I august lancerede Daiichi Sankyo og Eli Lilly and Company salget i USA af Effient (prasugrel), et nyt trombocythæmmende lægemiddel til forebyggelse af stenttrombose, som ifølge kliniske undersøgelser er mere effektivt og bedre tolereret end Plavix (clopidogrel).
FDA godkendte Effient-tabletter i juli til reduktion af trombotiske kardiovaskulære hændelser hos patienter, der gennemgår PCI, og til patienter med akut koronart syndrom, herunder ustabil angina pectoris og myokardieinfarkt.
Effient forventes at give stor konkurrence til Plavix, som markedsføres i USA af Bristol-Myers Squibb og sanofi-aventis. Plavix blev godkendt af FDA i oktober 1997 og er blandt de tre mest solgte lægemidler i verden. I 2008 havde Plavix et samlet salg på ca. 5,6 mia. dollars. Alene i USA blev der i 2008 udstedt 57,9 mio. recepter på Plavix i 2008. (1)
“Jeg mener, at det er et stort fremskridt. Effient med aspirin var klart en bedre behandling end med Plavix og aspirin,” sagde Dean Kereiakes, M.D, FACC, medundersøger af den afgørende kliniske undersøgelse TRITON-TIMI 38, medicinsk direktør ved The Christ Hospital Heart and Vascular Center i Cincinnati, Ohio, medicinsk direktør for Carl and Edyth Lindner Center for Research and Education ved The Christ Hospital og professor i klinisk medicin ved Ohio State University.
Han sagde, at head-to-head-undersøgelsen viste, at Effient reducerede risikoen for kardiovaskulær død, hjerteanfald og slagtilfælde med 19 procent sammenlignet med Plavix hos patienter med ACS, der blev behandlet med PCI. Effient var ansvarlig for et fald på 50 procent i tilfælde af stenttrombose sammenlignet med Plavix. Han sagde, at hos diabetikere var resultaterne endnu bedre.
Prasugrel er et hurtigtvirkende thienopyridin, der virker hurtigere end clopidogrel. Dr. Kereiakes sagde, at Effient absorberes hurtigere af kroppen gennem tarmene og kun kræver én kemisk omdannelsesproces i leveren. Plavix kræver to kemiske reaktioner for at omdanne det fra et prodrug til et aktivt lægemiddel. “Den store forskel er, at Effient er hurtigere og mere effektivt til at forhindre blodpladerne i at klæbe sammen,” sagde Dr. Kereiakes.
“Dataene fra TRITON-TIMI 38 fase III-pivotalforsøget giver overbevisende beviser for, at behandling med prasugrel reducerer den kombinerede risiko for kardiovaskulær død, hjerteanfald eller slagtilfælde betydeligt i forhold til den nuværende standardbehandling, clopidogrel, på tværs af en lang række forskellige patienttyper,” sagde lederen af TRITON-TIMI 38-undersøgelsen Elliott Antman, M.D., professor i medicin på Brigham and Women’s Hospital i Boston og senior investigator i BWH TIMI Study Group. “Prasugrel er en vigtig ny mulighed for patienter med ACS, der behandles med PCI.”
Læs den relaterede artikel fra 2016 “Questions Remain on DAPT Prolongation.”
Lægemiddelinteraktioner
“Der ser ikke ud til at være nogen lægemiddelinteraktioner med Effient, hvor der er et problem med Plavix,” sagde Dr. Kereiakes. “Forskellige patienter reagerer forskelligt på medicin, så det er vigtigt at have flere muligheder for behandling af hjertesygdomme i betragtning af, hvor udbredt og dyrt denne tilstand er.”
Protonpumpehæmmere (PPI’er) reducerer effektiviteten af Plavix med op til 50 procent, ifølge resultaterne af en undersøgelse, der blev offentliggjort i maj på mødet i Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Undersøgelsen, der blev gennemført af Medco Health Solutions Inc. og Indiana University School of Medicine, viste, at de fire mest almindeligt anvendte PPI’er, Nexium, Prevacid, Prilosec og Protonix, reducerede Plavix’ effektivitet og øgede risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde med 50 procent. Clopidogrel kræver aktivering i leveren af cytokrom P450, og PPI’er blokerer cytokrom P450. (2)
Kliniske data viser indtil videre, at prasugrel ikke har nogen interaktion med PPI’er eller andre lægemidler. Dr. Kereiakes sagde, at dette betyder, at Effient også undgår det såkaldte “rygerparadoks” med Plavix, hvor rygning faktisk øger lægemidlets effektivitet. Som med mange lægemidler forventer han dog, at der med tiden, efterhånden som flere patienter begynder at bruge Effient, kan der dukke nogle bivirkninger op.
Plavix har mange flere kompromiser end Effient. En ud af fire patienter reagerer ikke på Plavix, og der findes ingen god bedside-test til at afgøre, hvilke patienter der vil reagere, sagde Dr. Kereiakes.
