US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.
ABSTRACT: Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en autoimmun sjukdom som uppvisar olika grader av organ- och systempåverkan. Behandlingen omfattar för närvarande antimalariamedel, glukokortikoider, immunsuppressiva medel och biologiska läkemedel. Försenad diagnos av SLE och försämrad livskvalitet motiverar en förbättring av såväl klassificering som behandling. I klassificeringskriterierna från American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism föreslås ett poängsystem för att förbättra klassificeringen. Forskningen om SLE fortsätter med flera läkemedel i olika utvecklingsstadier.
Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en kronisk autoimmun sjukdom som är svår att diagnostisera och hantera på grund av sin kliniska heterogenitet och okända orsak. Till skillnad från friska individer har patienter med SLE T- och B-celler som reagerar på patientens egna nukleinsyror och bindande proteiner. Dessa autoreaktiva T- och B-celler leder till utveckling av autoantikroppar som leder till inflammation, vävnadsskador och eventuella skador på slutorgan som orsakas av patientens eget immunförsvar. Det spekuleras i att genetiska och miljömässiga faktorer spelar en roll i etiologin för SLE.1
Epidemiologiska studier visar en högre frekvens av SLE hos kvinnor – främst kvinnor i barnafödande ålder – än hos män, med ett förhållande på 10:1. Incidensen av SLE runt om i världen är ungefär 1 till 10 per 100 000 personår och prevalensen varierar mellan 20 och 70 per 100 000 personår. Personer med afrikansk, asiatisk eller latinamerikansk härkomst löper större risk att drabbas av SLE än personer med europeisk härkomst.1
Sjukdomen visar sig på olika sätt hos varje person, med varierande grad av organ- och systempåverkan. De organsystem som påverkas är bland annat hud, leder, njurar, lungor, centrala nervsystemet (CNS) och det hematopoetiska systemet. Den initiala presentationen omfattar ofta trötthet, artralgi och det utmärkande fjärilsutslaget. Dessa symtom är dock inte nödvändiga för att ställa diagnosen. Andra komplikationer i samband med sjukdomen är vaskulit, alopeci, munsår, nefrit, perikardit, perifer neuropati, kognitiv nedsättning, ångest och depression.2,3
Svår SLE kan leda till inflammation i vitala organ som hjärna och njurar. Inflammation i nervsystemet kan leda till minnesproblem, förvirring, stroke och till och med kramper. Njurinflammation, kallad lupusnefrit (LN), kan skada njurarna och deras förmåga att filtrera blodet. 35 % av SLE-patienterna har LN vid SLE-diagnosen och 50-60 % utvecklar LN inom 10 år efter SLE-diagnosen. Svårighetsgraden varierar från klass I till V, och vid njursvikt kan patienterna behöva dialys eller njurtransplantation.4 Komplikationer kan vara en del av den första presentationen, men de kan också utvecklas med tiden när sjukdomen fortskrider.
