Subjekter og metoder

Deltagere

Deltagerne var patienter, der blev undersøgt på 22 klinikker og hospitaler i hele Japan, som var blevet diagnosticeret med (1) AD baseret på kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, text revision (DSM-IV-TR) , (2) sandsynlig AD baseret på kriterierne fra enten National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA) arbejdsgrupper eller National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke og Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association , eller (3) mild kognitiv svækkelse (MCI) baseret på DSM-IV-TR eller NIA-AA’s diagnosekriterier . For at blive inkluderet i undersøgelsen skulle patienterne modtage hjælp fra en plejer 3 eller flere dage om ugen eller bo sammen med dem. Personer med former for demens ud over AD blev udelukket, ligesom personer med komorbide større neurologiske eller psykiske lidelser.

ABC Dementia Scale

ABC-DS bruger en 9-punkts skala for hvert spørgsmålspunkt, hvor lavere score indikerer dårligere funktion (Fig. 1). Evaluatorer spørger plejepersonale om deres patient med et semistruktureret interview. Der er angivet ankerpunkter for punkt 1, 3, 5, 7 og 9, med typiske symptomer defineret i sætninger. Bedømmere kan også vælge mellemliggende svar (dvs. punkt 2, 4, 6 og 8) for tilfælde, der synes at stemme overens med to tilstødende ankerpunkter. Hvis en patients tilstand f.eks. svarer til både punkt 7 og 9, vælger bedømmeren punkt 8. De mellemliggende svar (dvs. punkt 2, 4, 6 og 8) indeholder ikke skriftlige skalabeskrivelser. Derudover har vi tilføjet illustrationer til punkt 3, 5 og 7 for at gøre det lettere for plejepersonalet at associere dem med patientens symptomer. Den samlede ABC-DS-score er den aritmetiske sum af scoren for de 13 punkter i ABC-DS og varierer fra 13 til 117. En licens til ABC-DS kan købes hos Mapi Research Trust (http://mapi-trust.org/our-resources/questionnaires-distributed-by-the-mapi-research-trust/).

Instrumenter

I denne undersøgelse blev ABC-DS vurderet for konstruktions- og samtidig validitet, test- og emneinformation, intrarater reliabilitet og responsivitet over for ændringer. Der blev anvendt flere instrumenter til at bekræfte ABC-DS’s konstruktions- og samtidige validitet. Patienterne blev vurderet af sundhedspersonale ved hjælp af ABC-DS: 13,5 % af læger, 41,7 % af sygeplejersker, 3,5 % af kliniske psykologer og 41,3 % af andre former for sundhedspersonale. Den kognitive funktion blev vurderet ved hjælp af MMSE, BPSD med NPI-D og ADL-funktion med DAD. Patienterne blev også vurderet ved hjælp af CDR med hensyn til både Global CDR- og CDR Sum-of-Boxes-score (CDR-SB). Disse standardiserede demensvurderinger blev udført i henhold til deres tilsvarende officielle manualer af en anden læge eller klinisk psykolog end den person, der administrerede ABC-DS. ABC-DS-vurderingsmanden delte ikke sine resultater med den person, der udførte standard demensvurderingerne, og omvendt.

Konstruktvaliditet

ABC-DS-scoringerne på itemniveau blev underkastet en faktoranalyse med skrå promax-rotation for at beregne faktorbelastninger. Antallet af faktorer blev identificeret, sammen med deres konstituerende elementer, og deres kumulative bidragsrate blev beregnet.

Kvalitativ vurdering af elementindholdet baseret på Item Response Theory

Item response theory er en statistisk tilgang til udvikling af undersøgelsesinstrumenter med høj pålidelighed . Denne teori anvendes typisk til sociologiske og psykologiske undersøgelser, og antallet af rapporter om dens anvendelse i udviklingen af vurderingsværktøjer for demens er steget siden 2000’erne.