“Vi ved ikke, hvilken patient af den ene ud af fire der vil reagere dårligt på Plavix,” sagde han. “Effient tager gættearbejdet ud. Patienter, der ikke reagerer på Plavix, vil reagere på Effient, og det er virkelig effektivt.”
Øget risiko for blødningskomplikationer
Mens Effient sænker risikoen for slagtilfælde, AMI og kardiovaskulær død, øger det risikoen for alvorlige blødninger. “Det er det, der skal afvejes,” sagde Dr. Kereiakes.
Eli Lilly sagde, at dets undersøgelser viser, at blødningen undertiden er livstruende eller dødelig hos patienter, der behandles med Effient sammenlignet med Plavix (2,2 procent vs. 1,7 procent). Når effektivitetsfordelene blev sammenlignet med risikoen for alvorlige blødningshændelser, blev det bemærket, at for hver 1.000 personer, der blev behandlet med Effient sammenlignet med Plavix, var der seks flere alvorlige blødningshændelser, men 23 færre hjerteanfald.
“Der har været et progressivt fald i disse dårlige resultater af slagtilfælde, hjerteanfald og død ved brug af aspirin, derefter Plavix og nu Effient, men der har også været en trinvis stigning i blødningshændelser,” sagde Dr. Kereiakes
Effient anbefales ikke til patienter med aktiv blødning eller en historie af forbigående iskæmisk anfald eller hæmoragisk slagtilfælde. Det anbefales heller ikke til patienter over 75 år. Dr. Kereiakes sagde dog, at diabetikere reagerer meget godt på lægemidlet, og han ville stadig overveje dem til lægemidlet over 75 år på grund af fordelen. Der blev også fundet øget blødning hos patienter, der vejer mindre end 130 pund, så det anbefales, at den daglige dosis hos disse patienter reduceres til 5 mg i stedet for standarddosis på 10 mg. Producenterne sagde, at Effient ikke bør anvendes til patienter med aktive patologiske blødninger.
Effient har en begrænset indikation
FDA har kun angivet Effient til et begrænset segment af patienter med akutte koronarsyndromer, der gennemgår PCI, hvilket kan begrænse dets umiddelbare indvirkning på Plavix.
“Vi mener, at prasugrels indikation begrænser brugen af det til en snæver patientpopulation”, siger Elizabeth Schupp-Baxter, direktør for amerikansk kommunikation hos sanofi-aventis, producenten af Plavix. “Plavix er indiceret til en meget bredere patientgruppe på tværs af hele spektret af ACS, nyligt indtruffet hjertestop, nyligt iskæmisk slagtilfælde og etableret perifer arteriesygdom.”
Hun henviser til nylige data fra CRUSADE-registret, som viste, at omkring halvdelen (52 procent) af UA/NSTEMI-patienter i USA gennemgår PCI. På verdensplan behandles mindre end 40 procent af den samlede ACS-patientpopulation med PCI.
Hun siger, at Plavix er blevet bevist effektivt og sikkert i fire store kliniske undersøgelser med 81.000 patienter på tværs af hele spektret af dets kardiovaskulære indikationer. Prasugrel er kun blevet undersøgt hos ACS-patienter, der gennemgår PCI, hvilket kun er et segment af Plavix’ ACS-indikation. Schupp-Baxter sagde også, at Plavix er blevet ordineret til mere end 90 millioner patienter på verdensplan i løbet af de 11 år, det har været på markedet.
Dr. Kereiakes sagde, at disse andre indikationer for Plavix sandsynligvis vil blive tilføjet i fremtiden, efterhånden som Effient gennemfører flere forsøg.
Sammenligning af effektivitet
Prasugrel vil igen blive sammenlignet med clopidogrel i DAPT-forsøget (Dual Antiplatelet Therapy), et samarbejde på tværs af industrien med medicinske anordninger og medicinalvirksomheder. Den første patient vil blive behandlet til efteråret, og resultaterne forventes at bidrage til at fastlægge endelige retningslinjer for trombocytmedicinering.
DAPT er en uafhængig, storstilet undersøgelse af 20.000 eller flere patienter med henblik på at fastlægge den passende varighed for dobbelt trombocytmedicinering (kombinationen af aspirin og et andet trombocytmedicinpræparat) for at beskytte patienter mod stenttrombose. DAPT-forsøget blev udviklet af et konsortium bestående af otte virksomheder (fire store stentproducenter og fire producenter af trombocythæmmende medicin). Harvard Clinical Research Institute er ansvarlig for den samlede undersøgelse.
(1). IMS Health National Sales Perspectives 2008 og IMS Health National Prescription Audit 2008, www.imshealth.com
(2.) “A Population-Based Study of the Drug Interaction Between Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel,” Juurlink DN, et al. Canadian Medical Association Journal, June 2009, vol. 180, pages 1228-29.
(3.) “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes.” Wiviott, S, Braunwald, E, et al. New England Journal of Medicine, nov. 2007, vol. 357, siderne 2001-15.
For yderligere oplysninger:
www.effient.com
www.plavix.com
www.hcri.harvard.edu