SLE får inte förväxlas med läkemedelsinducerad lupus erythematosus (DILE). Läkemedel som ofta orsakar DILE är bland annat hydralazin, prokainamid, isoniazid, minocyklin, diltiazem och tumörnekrosfaktor (TNF)-hämmare. Även om presentationen kan likna arthralgi och trötthet är det mindre sannolikt att patienter med DILE uppvisar organskador eller dermatologiska manifestationer. DILE-flaskor har observerats månader till år efter initiering av det associerade läkemedlet, och symtomen försvinner inom några veckor efter utsättning.5
Om dessa variationer i presentationen kan det ta år för vårdgivarna att nå en diagnos, vilket leder till ökad sjuklighet och en försämring av den patientrapporterade livskvaliteten. I en studie från 2019 användes hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) för att bedöma SLE-patienters fysiska, psykiska och sociala förhållanden. I studien bedömdes 6 510 patienter med hjälp av 36-item Short Form Health Survey (SF-36) med poäng från 0-100. Högre poäng innebär ett bättre hälsotillstånd. SLE-patienter uppvisade en fysisk komponentpoäng på 46,10 och en mental komponentpoäng på 50,37. Dessa patienter fick lägre poäng fysiskt och mentalt än den allmänna befolkningen och patienter som lever med andra kroniska sjukdomar, t.ex. typ 2-diabetes och högt blodtryck. Den lägre incidensen av SLE kan leda till otillräckliga hälso- och sjukvårdstjänster och därmed till lägre poäng i HRQoL hos denna population.6 Även om nuvarande behandlingar har förbättrat patienternas livskvalitet finns det fortfarande otillfredsställda behov. Förutom fördröjd diagnos och lägre livskvalitet motiverar problem som otillräcklig sjukdomskontroll, komorbiditeter och terapitoxicitet en ökning av forskningen för att bättre förstå sjukdomen samt utveckla nya produkter.7
Riktlinjer och klassificeringar
Förra SLE-klassificeringar inkluderar American College of Rheumatology (ACR)-kriterierna, som reviderades 1997, och Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)-kriterierna som publicerades 2012. För närvarande samarbetar ACR och European League Against Rheumatism (EULAR) för att utveckla nya klassifikationer för SLE. De nya klassificeringarna presenterades först vid ACR/Association of Rheumatology Health Professionals årsmöte 2017 i San Diego, Kalifornien. De nya klassificeringarna använder ett viktat tillvägagångssätt i stället för ett minimikrav på tecken/symptom, som de tidigare ACR- och SLICC-kriterierna gjorde.
ACR:s klassificeringssystem består av 11 kriterier; fyra av dessa måste uppfyllas för SLE-klassificering.8,9 SLICC:s tecken och symtom klassificeras som antingen kliniska eller immunologiska. Patienterna måste uppfylla fyra av dessa kriterier, med minst ett kliniskt och ett immunologiskt kännetecken, eller ha diagnostiserats med biopsibevisad LN utöver att ha en positiv antinukleär antikropp (ANA) eller antidouble strand DNA-antikroppar för att klassificeras för SLE.10
I utkastet till ACR/EULAR-klassificeringskriterier används ett poängsystem för de 22 tecknen och symtomen. Varje tecken eller symptom tilldelas ett värde, och en patient måste få minst 10 poäng och uppvisa en ANA-titer på minst 1:80 på humana epitel-2 (HEp-2)-positiva celler, eller motsvarande, för att uppfylla SLE-klassificeringskriterierna. Fördelarna med denna viktade klassificering är bland annat att bedöma patienter som inte uppfyller minimikriterierna i tidigare klassificeringssystem samt att identifiera om patienter med högre poäng har sämre resultat. Dessa nya klassificeringar uppvisar 96,2 % sensitivitet och 94,43 % specificitet.11 Jämfört med de 77-91 % sensitivitet och 91-96 % specificitet som ACR-kriterierna från 1997 uppvisade, har de nya kriterierna förbättrad sensitivitet och liknande specificitet. Jämfört med de 92-99 % sensitivitet och 74-88 % specificitet i SLICC-kriterierna från 2012 har de nya kriterierna liknande sensitivitet och förbättrad specificitet.12 Den förbättrade sensitiviteten och specificiteten, jämfört med tidigare kriterier som helhet, bidrar till en mer exakt klassificering av SLE.13-15 Se tabell 1 för en omfattande jämförelse av dessa kriterier.
Bearbetning
Det finns många nivåer av allvarlighetsgrad och komplikationer av SLE som kräver behandling. Behandlingen är beroende av presentationen och alternativen omfattar antimalariamedel, glukokortikoider, immunsuppressiva medel och biologiska läkemedel. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) kan också användas för att behandla inflammation och smärta.
