Introducción

Aunque los fármacos de prescripción se han utilizado de forma eficaz y adecuada para tratar tanto enfermedades médicas como psiquiátricas en la gran mayoría de los pacientes, las tasas de abuso de prescripción han aumentado y han alcanzado proporciones epidémicas.1 A pesar de la creciente preocupación por el mal uso y el abuso de los medicamentos de prescripción, muchos de los primeros datos epidemiológicos eran limitados, en parte, debido a la ambigüedad de las definiciones de términos como «abuso», «mal uso» y «uso no médico».2,3 Estos términos se utilizan a menudo indistintamente para describir una variedad de comportamientos y motivos no previstos por el médico prescriptor.3 Las encuestas a gran escala más recientes, como la Encuesta Epidemiológica Nacional sobre el Alcohol y las Afecciones Relacionadas (NESARC) y la Encuesta Nacional sobre el Uso de Drogas y la Salud (NSDUH), definen estos términos con mayor precisión. La NSDUH define el consumo no médico como «el uso de al menos uno de estos medicamentos (sedantes, tranquilizantes, opiáceos, estimulantes) sin receta del encuestado, o el uso que se produjo simplemente por la experiencia o la sensación que la droga provocó».4 La NESARC utiliza una definición similar: «uso sin receta, en mayor cantidad, más a menudo o durante más tiempo de lo que un médico le dijo que debía usarlas».2 Ambas encuestas emplean los términos «abuso» y «dependencia» basándose en los criterios del DSM-IV (Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición).2,4

En 2012, según la NSDUH, hubo aproximadamente 2,4 millones de personas de 12 años o más que usaron psicoterapéuticos (sedantes, tranquilizantes, opioides, estimulantes) de forma no médica por primera vez en el último año, lo que supone una media de unos 6.700 inicios al día.4 Además, el uso no médico de psicoterapéuticos es la segunda droga ilícita con mayores niveles de dependencia o abuso en el último año, después de la marihuana.4 Según el NESARC, las prevalencias de uso no médico de sedantes, tranquilizantes, opiáceos y anfetaminas en 2001-2002 fueron del 4,1%, 3,4%, 4,7% y 4,7%, respectivamente.2 Las tasas correspondientes de abuso y/o dependencia fueron del 1,1%, 1,0%, 1,4% y 2,0%.2

Las razones del uso no médico de medicamentos con receta son complejas. Sin embargo, es probable que el aumento de la disponibilidad de los fármacos con receta haya contribuido a ello.3,5,6 En la NSDUH, se pregunta a los consumidores de fármacos psicoterapéuticos del último año cómo obtuvieron los fármacos que utilizaron más recientemente de forma no médica. Más de la mitad de los consumidores no médicos de analgésicos, tranquilizantes, estimulantes y sedantes de 12 años o más obtuvieron los medicamentos recetados «de un amigo o pariente de forma gratuita».4 Aproximadamente cuatro de cada cinco de estos consumidores no médicos indicaron que su amigo o pariente había obtenido los medicamentos de un solo médico.4

Otra tendencia que conduce a un mayor acceso es el uso de Internet y de lo que se denomina «sitios web sin receta», que llamaron la atención de las autoridades policiales por primera vez a mediados de la década de 1990. Estos sitios web ofrecen la venta de sustancias controladas a los clientes sin tener en cuenta las leyes federales o locales, sin una receta válida y sin orientación o supervisión médica.7 El Centro Nacional sobre Adicción y Abuso de Sustancias de la Universidad de Columbia informó de un aumento del número de sitios web que venden medicamentos controlados con receta de 154 en 2004 a 187 en 2007, y un total de 581 sitios en 2007 que anuncian o venden sustancias controladas.8

Además del acceso, la percepción de que el uso no médico o el abuso de medicamentos de venta con receta es socialmente más aceptable, menos estigmatizado y más seguro que las sustancias ilícitas puede estar contribuyendo al aumento de las tasas de uso indebido.3 Una encuesta basada en la web de aproximadamente 3.600 estudiantes universitarios realizada en 2005, en la que se preguntaba a los estudiantes sobre su uso y sus percepciones del uso por parte de sus compañeros de medicamentos de venta con receta no médica, descubrió que la mayoría de los estudiantes sobrestimaba la prevalencia de esta práctica.9 Los datos de la encuesta Monitoring the Future, una encuesta amplia y continua de adolescentes y adultos jóvenes, sugieren que en 2013, los estudiantes de 12º grado percibían que la nocividad de los medicamentos de venta con receta era menor que la de las sustancias ilícitas farmacológicamente similares.10 Por ejemplo, el 39% de los estudiantes de 12º grado consideraba que el uso regular no médico de Adderall® (Shire, Wayne, PA, EE. UU.) era potencialmente perjudicial, mientras que el 72% creía que el uso de metanfetamina de cristal una o dos veces era perjudicial; el 78% consideraba que el uso ocasional de heroína era potencialmente arriesgado, frente a solo el 57% que consideraba que había riesgo de daño con el uso ocasional de opioides con receta.10 El Partnership Attitude Tracking Study descubrió que el 27% de los adolescentes cree que el uso indebido y el abuso de medicamentos de venta con receta es más seguro que el uso de «drogas de la calle», y un tercio cree que «está bien usar medicamentos de venta con receta que no les fueron recetados para tratar una lesión, una enfermedad o un dolor físico».11 Ciertos medicamentos de venta con receta no se detectan en los análisis de drogas estándar, y esto también puede influir en la percepción de su atractivo para las personas que los usan de forma no médica.