Vi anvendte en gradueret responsmodel for hvert domæne separat, idet vi antog “unidimensionalitet inden for et domæne”, hvorved emnerne ville måle et enkelt fælles træk af ADL, BPSD eller kognitiv funktion. Vi evaluerede kvaliteten af ABC-DS-emnerne ved hjælp af item response category characteristic curve (IRCCC), en teknik, der er kendt i item response theory . I denne metode er hver enkelt svarmulighed (“niveau”) for et emne grafisk vist som en sandsynlighedstæthedskurve for at skildre sandsynligheden for, at den bliver valgt. I vores tilfælde er niveauerne en kontinuerlig variabel, der afspejler statistisk konverteret AD-sværhedsgrad, og ved at notere, hvordan sværhedsgraden ændrer sig, kan vi evaluere ændringer i sandsynligheden for, at hvert niveau vælges.

For at fortolke IRCCC’erne kontrollerede vi følgende punkter: (1) kurverne skal være rimeligt placeret, hvilket afspejler rækkefølgen af den ordnede kategoriske skala; (2) vanskelighedsparameteren skal være placeret mellem -4 og 4; (3) kurvernes placering skal opretholde en tilstrækkelig afstand fra hinanden; og (4) kurvernes stejlhed skal være tilstrækkelig, mens diskriminationsparameteren skal være > 0,2 og < 4,0.

Vi brugte R-pakken ltm til at analysere IRCCC’erne . Da denne pakke imidlertid ikke kan håndtere emner med 9 niveauer, blev svarene tilpasset til 5 modificerede niveauer: niveau 1 for 1-2 point, niveau 2 for 3-4 point, niveau 3 for 5 point, niveau 4 for 6-7 point og niveau 5 for 8-9 point. Hvert item blev således analyseret ved hjælp af de parametre, der beskriver de 5 sandsynlighedstæthedskurver, der svarer til de 5 niveauer, idet man anerkendte tab af information.

Intern konsistens

Den interne konsistens af ABC-DS blev evalueret ved hjælp af Cronbachs α- og ω-reliabilitetskoefficienter.

Sammenfaldende validitet

Sammenfaldende validitet blev vurderet med hensyn til korrelationer af den samlede ABC-DS score og hver domæne-niveau score med MMSE, NPI-D (både symptom scores og caregiver distress scores), DAD, CDR-SB, og Global CDR scores. Korrelationer med Global CDR-scoringer blev evalueret ved hjælp af polyserielle korrelationskoefficienter; Pearsons korrelationskoefficient blev anvendt til alle andre korrelationer.

Intraraterpålidelighed

ABC-DS blev genadministreret til 218 deltagere, der besøgte deres klinikker eller hospitaler 1 uge efter den første vurdering, af den samme evaluator, som foretog den første vurdering. Vægtede κ-koefficienter og 95 % konfidensintervaller (CI) blev beregnet for de enkelte elementer. Intraklasses korrelationskoefficienter og 95 % CI blev beregnet for den samlede ABC-DS score.

Prediktiv evne af den globale CDR-score ved hjælp af Receiver Operating Characteristic Curve Analysis

Vi udførte receiver operating characteristic (ROC)-kurveanalyse for at undersøge sensitiviteten og specificiteten af den samlede ABC-DS score til at skelne sværhedsgraden af AD defineret af den globale CDR. Vi identificerede de mest hensigtsmæssige tærskler for den samlede ABC-DS score til at skelne AD-sværhedsgrad ved hjælp af den statistiske software R 3.1.0 med ROCR-pakken .

Sensitiviteterne og specificiteterne ved tærsklerne var for CDR 0/0,5 versus 1/2/3, CDR 0/0,5/1 versus 2/3, og CDR 0/0,5/1/2 versus 3. I denne analyse definerede vi, at testen er positiv (hvilket indikerer et bedre stadium), hvis de samlede ABC-DS-scoringer lå over tærskelværdien. Sensitiviteten og specificiteten blev beskrevet som henholdsvis P(positiv|positiv) og P(negativ|negativ), hvor P(X|X) angiver sandsynligheden for en korrekt diskrimination af, at testens diagnose er X, når patienten virkelig befinder sig på X; X kan være negativ eller positiv.