Hydroxyklorokin (HCQ): HCQ är ett antimalariamedel som godkändes för SLE 1957. Det används för att behandla kutana manifestationer och artralgi samt aktiv njursjukdom, med samtidig immunosuppressiv behandling.16 HCQ administreras ofta tillsammans med systemiska glukokortikoider som förstahandsbehandling för att förbättra långtidsresultaten och den totala överlevnaden.17 Patienter som använder HCQ löper risk att drabbas av näthinnetoxicitet och måste genomgå rutinmässiga oftalmologiska undersökningar. För att minimera denna risk bör patienterna doseras med högst 5 mg/kg/dag i enlighet med den faktiska kroppsvikten. Om patienterna inte svarar på HCQ kan klorokin övervägas; det medför dock en högre risk för retinopati och bör övervakas noga.
Glukokortikoider (GC): GC som ofta används är bland annat metylprednisolon och prednison. Dessa medel används för att uppnå ett snabbt kliniskt svar och minskad inflammation hos patienter som presenterar svåra fall av SLE med aktiva manifestationer. Pulsterapi med 500-1 000 mg metylprednisolon dagligen i 3-5 dagar eller 0,5-1 mg/kg prednisonkonjuktur kan användas för att överbrygga patienter under initial- eller justeringsterapi. Förutom högre korttidsdoser av GC kan vissa patienter behöva lägre långtidsdoser för att kontrollera sin sjukdom. Patienterna bibehålls ofta på prednisonekvivalenta doser på <7,5 mg/dag i försök att undvika biverkningar, såsom GC-inducerad osteoporos.16
Immunosuppressiva medel: Immunosuppressiva medel inkluderar azathioprin (AZA), mykofenolatmofetil (MMF) och cyklofosfamid (CYC). Dessa medel är indicerade hos patienter med LN samt hos patienter med andra betydande organpåverkan. Den behandlingsalgoritm som visas i figur 1 är anpassad från ACR och beskriver i detalj behandling av LN i klass III och IV. Patienter som uppvisar klass III och IV LN startas med antingen MMF eller CYC i låg/hög dos, beroende på patientens etnicitet. Den initiala behandlingen bibehålls i 6 månader innan man sänker dosen eller byter medel.4 AZA är ett behandlingsalternativ vid förbättring efter den initiala behandlingen; det är dock mindre effektivt än MMF när det gäller att bibehålla LN-remission men övervägs för gravida patienter eftersom MMF och CYC är teratogena.4,16
Biologiska medel: Biologiska medel som används vid behandling av SLE inkluderar rituximab och belimumab, båda monoklonala antikroppar. Rituximab riktar sig mot B-celler och används för att behandla njur- och CNS-presentationer av SLE. Detta medel erkänns som ett andra- eller tredjehandsmedel för aktiv sjukdom. Belimumab riktar sig mot den B-cellsaktiverande faktorn B-lymfocytstimulator (BLyS).18 Belimumab är godkänt för användning vid aktiv sjukdom i samband med standardbehandlingar inklusive GC, antimalariamedel, NSAID, MMF och AZA. Det rekommenderas dock inte för samtidig användning med CYC eller andra biologiska läkemedel.16,19 Det är det senaste FDA-godkända läkemedlet för SLE; innan belimumab godkändes 2011 hade det inte funnits några nya SLE-godkända läkemedel på mer än 50 år.20
Andra medel: Förutom de medel som anges ovan finns det andra medel som används off-label för att behandla SLE. Dessa inkluderar sjukdomsmodifierande antirheumatiska läkemedel (DMARD) som metotrexat, leflunomid och kalcineurinhämmare (takrolimus och ciklosporin). Andra biologiska läkemedel, såsom TNF-hämmare, abatacept och tocilizumab, övervägs också.16
Terapins mål: Terapeutiska mål är individualiserade med avsikt att uppnå remission, förhindra ytterligare organskador och förbättra patientens livskvalitet. Detta kan innefatta övervakning av sjukdomsaktivitet (med instrument som Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised eller British Isles Lupus Assessment Group-måttet), förebyggande av framtida uppblossningar och målsättning att minska GC-doserna och samtidiga läkemedelstoxiciteter21.