A pesar de la percepción de algunos de que el uso no médico de los medicamentos de venta con receta es más seguro que el de las drogas ilícitas, hay una serie de posibles consecuencias adversas. La Red de Alerta sobre el Abuso de Drogas, que recoge datos de 355 hospitales estadounidenses no federales que cuentan con servicios de urgencias de 24 horas, estimó que en 2011, 1.244.872 visitas a los servicios de urgencias implicaron el uso no médico de medicamentos con receta o de venta libre.12 La mayoría de estas visitas implicaron opioides (488.004), seguidos de ansiolíticos, sedantes e hipnóticos (421.940) y antidepresivos (88.965) (samhsa.gov). La Red de Alerta sobre el Abuso de Drogas estimó que en 2011 se produjeron 228.366 visitas a los servicios de urgencias como consecuencia de un intento de suicidio relacionado con las drogas, casi todas (95%) relacionadas con medicamentos con receta o de venta libre.12 La mayoría de las visitas a los servicios de urgencias estaban relacionadas con ansiolíticos, sedantes e hipnóticos (41%), seguidas de los antidepresivos (20%) y los opioides (14%).12 Las muertes por sobredosis de drogas también han aumentado en la última década.13 En 2010, se produjeron 38.329 muertes por sobredosis de drogas en los EE.UU., la mayoría relacionadas con productos farmacéuticos.14 De las muertes por sobredosis relacionadas con productos farmacéuticos, 16.451 (74,3%) fueron involuntarias, 3.780 (17,1%) fueron suicidios y 1.868 (8,4%) fueron de intención indeterminada.14 Los opiáceos (16.651, 75,2%), las benzodiacepinas (6.497, 29,4%), los antidepresivos (3.889, 17,6%) y los antiepilépticos y antiparkinsonianos (1.717, 7,8%) fueron los productos farmacéuticos (solos o en combinación con otros fármacos) más implicados en las muertes por sobredosis farmacéuticas.14

Aunque la mayoría de las personas que consumen medicamentos de prescripción de forma no médica no desarrollan abuso o dependencia según el DSM-IV, en 2011 más de 2,1 millones de individuos cumplieron los criterios de abuso o dependencia de psicoterapéuticos en el último año4. Además, utilizando datos del NESARC, McCabe et al descubrieron que el uso no médico de medicamentos de prescripción de inicio temprano era un predictor significativo del desarrollo de abuso o dependencia de medicamentos de prescripción a lo largo de la vida.15 Además de la mortalidad y la morbilidad, existe una gran carga monetaria para la sociedad por el uso no médico de medicamentos de prescripción a través de la pérdida de productividad en el lugar de trabajo, la atención sanitaria y los costes de la justicia penal.16,17 Hasta donde sabemos, no hay datos publicados que analicen el coste del uso no médico de los antidepresivos en particular o de todos los medicamentos de prescripción en general, pero los costes sociales del uso no médico de los opioides de prescripción se estimaron en 53.000 millones de dólares en 2006 y en 56.000 millones de dólares en 2007.16,17

Si bien los antidepresivos como clase no se incluyen específicamente en los estudios epidemiológicos mencionados, sí contribuyen a la morbilidad, como se señala en los datos de la Red de Alerta sobre el Abuso de Drogas, y también son objeto de uso no médico y abuso. La categoría de «antidepresivos» abarca medicamentos con una variedad de propiedades farmacológicas (por ejemplo, ansiolíticas, sedantes, estimulantes), algunas de las cuales pueden hacerlos candidatos atractivos para el uso indebido. Además, los individuos con trastornos del estado de ánimo (es decir, aquellos a los que se les prescriben antidepresivos) a menudo tienen trastornos comórbidos por uso de sustancias, y por lo tanto pueden ser vulnerables al mal uso o al abuso de medicamentos. En la muestra del NESARC, entre los que tenían un trastorno depresivo mayor a lo largo de su vida, el 40,3% tenía un trastorno por consumo de alcohol (abuso o dependencia) y el 17,2% tenía un trastorno por consumo de drogas (abuso o dependencia).18 La comorbilidad es aún mayor con el trastorno bipolar y los trastornos por consumo de sustancias. En la Replicación de la Encuesta Nacional de Comorbilidad, la tasa de prevalencia a lo largo de la vida del trastorno bipolar I del DSM-IV y de cualquier trastorno por uso de sustancias fue del 60,3%, siendo el abuso de alcohol el más destacado, con un 56,3%.19

El propósito de esta revisión es examinar específicamente el uso indebido de antidepresivos y cómo este comportamiento encaja en la creciente crisis del uso no médico de medicamentos de prescripción. Discutiremos la epidemiología del uso indebido de antidepresivos, consideraremos la farmacología de los antidepresivos y describiremos los síntomas de adicción y uso indebido. Ofreceremos recomendaciones para el tratamiento, así como sugeriremos direcciones para futuras investigaciones dirigidas a identificar y tratar este fenómeno clínico poco reconocido.

Métodos

Realizamos una búsqueda exhaustiva en PubMed, Medline y PsycINFO de artículos publicados antes de abril de 2014. Se utilizaron los términos de búsqueda «antidepresivo», «abuso», «uso indebido», «uso no médico», «dependencia» y «adicción», así como clases individuales de antidepresivos (p. ej., «ISRS») y antidepresivos individuales (p. ej., «fluoxetina») en varias combinaciones con el fin de resumir los datos pertinentes relativos al uso indebido y el abuso de medicamentos antidepresivos. Dada la escasez de artículos relevantes, se incluyeron informes de casos. Se evaluaron los títulos y los resúmenes para comprobar la relevancia del tema, y se identificaron artículos adicionales a partir de las listas de referencias de los artículos considerados relevantes. Se incluyeron un total de 68 artículos, en su mayoría informes de casos/series. Se excluyeron cinco artículos con títulos que sugerían el uso indebido de amineptinas, ya que no fueron publicados en inglés y no pudimos acceder a los artículos para su traducción.