Twelve-Week Changes in Assessment Scores

ABC-DS, DAD, NPI-D, MMSE og CDR blev genadministreret til 227 deltagere, som besøgte deres klinikker eller hospitaler 12 uger efter den første undersøgelse. Forskelle mellem scorerne på den oprindelige test og scorerne på 12-ugers testen blev beregnet sammen med 95 % CI. Desuden blev variationskoefficienter (standardafvigelse/gennemsnit) beregnet for hver foranstaltning.

Statistisk analyse

SAS version 9.3 (SAS Institute Inc, Cary, NC, USA) og R version 3.1.9 blev anvendt til alle statistiske analyser.

Resultater

Patienter

Duration af testadministration

Konstruktvaliditet

Faktoranalyse grupperede de 13 elementer i ABC-DS i tre domæner, der indeholder meget indbyrdes relaterede elementer: domæne A, relateret til ADL-funktion; domæne B, relateret til BPSD; og domæne C, relateret til kognitiv funktion (tabel 1). Disse tre faktorer havde en kumulativ bidragssats på 0,585.

Vi kontrollerede også fire-faktor- og fem-faktor-modellerne. Fire-faktor-modellen havde ikke noget tilhørende item, med den største faktorbelastning på det fjerde domæne. Fem-faktor-modellen indeholdt kun ét belonging-item i fjerde og femte domæne hver. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne i trin 2 (data ikke vist). Følgelig konkluderede vi, at det var overflødigt at have mere end tre faktorer.

Kvalitativ vurdering af emnerne baseret på Item Response Theory

Irskekterne for emnerne i domænerne A-C er vist i henholdsvis figurerne 2-4. Kurverne for hvert modificeret niveau er farvet som følger: niveau 1, sort; niveau 2, rød; niveau 3, grøn; niveau 4, blå; og niveau 5, lyseblå. I hvert domæne opfyldte alle emner de forudindstillede kriterier for sværheds- og diskriminationsparametrene (tabel 2).

Intern konsistens

ABC-DS havde en acceptabel intern pålidelighed (α = 0.915, ω = 0,921).

Sammenfaldende validitet

Domæne A-scorerne viste sig at korrelere med DAD-scorerne, som også afspejler ADL-funktionen (r = 0,674). Domæne B-scoringer blev fundet at korrelere med NPI-D-scoringer, som også afspejler BPSD (r = -0,644). Domæne C-scoringer blev fundet at korrelere med MMSE-scoringer, som også afspejler kognitiv funktion (r = 0,698).

Intraraterreliabilitet

Intraraterreliabilitet blev bekræftet ved at sammenligne scoringer vurderet af den samme evaluator ved to lejligheder med en uges mellemrum. De vægtede κ-koefficienter var > 0,6 for alle punkter undtagen Q8 og Q9 i domæne 3 (tabel 1). De samlede ABC-DS-scoringer havde en intraklassisk korrelationskoefficient på 0,964 (95 % CI: 0,954-0,972).

Prediktiv evne af den globale CDR-score ved hjælp af ROC-kurveanalyse

Oplysning af ændringer i vurderingsscorer efter 12 uger

Tabel 6 viser ændringen i scorer for hver af vurderingerne 12 uger efter den første evaluering. Alle målinger med undtagelse af ABC-DS domæne B og NPI-D udviste statistisk signifikante ændringer efter 12 uger (p < 0,05). Den absolutte variationskoefficient for de samlede ABC-DS-scoringer var lavere end for CDR-SB-scoringerne, hvilket indikerer, at ABC-DS besidder en højere gentagelighed og pålidelighed af målingerne.

