 2005;382:1351-1359.
Samanidou VF, Kourti PV. Nopea HPLC-menetelmä duloksetiinin, venlafaksiinin, fluoksetiinin ja paroksetiinin samanaikaiseen seurantaan bioesteissä. Bioanalysis. 2009;1:905-917.
Preston TC, Shelton RC. Hoitoresistentti masennus: perusterveydenhuollon strategiat. Curr Psychiatry Rep. 2013;15:370.
Van Hees ML, Rotter T, Ellermann T, Evers SM. Yksilöllisen interpersonaalisen psykoterapian vaikuttavuus suuren masennushäiriön hoitona aikuisten avohoitopotilailla: systemaattinen katsaus. BMC Psychiatry. 2013;13:22.
Wiles N, Thomas L, et al. Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial. Lancet, 2013;381:375-384.
Fitzgerald PB, Hoy KE, Herring SE, Clinton AM, Downey G, Daskalakis ZI. Pilottitutkimus korkeataajuisen magneettikohtaushoidon kliinisistä ja kognitiivisista vaikutuksista suuressa masennushäiriössä. Depress Anxiety, 2013;30:129-136.
Marchand WR. Mindfulness-pohjainen stressin vähentäminen, mindfulness-pohjainen kognitiivinen terapia ja zen-meditaatio masennuksen, ahdistuksen, kivun ja psyykkisen ahdistuksen hoidossa. J Psychiatr Pract. 2012;18:233-252.
Huijbers MJ, Spijker J, Donders AR ym. Preventing relapse in recurrent depression using mindfulness-based cognitive therapy, antidepressant medication or the combination: trial design and protocol of the MOMENT study. BMC Psychiatry.2012;12:125.
Wüsthoff LE, Waal H, Gråwe RW. Integroidun hoidon vaikuttavuus potilailla, joilla on päihteidenkäytön häiriöitä samanaikaisesti ahdistuksen ja/tai masennuksen kanssa -ryhmäsatunnaistettu tutkimus. BMC Psychiatry. 2014;14:678.
Ross S, Cidambi I, Dermatis H, Weinstein J, Ziedonis D, Roth S, Galanter M. Musiikkiterapia: uudenlainen motivoiva lähestymistapa kaksoisdiagnoosipotilaille. J Addict Dis. 2008;27:41-53.
Courbasson CM, de Sorkin AA, Dullerud B, Van Wyk L. Akupunktiohoito naisille, joilla on samanaikaista päihteidenkäyttöä ja ahdistusta/masennusta: tehokas vaihtoehtoinen hoito? Fam Community Health, 2007;30:112-120.
Mura G, Moro MF, Patten SB, Carta MG. Liikunta lisästrategiana suuren masennushäiriön hoidossa: systemaattinen katsaus. CNS Spectr. 2014;3:1-13.
Nyer M, Doorley J, Durham K, Yeung AS, Freeman MP, Mischoulon D. What is the role of alternative treatments in late-life depression? Psychiatr Clin North Am. 2013;36:577-596.
Carvalho AF, Berk M, Hyphantis TN, McIntyre RS. Hoitoresistentin masennuksen integratiivinen hoito: kattava katsaus ja näkökulmia. Psychother Psychosom. 2014;83:70-88.
Hollinghurst S, Carroll FE, Abel A, ym. Cost-effectiveness of cognitive-behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: economic evaluation of the CoBalT Trial. Br J Psychiatry. 2014;204:69-76.