Alcance del uso indebido de antidepresivos y farmacología

Dado que la mayoría de las encuestas epidemiológicas a gran escala no han incluido el uso indebido de antidepresivos como una categoría de abuso de sustancias que se mide específicamente, es difícil caracterizar completamente la prevalencia del uso indebido de antidepresivos. Sin embargo, existe una literatura creciente, aunque relativamente pequeña, que informa sobre el mal uso y el abuso de antidepresivos. Para dar una idea del limitado alcance de la literatura actual, la clase de antidepresivos que se cita con más frecuencia es la de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Nuestra búsqueda bibliográfica sobre el abuso y el mal uso de los IMAO dio como resultado un total de 18 artículos, 15 informes de casos/series de casos,20-34 y tres artículos de revisión.35-37 La mayoría de los casos de mal uso de los IMAO se notificaron entre los años 1960 y 1990. En la última década, el antidepresivo más citado como mal utilizado es el bupropión. Nuestra búsqueda bibliográfica sobre el abuso y el mal uso del bupropión arrojó un total de 13 artículos, dos artículos de revisión,38,39 y varios informes de casos.40-50

Bupropión

El bupropión actúa a través de la inhibición dual de la recaptación de norepinefrina y dopamina, aumentando así las concentraciones intrasinápticas de estos neurotransmisores.51 Se ha demostrado que el bupropión de liberación sostenida tiene actividad en el núcleo accumbens, un componente clave de los sistemas de recompensa del cerebro implicado en el desarrollo de la adicción.51,52 Teóricamente, dados sus efectos noradrenérgicos y dopaminérgicos, el bupropión puede promover la regulación de la función en los circuitos cerebrales mesolímbicos, un sistema importante en los efectos activadores y reforzadores de los simpaticomiméticos indirectos (p. ej., cocaína, metanfetamina, nicotina).53,54 El bupropión está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, el trastorno afectivo estacional y la adicción a la nicotina, y a menudo se utiliza «fuera de etiqueta» para el trastorno por déficit de atención/hiperactividad, la depresión bipolar, la disfunción sexual y la obesidad.55,56 Aunque generalmente se considera que el bupropión es un fármaco de bajo potencial de abuso,51 existen pruebas de que se abusa de él, especialmente en los centros penitenciarios.38-40 Según Hiliard et al, la menor disponibilidad de estimulantes y benzodiacepinas en los centros penitenciarios ha llevado a los reclusos a buscar sustitutos alternativos, y el bupropión se ha convertido en un sustituto para algunos.39,46 Como resultado, algunos centros penitenciarios han respondido retirando el bupropión de sus formularios de farmacia.40

Los informes de casos describen efectos estimulantes y parecidos a los de la cocaína, o una sensación de sentirse «colocado» por parte de quienes abusan del bupropión.40-44 También hay informes anecdóticos de antidepresivos, incluido el bupropión, utilizados por atletas en un intento de estimular su motivación y obtener un efecto eufórico.57 Se desconoce el alcance del uso de antidepresivos con este fin; sin embargo, hasta 2003, el bupropión figuraba en la lista de sustancias prohibidas de la Agencia Mundial Antidopaje.57 Aunque el bupropión no está actualmente prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje, sigue figurando en la lista de control de 2014 (es decir, está sujeto a control).58

Aunque la comprensión de la farmacología del bupropión permite entender por qué puede ser objeto de uso indebido, la vía de administración es también un factor importante en el potencial de abuso. Los informes de casos ocasionales citan el uso oral de bupropión para «colocarse»,44 pero la mayoría de los casos en la literatura implican la administración intranasal. La nasofaringe es una superficie altamente vascularizada para la absorción sistémica del fármaco directamente en el torrente sanguíneo, evitando así la descomposición en el tracto gastrointestinal y el metabolismo de primer paso en el hígado. Los datos en animales sugieren un amplio metabolismo de primer paso con el bupropión, con una biodisponibilidad del 5%-20%.43 Aunque la farmacocinética del bupropión sólo se ha descrito con la administración oral,46 la trituración y el esnifado del fármaco permiten un aumento mayor y más rápido de las concentraciones plasmáticas, lo que puede inducir euforia. La administración intravenosa o el fumar permiten concentraciones aún más rápidas. Baribeau y Araki publicaron el único informe de un caso de abuso de bupropión por vía intravenosa;43 describen a una mujer de 29 años que disolvía comprimidos de 300 mg en agua y se inyectaba 1.200 mg al día (la dosis máxima oral recomendada por la FDA es de 450 mg).43 Describió un efecto eufórico y estimulante del bupropión por vía intravenosa, e informó de irritabilidad y bajo estado de ánimo durante los períodos de abstinencia.43

No se han estudiado las posibles consecuencias del abuso y mal uso del bupropión. Sin embargo, se sabe que el bupropión tiene un mayor riesgo de convulsiones dependiente de la dosis que también es mayor con el de liberación inmediata en comparación con el de liberación sostenida.59 Por lo tanto, el uso indebido de dosis elevadas, o por vías que permiten una biodisponibilidad mucho más rápida y niveles plasmáticos máximos más elevados, supondría un mayor riesgo de convulsiones. El uso simultáneo de alcohol, estimulantes o cocaína también aumenta el riesgo de convulsiones en quienes usan bupropión.59 Kim y Steinhart informaron de un caso de lo que se pensó que eran convulsiones inducidas por bupropión intranasal.46 Se han descrito síntomas psicóticos a dosis terapéuticas en informes de casos, particularmente en adultos mayores con factores de complicación.56 En un caso, un hombre de 49 años encarcelado, sin antecedentes de enfermedad psicótica, experimentó alucinaciones auditivas después de esnifar hasta 1.200 mg de bupropión al día.40 Las alucinaciones auditivas se resolvieron después de que se le negara el acceso al bupropión.40 El bupropión en dosis altas también puede ser cardiotóxico60 (véase la Tabla 1).

Tabla 1 Antidepresivos abusados y mal utilizados: efectos y efectos adversos Nota: No se han encontrado casos publicados de abuso/mal uso de antagonistas de los receptores de la serotonina 2 (5-HT2) (p. ej., trazodona, nefazodona) ni de antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa-2 (p. ej., mirtazapina).