Diskussion

Denne artikel beskriver pålideligheden og validiteten af ABC-DS. Den samtidige validitet blev fastlagt i forhold til flere konventionelle demensskalaer (DAD, MMSE, NPI-D og CDR). Desuden var ABC-DS-scorerne på domæneniveau i høj grad korreleret (dvs. |r| > 0,6) med scorerne på standardskalaerne svarende til de samme dimensioner af AD: scorerne på domæne A, som afspejler ADL-funktionen, korrelerede med DAD-scorerne; scorerne på domæne B, som afspejler BPSD, korrelerede med NPI-D-scorerne; og scorerne på domæne C, som afspejler kognitiv funktion, korrelerede med MMSE-scorerne. Vores resultater bekræftede også ABC-DS’s konstruktionsvaliditet og intrarater-pålidelighed.

Kliniske fagfolk i Japan bruger ofte vurderinger, der kan administreres på kort tid, såsom MMSE og HDS-R; disse tests måler imidlertid kun kognitiv funktion. I modsætning hertil kan ABC-DS-testen vurdere en patient inden for tre områder – ADL-funktion, BPSD og kognitiv funktion – på ca. 10 min. Derfor har vi givet den navnet ABC-DS. I modsætning til ROSA, som er et lignende værktøj, kræver ABC-DS-protokollen ikke, at vurderingsmanden skal bedømme sværhedsgraden af patientens AD før vurderingen. Desuden indeholder den illustrationer, og den er ledsaget af letforståelige instruktioner; det er ikke nødvendigt med specifik uddannelse i, hvordan den skal administreres. En anden stor fordel er den samlede ABC-DS-scorings prædiktive evne i forhold til CDR. Selv om følsomheden med hensyn til at skelne personer med CDR 0/0,5 fra personer med CDR 1/2/3 er lavere (0,68) end den anden, er ABC-DS et nyttigt indeks til bedømmelse af behandlingsændringer, fordi det kan skelne mellem mild AD og moderat eller svær AD. Desuden har ABC-DS i modsætning til CDR den fordel, at det kan vurdere BPSD. Hvis en patient med mild AD under behandling med kolinesterasehæmmere udviser en gradvis forværring af symptomerne, træffes beslutninger om, hvornår dosis skal øges eller der skal tilføjes en anden medicin, normalt på grundlag af oplysninger fra patientens pårørende eller hans/hendes MMSE- eller HDS-R-score. Ved at give sundhedspersonalet mulighed for at screene for moderat eller svær AD på kort tid kan ABC-DS gøre det lettere at foretage passende justeringer af patientens lægemiddelregime i hvert sygdomsstadie. Desuden kan ændringer i symptomer og lægemiddelvirkningen observeres ved hjælp af både den samlede ABC-DS-score og ABC-DS-scoren på domæneniveau. Sundhedspersonalet kan få detaljerede oplysninger om patienternes symptomer ved at observere ændringer i scorerne på domæneniveau. Observation af ændringer i scoringer på domæneniveau kan hjælpe sundhedspersonalet med at behandle ikke kun kognitive funktioner og ADL, men også BPSD, samt med at give detaljerede oplysninger til plejere.

De fleste af de standardskalaer til vurdering af demenssygdomme, der anvendes i øjeblikket, vurderes kun i form af en samlet score (dvs. en simpel sum). Når faktoranalyse understøtter en én-faktor-løsning for en skala, og dens Cronbach α- og ω-reliabilitetsværdier ligger meget tæt på 1,0, kan det være rimeligt at betragte den som endimensionel og bruge den samlede score til at måle det enkelte træk. Når faktoranalysen imidlertid viser gyldigheden af at gruppere spørgsmålsposter i flere domæner, bør disse domæner anses for at indfange forskellige kvaliteter. Det kan være matematisk uhensigtsmæssigt at repræsentere forskellige kvaliteter ved hjælp af en enkelt, samlet score. De fleste standardvurderingsskalaer, der anvendes i klinisk praksis i dag, anvender en enkelt faktor. I nogle tilfælde har forskerne dog ikke engang foretaget faktoranalyse under udviklingen af deres instrument.