Pipeline drugs
Aktuella medel hjälper till med underhålls- och symtomatisk behandling av SLE. Det otillfredsställda behovet och variabiliteten inom SLE motiverar nya riktade terapier för att ytterligare förbättra behandlingen utöver icke-specifik immunosuppression. Många medel har dock kommit och gått från pipelines utan att få godkännande. I början av 2019 befinner sig rigerimod (Lupuzor), interferon-alfa (IFN) kinoid, atacicept och obexelimab i olika stadier av fas III-undersökningar, och deras godkännanden är mycket väntade. Måltavlor för utveckling av nya läkemedel är MHC-klass II-receptorer (major histocompatibility complex), IFN-alfa, BLyS/a proliferation-inducerande ligand (APRIL) och CD19/FcyRIIb-receptorer. Ytterligare potentiella nya produkter som redan är godkända i USA men som för närvarande inte är indicerade för SLE är ustekinumab och baricitinib, som är inriktade på interleukin (IL)-12/IL-23 respektive Janus kinas (JAK)1/JAK2-hämmare. Ytterligare utredning av dessa medel är motiverad.
Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod är ett nytt medel under utveckling som modulerar aktiveringen av autoreaktiva T-celler genom att rikta in sig på MHC klass II-receptorer och därigenom förhindra kroppens produktion av autoantikroppar och den resulterande immunreaktionen. Detta mål i uppströmsledet av immunkaskaden skiljer sig från befintliga produkter som riktar sig längre nedströms på B-cellsnivå. Fas III-resultat har rapporterats och rigerimod har fått en snabbspårsbeteckning samt en särskild protokollbedömning från FDA.22 Rigerimod ingår i Managed Access Program, som ger patienter tidig tillgång till läkemedel före godkännande av New Drug Application (NDA); det ingår också i en förlängningsstudie med förväntade resultat 2019.23 Rigerimod avancerar genom godkännandeprocessen.24
IFN-alpha Kinoid: IFN-alpha kinoid är en unik produkt i pipelinen. Till skillnad från de andra produkterna injiceras IFN-alfa kinoid IM i deltagaren som en immunisering. Produkten består av ett komplex med inaktiverat IFN-alfa och ett T-helperstimulerande bärarprotein. Komplexet framkallar antikroppsproduktion mot IFN-alfa, som överproduceras hos patienter med SLE och framkallar inflammation. Antikroppsproduktionen förhindrar denna inflammation. Fas IIb-studien visade statistisk signifikans i minskning av steroidanvändning samt IFN-alfa vid vecka 36. Medlet har beviljats snabbspårsstatus av FDA och går vidare mot fas III-utredning.25,26
Atacicept: Atacicept verkar genom att hämma B-cellsaktiveringssystemen genom att rikta in sig på BLyS och APRIL.18 Veckovisa SC-injektioner av antingen 75 mg, 150 mg eller placebo gavs till patienter i dess fas IIb-studie. Patienter med höga nivåer av sjukdomsaktivitet vid baslinjen hade större sannolikhet att uppnå slutpunkterna låg sjukdomsaktivitet, lupus low disease-activity state (LLDAS) och remission vid 48 veckor med atacicept 150 mg än de som fick 75 mg eller placebo. Man observerade också minskningar av flare samt en acceptabel säkerhetsprofil med ataciceptbehandling. Medlet går vidare till fas III-utredning.27-29
Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) riktar sig mot CD19- och FcyRIIb-receptorer som hämmar B-cellernas aktivitet när de aktiveras. I fas II-studien visade deltagare som uppnådde en minskning av lupusaktiviteten när de avbröt immunosuppressiva läkemedel, med undantag för antimalariamedel, en positiv trend när det gällde att bibehålla dessa förbättringar när de fick obexelimab. Detta medel är också på väg in i fas III-undersökningen.30
Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab är en IL-12- och IL-23-antagonist som tidigare godkänts för plackpsoriasis, psoriasisartrit och Crohns sjukdom. I en fas II-studie uppfyllde ustekinumab de primära endpoints för studien med 62 % av patienterna på ustekinumab som uppnådde ett SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) svar vid vecka 24 jämfört med 33 % av patienterna på placebo. Denna produkt är för närvarande inskriven i och rekryterar för en fas III-undersökning.31