Los inhibidores de la monoaminooxidasa

Los IMAO fueron identificados por primera vez como antidepresivos eficaces a finales de la década de 1950.61 Actúan inhibiendo la actividad de las isoenzimas monoamino oxidasa-A y monoamino oxidasa-B (MAO-A y MAO-B, respectivamente), impidiendo la descomposición de los neurotransmisores monoamínicos y aumentando así su disponibilidad.61 Los principales sustratos de la MAO-A son la epinefrina, la norepinefrina y la serotonina.61 Los principales sustratos de la MAO-B son la feniletanolamina, la tiramina y la bencilamina.61 La dopamina es metabolizada por ambas isoenzimas.61 Algunos IMAO son selectivos para la MAO-A o la MAO-B, y otros no son selectivos (es decir, inhiben tanto la MAO-A como la MAO-B).

Al igual que otros antidepresivos, generalmente se considera que los IMAO no tienen potencial de abuso, pero existen varios informes/series de casos de uso indebido de IMAO.20-37 Aunque no se especificó la vía de administración del IMAO utilizado indebidamente en todos los informes de casos, se dio a entender que era oral en todos ellos. La fenelzina y la tranilcipromina, ambos IMAO no selectivos, son los más citados en la literatura. El mecanismo de abuso puede estar asociado a la similitud de su estructura química con la anfetamina; sin embargo, el mecanismo de acción es diferente y, por lo tanto, se desconoce la base farmacológica del abuso potencial.24 Existe un riesgo de crisis hipertensiva cuando los IMAO no selectivos se combinan con ciertos alimentos con alto contenido en tiramina, y este riesgo es mayor en el caso de la tranilcipromina.61 Por lo tanto, las personas que utilizan dosis elevadas de IMAO, o los individuos que no conocen las restricciones dietéticas recomendadas, tienen un mayor riesgo. Se ha notificado delirio y trombocitopenia en varios casos de sobredosis y retirada de tranilcipromina, y pueden ser más pronunciados si se utilizan dosis altas.21,23,24,35,62,63

Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos (ATC) fueron la primera clase de antidepresivos que se utilizó ampliamente en la depresión.64 Los ATC actúan principalmente como inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina. Los ATC terciarios son más potentes en el bloqueo del transportador de serotonina, mientras que los ATC secundarios son relativamente selectivos en el bloqueo del transportador de norepinefrina.64 Los ATC también bloquean los receptores muscarínicos (produciendo efectos anticolinérgicos), los receptores de histamina y los receptores alfa-1 y alfa-2.64

Los primeros casos de uso indebido de ATC se notificaron en la década de 1970.65,66 Cohen et al encuestaron a 346 personas inscritas en un programa de mantenimiento con metadona, y descubrieron que el 25% informó de que tomaba amitriptilina con el propósito de alcanzar la euforia.65 A estos casos les siguieron muchos otros de abuso de ATC.67-75 En los 14 casos descritos por Shenouda y Desan, todos los individuos, excepto uno, tenían un diagnóstico comórbido de dependencia de sustancias, y el fármaco tricíclico abusado en todos los casos era un ATC terciario, siendo la amitriptilina el más comúnmente abusado.75 La mayoría de los informes de casos no especifican la vía de administración por la que se abusan los ATC. Sin embargo, los que sí lo especifican, informan de que los medicamentos se tomaron por vía oral. En los casos no especificados, los autores dieron a entender que los ATC se consumían indebidamente por vía oral definiendo el consumo como la toma de dosis crecientes de la medicación prescrita. Anecdóticamente, los individuos que abusan de los ATC han informado de que toman grandes dosis para producir un «subidón», euforia y una sensación «placentera».75 Aunque se desconoce el alcance del mal uso y el abuso de los ATC, también se ha informado del abuso de los ATC en las poblaciones penitenciarias. Al igual que en el caso del bupropión, los ATC han sido retirados de los formularios de algunos centros penitenciarios.40,45

Si bien se desconoce la base farmacológica del abuso de ATC, es interesante observar que casi todos los informes de casos implican el abuso de un ATC terciario.65-70,72-75 Los efectos anticolinérgicos y antihistaminérgicos más prominentes76 de los ATC terciarios pueden contribuir a su capacidad de abuso. Los efectos anticolinérgicos y antihistaminérgicos de los ATC pueden producir confusión y delirio, que son consecuencias potenciales del mal uso de estos medicamentos.64 Las convulsiones también son una consecuencia potencial dependiente de la dosis.64 La hipotensión ortostática y las caídas pueden ocurrir en quienes usan y abusan de los ATC. Lo más preocupante es el efecto de los ATC sobre la conducción cardíaca.64 Los ATC pueden ser letales en caso de sobredosis, y la arritmia cardíaca es la principal causa de muerte en caso de sobredosis.64