Denne undersøgelse har nogle begrænsninger og fremtidige udfordringer. For det første, fordi ABC-DS blev udviklet til japanere, vil en fornyet undersøgelse af dets pålidelighed og validitet være nødvendig, når det skal tilpasses til områder med en anden kulturel baggrund. Især er det nødvendigt at undersøge, om de samme illustrationer kan bruges som ankerpunkter i områder med forskellige kulturelle situationer. For det andet er ABC-DS blevet udviklet til AD-patienter, og dens gyldighed til vurdering af andre typer demens er ikke blevet evalueret. For det tredje blev der i denne undersøgelse ikke indskrevet nogen kognitivt normale deltagere, fordi ABC-DS blev udviklet til brug for patienter, der har brug for behandling. Vi evaluerede ikke muligheden for at skelne mellem normale og MCI-personer eller normale og AD-personer. For det fjerde undersøgte denne undersøgelse ikke situationer, hvor den plejer, der interviewes, skifter mellem observationstidspunkterne (f.eks. en patients ægtefælle, der interviewes ved den første vurdering, og hans/hendes barn, der interviewes ved den næste). For det femte er der på det seneste blevet udviklet nye computerbaserede adaptive test af kognitive evner, såsom NIH Toolbox , og vi har derfor til hensigt at sammenligne ABC-DS med sådanne nye skalaer i fremtiden. Endelig bør ABC-DS’s reaktionsevne på lægemiddelbehandling også undersøges, idet ROSA’s reaktionsevne på lægemiddelbehandling allerede er blevet undersøgt .

Sammenfattende er ABC-DS på trods af disse begrænsninger effektiv til at vurdere symptomer og sværhedsgraden af AD over tid. Evaluatorer kan beregne scoren hurtigt og bruge den til at lette beslutningstagningen om start af behandlinger eller ændring af recepter.

Anerkendelser

Vi takker Hiromi Tsukada for forberedelse af datasættene og udførelse af en del af analyserne, og Motohiro Sakamine for hans væsentlige bidrag som projektleder. Vi vil også gerne takke professor Masanori Fukushima for at have gennemgået manuskriptet.

Følgende læger i ABC Dementia Scale Study Group leverede dataene: Dr. Toshiyuki Watabe (Watabe-klinikken), Dr. Akinori Ueki (Ueki Dementia and Geriatric Psychiatry Clinic), Dr. Hideki Yamamoto (Honmachi-klinikken), Dr. Kitamura Yuri (Nanohana-klinikken), Dr. Naruhiko Maki (MAKI HOSPITAL), Dr. Nobuya Kawabata (Shinwakai, Yachiyo Hospital), Dr. Hirotake Uchikado (Shonan Inaho-klinikken), Dr. Naoto Kobayashi (Azuma Street Clinic), Dr. Chika Nishimura (Kurumi Clinic), Dr. Chiaki Kudoh (KUDOH CHIAKI Clinic for Neurosurgery and Neurology), Dr. Tomotake Otsuka (Nishikagawa Hospital), Dr. Masashi Takita (Takita Memory Mental Clinic), Dr. Kazuyoshi Harada (HARADA CLINIC), Dr. Hideki Ishizu (Zikei Hospital), Dr. Yumi Umeda-Kameyama (Taito Municipal Taito Hospital), Dr. Takashi Ueda (Medical Corporation Koujinkai, Ueda Neurosurgical Clinic), Assoc. prof. Norifumi Tsuno (Kagawa University Hospital), Dr. Mitsuhiro Tsujihata (Nagasaki Kita Hospital), Dr. Kiyoshi Fujita (Okehazama Hospital Fujita Kokoro Care Center), Dr. Aoi Yoshiiwa (Takada Chuo Hospital), Dr. Masato Yamashita (Yamashita Clinic, Neurosurgery and Rehabilitation) og Prof. Masahiro Akishita (The University of Tokyo Hospital).

Denne undersøgelse er en akademisk iværksat undersøgelse finansieret af et uafhængigt tilskud fra Daiichi Sankyo Co, Ltd. Virksomheden havde ingen rolle i undersøgelsens design, dataindsamling, statistiske analyser eller skrivning af manuskriptet.

Vi vil gerne takke Editage (www.editage.jp) for engelsksproget redigering.