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) incluyen venlafaxina, desvenlafaxina y duloxetina. Aunque los ATC también inhiben la serotonina y la norepinefrina, la selectividad de los IRSN para estos dos transportadores de recaptación distingue a las dos clases.77 Encontramos dos informes de casos en la literatura de abuso de venlafaxina.78,79 Un caso era el de un hombre de 38 años con antecedentes de depresión y dependencia de las anfetaminas que trituraba e ingería por vía oral dosis de hasta 4.050 mg (la dosis máxima recomendada por la FDA es de 375 mg) con el fin de conseguir un «subidón similar al de las anfetaminas».79 El segundo caso era el de un hombre de 53 años, también con antecedentes de abuso de sustancias, que consumía hasta 3.750 mg/día de venlafaxina por vía oral con el fin de sentirse «más empático y sociable» y con un estado de ánimo «eufórico».78 El primer caso se presentó a la atención médica con dolor en el pecho, presumiblemente relacionado con las altas dosis de venlafaxina, y el segundo caso se presentó para la desintoxicación de la venlafaxina con una profunda pérdida de peso, temblores, mareos y debilidad muscular.78,79 A dosis terapéuticas, la venlafaxina causará aumentos sostenidos de la presión arterial en algunos individuos, por lo que en la práctica se recomienda comprobar la presión arterial con regularidad;77 las dosis más altas probablemente pongan a alguien en mayor riesgo de hipertensión y crisis hipertensiva. A las dosis recomendadas, los IRSN no afectan a la conducción cardíaca ni reducen el umbral de las convulsiones; sin embargo, en caso de sobredosis pueden hacer ambas cosas.77,80 Muchas de las sobredosis mortales posteriores a la comercialización implicaron combinaciones de venlafaxina y otras drogas y/o alcohol.81-84 Estos casos ponen de manifiesto el mayor riesgo de abuso de antidepresivos entre personas con antecedentes de abuso de drogas ilícitas. También demuestran que la motivación para abusar de un IRSN puede ser conseguir un efecto similar al de las anfetaminas o experimentar los efectos disociativos del exceso de serotonina.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son los antidepresivos más prescritos y se consideran de primera línea en el tratamiento del trastorno depresivo mayor y de la mayoría de los trastornos de ansiedad.59 Los ISRS bloquean selectivamente la recaptación de serotonina. Sin embargo, es importante recordar que, aunque son más selectivos en el receptor de la serotonina, todos los ISRS inciden en otros sistemas neurotransmisores, incluyendo el bloqueo de la recaptación de norepinefrina y dopamina.59 A pesar de la popularidad en la prescripción, hay relativamente pocos casos en la literatura de abuso o mal uso de los ISRS. Encontramos un total de seis artículos, que describen siete casos, todos ellos relacionados con la fluoxetina.85-90 En todos los casos, excepto en uno,87 la vía de abuso fue declarada como oral, o los autores dieron a entender que era oral. Wilcox describió un caso de una mujer con anorexia nerviosa que tomaba hasta 120 mg/día de fluoxetina para suprimir el apetito y perder peso.86 Otro caso de abuso de fluoxetina por vía oral se refería a una mujer con antecedentes de distimia y abuso de polisustancias que abusaba de la fluoxetina abriendo los comprimidos y «chupando» dosis muy bajas (1 mg) por la boca, informando de efectos similares a los de un estimulante.90 Paligaro y Paligaro informaron de un caso de abuso de fluoxetina por vía intravenosa por parte de un paciente con un trastorno del estado de ánimo y un historial de abuso de heroína y cocaína por vía intravenosa.87 Tinsley et al y Menecier et al describieron casos de dependencia de la fluoxetina según el DSM-III-R (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Tercera Edición Revisada) y el DSM-IV en individuos con historial de consumo de polisustancias.88,89 Taieb et al informaron de un caso de un paciente con antecedentes de abuso de amineptinas, depresión y trastorno límite de la personalidad, que presentó convulsiones y síntomas de síndrome serotoninérgico.85 El paciente consumía hasta 840 mg de fluoxetina, cumpliendo los criterios del DSM-IV para la dependencia.85 Se cree que los ISRS son relativamente seguros en caso de sobredosis; en casos relativamente raros se ha producido la coadministración de alcohol o de fármacos dependientes del sistema del citocromo P450 2D6, como los ATC.91

Tianeptina

Tianeptina es un antidepresivo fabricado y comercializado en Francia, pero no está aprobado por la FDA ni disponible en los Estados Unidos. Se suele clasificar como un ATC, pero es farmacológicamente distinto. Aunque su mecanismo de acción no está del todo claro, se cree que es un potenciador de la serotonina y que, por tanto, actúa paradójicamente de forma opuesta a los ISRS, aunque ambos tienen eficacia en la depresión.55,92-94 Se ha demostrado en ratas que la tianeptina aumenta las concentraciones extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens,95 lo que puede desempeñar un papel en su potencial de abuso. Existen algunos informes de casos de abuso de tianeptina en individuos que buscaban un «efecto psicoestimulante», utilizando dosis superiores a 1.000 mg al día (la dosis máxima diaria habitual es de 50 mg), y experimentando fenómenos de abstinencia.96-102 La vía de abuso no se especificó en los casos mencionados, pero se dio a entender que era la oral, con la excepción de un caso descrito por Ilhan et al en el que el individuo comenzó a abusar de la tianeptina por vía oral, pero más tarde comenzó a disolver los comprimidos en agua y a administrar el fármaco mediante punción intraarterial.102

Amineptina

La amineptina es otro antidepresivo clasificado como tricíclico pero es químicamente diferente debido a su cadena lateral de ácido 7-aminoheptanoico; tiene la capacidad única de reducir la captación de dopamina selectivamente in vitro e in vivo.103,104 La amineptina se introdujo en el mercado en Francia en 1978. Se han notificado varios casos de abuso de amineptina, sobre todo en personas con antecedentes de abuso de sustancias, atribuidos en gran medida a su efecto estimulante.105-115 Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), los informes de reacciones adversas a medicamentos recogidos por el programa internacional de vigilancia de medicamentos indicaron un mayor número de informes de casos de abuso y dependencia de amineptina que de otros estimulantes de la lista 4.112 La amineptina fue retirada del mercado en Francia y en otros países debido a la preocupación por la hepatotoxicidad y el abuso.112 Su uso médico, así como el abuso, continúa en los países en desarrollo.112 La amineptina nunca fue aprobada por la FDA y no está disponible en los Estados Unidos.

No se encontraron casos en la literatura de abuso o mal uso de los antagonistas de los receptores de serotonina 2 (5-HT2) (trazodona y nefazodona) o mirtazapina (un bloqueador de los receptores adrenérgicos alfa-2).

Control y evaluación: identificación del uso indebido de medicamentos recetados

Como se ha señalado anteriormente, la concurrencia de trastornos del estado de ánimo y del uso de sustancias es común.18,19 Aunque una discusión detallada de la complejidad del diagnóstico y el tratamiento de individuos con tales comorbilidades está fuera del alcance de esta discusión, es importante señalar que el efecto del tratamiento de la depresión en individuos dependientes de sustancias es generalmente mejorar los síntomas depresivos, pero tiene un impacto limitado en los resultados del abuso de sustancias.116,117 Cuando se evalúa a un individuo con depresión, es importante completar una evaluación cuidadosa del uso de sustancias, incluyendo el mal uso de medicamentos recetados. Los individuos pueden presentar síntomas depresivos que en realidad pueden ser «inducidos por sustancias», una distinción que tendría importantes implicaciones para el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico.118,119 Además, la identificación de un trastorno concurrente por uso de sustancias debe informar el manejo farmacológico recomendado del trastorno del estado de ánimo y tiene importantes implicaciones para las decisiones de tratamiento118,120,121 (véase el cuadro 2).

Tabla 2 Herramientas clínicas y principios para minimizar el riesgo de abuso de antidepresivos

De forma similar a la estrategia recomendada para minimizar el abuso de opiáceos de prescripción, es muy probable que un enfoque de «precauciones universales» identifique a los pacientes con mayor riesgo de abuso o mal uso de antidepresivos.122,123 Existen varios instrumentos de cribado para la identificación del uso y abuso de sustancias de riesgo. El cribado, la intervención breve y la derivación a tratamiento es un enfoque global e integrado de la salud pública para ofrecer una intervención temprana a las personas con un consumo de riesgo de alcohol y drogas, y la derivación oportuna a un tratamiento más intensivo de abuso de sustancias para aquellos que tienen trastornos de abuso de sustancias.124 El Centro Nacional de Adicción y Abuso de Sustancias de la Universidad de Columbia define el consumo de riesgo de medicamentos con receta como el uso de un medicamento con receta que no es el prescrito o por otras razones no médicas (por ejemplo, efectos de intoxicación, drogarse).125 Una vez que se identifica el consumo de una persona como «de riesgo», el siguiente paso es determinar si cumple los criterios de un trastorno por consumo de sustancias. Los síntomas de un «trastorno por consumo», tal y como los define el DSM-V (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición), incluyen un consumo problemático de la sustancia que conduce a un deterioro o malestar clínicamente significativo, manifestado por al menos dos de los siguientes aspectos en un periodo de 12 meses consumo de la sustancia en cantidades mayores o durante un periodo más largo de lo previsto; deseo persistente de reducir o controlar el consumo; pasar mucho tiempo consumiendo o recuperándose de los efectos de la droga; ansia o fuerte deseo o impulso de consumir la droga; consumo recurrente que provoca el incumplimiento de una obligación importante en el trabajo, la escuela o el hogar; consumo continuado a pesar de los persistentes problemas sociales o interpersonales causados o exacerbados por el consumo de drogas; el abandono o la reducción de actividades sociales, laborales o recreativas importantes debido al consumo de drogas; el consumo recurrente en situaciones físicamente peligrosas; el consumo a pesar de tener un problema físico o psicológico persistente que es causado o exacerbado por la droga; la tolerancia; y el síndrome de abstinencia.126

Un componente clave de la Detección, Intervención Breve y Derivación a Tratamiento es la vinculación de los resultados de la detección con los servicios de intervención temprana apropiados o la derivación a tratamiento.127 Si un individuo cumple los criterios de un «trastorno de consumo», se beneficiaría de la derivación a un especialista en adicciones o, como mínimo, el médico tratante debería consultar a un experto en adicciones. Si se identifica que el individuo tiene un «consumo de riesgo», pero no un «trastorno de consumo», entonces puede ser apropiada una intervención breve. Las intervenciones breves se centran en motivar a los clientes para que cambien su consumo de sustancias.124,127 Se ha comprobado que el cribado y las intervenciones breves son eficaces para reducir el consumo de alcohol (disminución de los episodios de consumo excesivo, disminución del consumo semanal de alcohol y aumento de las tasas de cumplimiento de los límites de consumo recomendados);128-130 el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomienda a los médicos que realicen un cribado a los adultos de 18 años o más para detectar el uso indebido de alcohol.129 Los resultados del cribado y las intervenciones breves para el consumo de drogas ilícitas, sin embargo, han sido inconsistentes o han mostrado efectos pequeños a corto plazo.131-El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos no ha recomendado el cribado y las intervenciones breves para el consumo de drogas ilícitas debido a que las pruebas son inadecuadas para recomendar a favor o en contra, señalando que gran parte de los datos relativos a las intervenciones de tratamiento han procedido de poblaciones que buscaban tratamiento, y que la generalización de estos resultados a las poblaciones generales de atención primaria puede ser limitada.134 No hay datos disponibles específicos para el uso indebido de antidepresivos.

Los signos del uso indebido de antidepresivos pueden ser difíciles de identificar. Los pacientes que hacen un uso no médico de un medicamento prescrito suelen estar motivados para ocultar este comportamiento al médico que lo prescribe. Sin embargo, la presencia de comportamientos aberrantes puede alertar al clínico de una mayor probabilidad de abuso de medicamentos recetados. Dichos comportamientos pueden incluir la capacidad errática de acudir a las citas, la solicitud de reposiciones tempranas, una solicitud repentina de aumento de la dosis en un paciente con un estado de ánimo previamente estable con una dosis más baja del antidepresivo, una indiferencia a los efectos secundarios y un deterioro general del funcionamiento. La presencia de tales comportamientos debería levantar una «bandera roja» para el prescriptor, y la recomendación clínica sería tratar al paciente como de mayor riesgo de abuso de antidepresivos, otros medicamentos u otras drogas.

La investigación clínica sobre el abuso de otra clase de medicamentos de abuso, a saber, los opiáceos de prescripción, ha revelado que la monitorización tanto de la toxicología en orina como de los comportamientos aberrantes tiene más probabilidades de detectar a los pacientes que participan en el uso indebido de la prescripción que la monitorización de cualquiera de ellos por separado.135 Por lo tanto, la realización de pruebas de toxicología en orina para los pacientes sospechosos de uso indebido de antidepresivos ayudará a identificar problemas ocultos de abuso de sustancias que pueden requerir un tratamiento concurrente o la derivación a un especialista en adicciones.