Etisk erklæring

Undersøget blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen efter godkendelse fra den etiske komité på Kagawa University School of Medicine. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra hver patient eller deres værge samt fra deres plejer før deltagelse. Undersøgelsen blev gennemført i henhold til det japanske ministerium for sundhed, arbejde og velfærd’s etiske retningslinjer for medicinsk forskning med menneskelige forsøgspersoner.

Oplysningserklæring

Holthoff VA, Ferris S, Ihl R, Robert P, Winblad B, Gauthier S, Sternberg K, Tennigkeit F: Validering af den relevante udfaldsskala for Alzheimers sygdom: en ny multidomænevurdering til daglig medicinsk praksis. Alzheimers Res Ther 2011; 3: 27.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed 4, text revision. Washington, American Psychiatric Association, 2000.

McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR Jr, Kawas CH, Klunk WE, Koroshetz WJ, Manly JJ, Mayeux R, Mohs RC, Morris JC, Rossor MN, Scheltens P, Carrillo MC, Thies B, Weintraub S, Phelps CH: Diagnosticering af demens som følge af Alzheimers sygdom: anbefalinger fra National Institute on Aging-Alzheimer’s Association-arbejdsgrupperne vedrørende diagnostiske retningslinjer for Alzheimers sygdom. Alzheimers Dement 2011; 7: 263-269.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM: Klinisk diagnose af Alzheimers sygdom: rapport fra NINCDS-ADRDA-arbejdsgruppen under ledelse af Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984; 34: 939-944.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, Gamst A, Holtzman DM, Jagust WJ, Petersen RC, Snyder PJ, Carrillo MC, Thies B, Phelps CH: Diagnosticering af mild kognitiv svækkelse som følge af Alzheimers sygdom: anbefalinger fra National Institute on Aging-Alzheimer’s Association-arbejdsgrupperne om diagnostiske retningslinjer for Alzheimers sygdom. Alzheimers Dement 2011; 7: 270-279.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Reise SP, Revicki DA: Handbook of Item Response Theory Modeling: Applications to Typical Performance Assessment, ed 1. New York, Routledge, 2014.

Mungas D, Reed BR: Application of item response theory for development of a global functioning measure of dementia with linear measurement properties. Stat Med 2000; 19: 1631-1644.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Wouters H, Zwinderman AH, van Gool WA, Schmand B, Lindeboom R: Adaptive cognitive testing in dementia. Int J Methods Psychiatr Res 2009; 18: 118-127.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Lindeboom R, Schmand B, Holman R, de Haan RJ, Vermeulen M: Improved brief assessment of cognition in aging and dementia. Neurology 2004; 63: 543-546.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Baker FB, Kim SH: The Basics of Item Response Theory Using R, ed 1. London, Springer, 2017.

Rizopoulos D: ltm: an R package for latent variable modeling. J Stat Softw 2006; 17.

Weintraub S, Dikmen SS, Heaton RK, Tulsky DS, Zelazo PD, Bauer PJ, Carlozzi NE, Slotkin J, Blitz D, Wallner-Allen K, Fox NA, Beaumont JL, Mungas D, Nowinski CJ, Richler J, Deocampo JA, Anderson JE, Manly JJ, Borosh B, Havlik R, Conway K, Edwards E, Freund L, King JW, Moy C, Witt E, Gershon RC: Kognitionsvurdering ved hjælp af NIH Toolbox. Neurology 2013; 80(suppl 3):S54-S64.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Holthoff V, Ferris S, Gauthier S, Ihl R, Robert P, Winblad B, Sternberg K, Tennigkeit F; ROSA Study Group: Memantine-effekter målt med Relevant Outcome Scale for Alzheimer’s Disease i et åbent, single-arm, multicenter klinisk studie. Int J Geriatr Psychiatry 2013; 28: 164-172.

Eksterne ressourcer

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Forfatterkontakter

Artikel / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License (CC BY-NC-ND). Anvendelse og distribution til kommercielle formål samt enhver distribution af ændret materiale kræver skriftlig tilladelse. Drug Dosering: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert enkelt lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Indrykning af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.