Manejo de la depresión en pacientes que hacen uso indebido de antidepresivos

La realización de una historia cuidadosa y una evaluación de la estratificación del riesgo, incluyendo un historial de abuso de drogas legales, prescritas e ilícitas, es una estrategia importante para reducir la probabilidad de uso indebido de antidepresivos cuando se evalúa a un nuevo paciente. Sin embargo, en algunos casos, el abuso insospechado de antidepresivos se detectará una vez iniciado el tratamiento. Si se identifica el uso indebido de un antidepresivo, es importante que el proveedor adopte un enfoque abierto y sin prejuicios. Desde el punto de vista clínico, es crucial comprender qué es lo que motiva el uso indebido de antidepresivos por parte del paciente. Por ejemplo, el individuo dependiente de la cocaína encarcelado que utiliza el bupropión como sustituto de la cocaína para «colocarse» es un escenario muy diferente al del individuo deprimido con insomnio continuo que está abusando de su ATC para potenciar sus propiedades sedantes. El primero justificaría el tratamiento de un especialista en adicciones; el segundo probablemente no. La comprensión de las razones del uso indebido también permite la oportunidad potencial de abordar con mayor precisión cualquier síntoma psiquiátrico en curso o no tratado que el paciente pueda estar intentando «automedicarse».

Con respecto a las opciones de tratamiento disponibles para el paciente al que se le ha descubierto un abuso de antidepresivos, el médico puede optar por continuar el tratamiento utilizando una medicación con propiedades farmacológicas diferentes a las del fármaco que el paciente ha usado indebidamente. Cuando se identifica el uso indebido de antidepresivos, también es esencial determinar la cantidad que consume el individuo y la vía de administración (es decir, oral, intranasal, intravenosa, rectal). Es importante obtener esta información, ya que permite evaluar el riesgo; cada uno de los antidepresivos tiene su propio perfil de efectos secundarios, riesgo de sobredosis y letalidad. Los pacientes deben ser clasificados en función del grado de riesgo médico y pueden justificar la consulta inmediata a un centro local de control de intoxicaciones, la derivación a un servicio de urgencias o a un centro de atención urgente, la derivación a un médico de cabecera para su evaluación o la realización de más pruebas médicas (p. ej., obtención de niveles de tricíclicos, electrocardiografía). También es importante comprender cómo percibe el paciente el uso indebido del antidepresivo (p. ej., la medicación proporciona alivio de los estados subjetivos de angustia que deberían ser el centro del tratamiento) y las posibles consecuencias médicas del uso indebido. Esta información permitirá la psicoeducación sobre los riesgos específicos, y también proporcionará información sobre el grado de motivación para el cambio.

Hay una escasez de investigación basada en la evidencia para guiar el manejo farmacológico de los individuos con trastornos comórbidos del estado de ánimo y el uso de sustancias,120 y no hay directrices de tratamiento existentes para el individuo deprimido que también está abusando de los antidepresivos. El conocimiento de las razones del uso indebido de un paciente puede ayudar al médico a elegir un antidepresivo con propiedades farmacológicas que puedan abordar mejor la sintomatología en curso, o uno con una menor responsabilidad de abuso para ese paciente en particular. A diferencia de otras sustancias de abuso, los antidepresivos no se incluyen en los paneles estándar de detección de drogas. Sin embargo, los niveles séricos de todos los antidepresivos pueden analizarse y utilizarse potencialmente para su detección. Sin embargo, sólo los niveles de antidepresivos tricíclicos se utilizan clínicamente y tienen rangos de referencia definidos, lo que limita la interpretabilidad de los resultados de las otras clases de antidepresivos. Las pruebas de orina de los antidepresivos tricíclicos se utilizan a menudo en los servicios de urgencias en casos de sospecha de sobredosis, y en la literatura sobre el dolor para las pruebas de cumplimiento del tratamiento del dolor.136-139 Existen pruebas cualitativas de orina de los ISRS, los IRSN y el bupropión, y se han propuesto y estudiado varios métodos diferentes de detección, pero hasta la fecha estas pruebas no se utilizan clínicamente, y la disponibilidad comercial de dichas pruebas parece limitada.140-145

A diferencia de los programas estatales de control de prescripción que proporcionan una base de datos electrónica para prevenir el abuso de medicamentos controlados, actualmente no existe ninguna base de datos de este tipo para las sustancias no controladas. Sin embargo, el contacto con la farmacia del paciente (con el permiso de éste) para identificar otras recetas que haya surtido puede proporcionar otro medio de control. Estos esfuerzos pueden o no detectar el uso indebido en aquellos que reciben recetas de amigos o familiares, o si se surten de recetas en múltiples farmacias. Las citas frecuentes con el paciente y la prescripción de cantidades más pequeñas (p. ej., un suministro de 2 semanas a la vez) y sin renovaciones, también pueden ser útiles en el tratamiento de una persona con un uso indebido conocido de antidepresivos.

La mayoría de los pacientes no lograrán la remisión completa de la depresión con un tratamiento antidepresivo inicial.146 Las alternativas incluyen el cambio a una medicación alternativa, la adición de un producto natural como el l-metilfolato o la s-adenosilmetionina, o la adición de psicoterapia cognitiva-conductual.146 Además de la farmacoterapia, las estrategias psicoterapéuticas eficaces como tratamientos de primera línea incluyen la psicoterapia interpersonal y la terapia cognitivo-conductual.147 También se ha comprobado que la terapia cognitivo-conductual es un complemento eficaz de la atención habitual, incluido el tratamiento antidepresivo.148 Otras modalidades no farmacológicas que han demostrado eficacia terapéutica en la depresión incluyen la terapia electroconvulsiva y la terapia magnética convulsiva. Las investigaciones preliminares sugieren que esta última ejerce una actividad antidepresiva en ausencia de efectos secundarios cognitivos.149 También se ha descubierto que la terapia cognitiva basada en la atención plena reduce los síntomas de estado de ánimo y ansiedad de la depresión150 y disminuye el riesgo de recaída o recurrencia de la depresión mayor.151

Para los pacientes con trastornos por uso de sustancias coexistentes con la depresión, se ha encontrado que el tratamiento integrado administrado en un entorno de grupo es más eficaz que el tratamiento habitual.152 El tratamiento integrado para los trastornos coexistentes se asocia con mejores resultados de tratamiento, pero hay una amplia gama de enfoques incluidos en el tratamiento integrado, incluyendo terapias complementarias y alternativas como la terapia musical y artística153 o la terapia de acupuntura.154 Otro enfoque no farmacológico que ha demostrado ser eficaz para la depresión es el uso del ejercicio para aumentar un régimen antidepresivo.155 Otros tratamientos alternativos para la depresión incluyen el yoga, el tai chi, la terapia de masaje, la musicoterapia y la espiritualidad.156 Se ha descubierto que la terapia cognitiva es una estrategia eficaz para la depresión, incluida la depresión resistente al tratamiento.157 También se ha comprobado que la adición de la terapia cognitivo-conductual es rentable en los pacientes que no han respondido a los antidepresivos.158

Resumen y conclusión

El uso no médico de los medicamentos recetados es un problema clínico poco reconocido y está relacionado con una serie de factores, como el mayor acceso a los medicamentos y la percepción de que son más seguros que las sustancias ilícitas. Sin embargo, el consumo no médico de medicamentos con receta tiene una serie de posibles consecuencias médicas y sociales negativas. Además, aunque la mayoría de las personas que consumen medicamentos de venta con receta de forma no médica no cumplen los criterios del trastorno por consumo de sustancias del DSM-V, algunos individuos desarrollarán dicho trastorno, y el uso temprano de medicamentos de venta con receta de forma no médica puede ser un factor de predicción del desarrollo de abuso o dependencia de medicamentos de venta con receta a lo largo de la vida.9

Se desconoce el alcance del uso indebido de antidepresivos, ya que éstos no se incluyen actualmente en las encuestas epidemiológicas a gran escala sobre el uso indebido de medicamentos de venta con receta. Sin embargo, aunque en general se considera que los antidepresivos tienen una baja probabilidad de abuso, existen pruebas en la literatura de su mal uso, abuso y dependencia. La mayoría de los casos reportados de abuso de antidepresivos ocurren en individuos con consumo de sustancias y trastornos del estado de ánimo comórbidos. La motivación más común para el abuso, en todas las clases de antidepresivos, es lograr un efecto similar al de los psicoestimulantes, incluyendo el deseo de un «subidón» o euforia. Aunque es importante reconocer que la gran mayoría de las personas a las que se les prescriben antidepresivos no hacen un uso indebido de ellos, también es fundamental que los médicos sean conscientes del potencial de uso indebido y abuso cuando prescriben estos medicamentos. Entre las poblaciones vulnerables se encuentran las que tienen un historial actual o pasado de abuso de sustancias y las que se encuentran en entornos controlados. Las señales de advertencia incluyen la presencia de comportamientos aberrantes. Incluso en ausencia de tales comportamientos, los médicos deben considerar la inclusión de los antidepresivos en la detección del uso actual y pasado de medicamentos de prescripción de riesgo.

Cuando se identifica el uso de riesgo o el mal uso de los antidepresivos, el prescriptor debe explorar el patrón de uso, incluyendo la motivación del paciente para el mal uso. Es importante diferenciar el uso indebido de antidepresivos para aliviar la angustia psicológica (p. ej., aumento no autorizado de la dosis para reducir la ansiedad, lograr el sueño o combatir la fatiga) del abuso con el propósito de buscar la euforia. Es probable que el primer caso responda a la psicoeducación del paciente y a la mejora del control de los síntomas, mientras que el segundo puede requerir intervenciones clínicas más intensivas, incluyendo el tratamiento concurrente contra el abuso de sustancias o la derivación a un experto en adicciones.

Si bien es necesario que los prescriptores sean conscientes de que los antidepresivos conllevan cierta responsabilidad por el abuso, los médicos no deben negar la farmacoterapia esencial, incluso en aquellos con dependencia de sustancias. Varias clases de antidepresivos han demostrado su eficacia en la mejora de los síntomas depresivos, y estos fármacos reducen significativamente la mortalidad y la morbilidad de quienes padecen depresión. Además, el uso indebido de un antidepresivo no es necesariamente una razón para retirar el tratamiento antidepresivo. Sin embargo, cuando se identifica el uso indebido, un enfoque de tratamiento reflexivo debe incluir la educación del paciente, la maximización de la psicoterapia, la consideración de una clase diferente de antidepresivos, el aumento con estrategias conductuales y alternativas (por ejemplo, el ejercicio), un seguimiento estrecho, y la consideración continua de la remisión a un especialista en adicciones.

Los futuros esfuerzos de investigación deben dirigirse a la recopilación de datos epidemiológicos sobre el uso indebido de antidepresivos para apreciar mejor el alcance de este problema clínico. Será importante desarrollar mejores herramientas para detectar el uso indebido de antidepresivos, para caracterizar mejor los factores de riesgo, así como para obtener más información sobre las propiedades farmacológicas específicas que contribuyen a la responsabilidad del abuso. Deben seguir desarrollándose herramientas de cribado para la estratificación del riesgo y pruebas toxicológicas asequibles en orina y/o suero como medio para identificar y controlar el uso indebido de la medicación. Por último, la investigación futura debe examinar el curso y las consecuencias del uso indebido de antidepresivos, con un enfoque en la mejora de la detección temprana y el desarrollo de intervenciones de tratamiento eficaces.

Divulgación

Los autores informan que no hay conflictos de intereses en este trabajo.

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