Baricitinib (Olumiant): Baricitinib är en JAK1- och JAK2-hämmare som blockerar proinflammatoriska cytokiner. Den godkändes 2018 för sin första indikation, reumatoid artrit.32 Produktens fas II-studie för SLE visade statistiskt signifikant förbättring av tecken och symtom på artrit och utslag, SRI-4-svar, flare-reduktion, LLDAS och antal ömma leder hos patienter som fick baricitinib 4 mg dagligen. Baricitinib har gått vidare till en fas III-utredning och har beviljats snabbspårsstatus av FDA.33,34
Pipeline: Pipeline för SLE har blivit robust och dynamisk jämfört med de senaste 50 årens läkemedelsutveckling för denna sjukdom. Tillsammans med dessa medel finns det många pågående fas II-undersökningar som beskrivs i tabell 2. Dessa medel är inriktade på cytokiner, intracellulär signalering, kostimulering, proteasomer och fusionsproteiner. Läkemedel kan avslutas, och avslutas ofta, i vilket utvecklingsstadium som helst. Även om det finns så många läkemedel under utveckling är sannolikheten för godkännande genom alla faser låg. Biotechnology Innovation Organization (BIO) inledde en undersökning av hur framgångsrik den kliniska läkemedelsutvecklingen var för 1 103 företag under nio år (2006-2015). Autoimmuna läkemedel hade en sannolikhet på 11,1 % för FDA-godkännande från fas I, en sannolikhet på 17 % i fas II, en sannolikhet på 53,5 % i fas III och en sannolikhet på 86 % efter inlämnandet av NDA eller Biologic License Application.35 Även om det för närvarande finns många SLE-preparat i fas II och III, förutspår data från denna BIO-studie tyvärr en låg sannolikhet för godkännande.
Slutsats
Behandlingen av SLE har gjort betydande framsteg under det senaste decenniet, men hanteringen av SLE är komplex, med en mängd komplikationer och olika behandlingsalternativ. Patienterna behöver en omfattande plan för vård och hantering av komplikationer från både sjukdomen och behandlingen. Apotekare kan integreras i vården av SLE-patienter, särskilt när det gäller läkemedelsövervakning, följsamhet och hantering av biverkningar samt vaccinationstjänster och smärtbehandling. I takt med att läkemedelsföretagen blir alltmer intresserade av SLE kommer också antalet prövningsläkemedel i pipeline att fortsätta att öka och kanske slå oddsen och leda till produktgodkännanden.
1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Att förstå epidemiologin och utvecklingen av systemisk lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Systemisk lupus erythematosus. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Tillgänglig 24 november 2018.
3. CDC. Systemisk lupus erythematosus. 17 oktober 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Accessed November 24, 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Drug-Induced Lupus Erythematosus. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Accessed June 28, 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St Clair EW. Systemisk lupus erythematosus. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Systemisk lupus erythematosus: primärvårdens strategi för diagnos och behandling. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Nya klassificeringskriterier för SLE återställer sjukdomsdefinitionen. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Tillgänglig 19 oktober 2018.
12. Freeman S. SLE-klassificeringskriterierna fungerar bra i en valideringsstudie. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Tillgänglig den 22 juni 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validation of proposed EULAR/ACR SLE classification criteria versus SLICC SLE classification criteria (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Ökad känslighet hos de nya (2017) och 2012 SLICC jämfört med ACR 1997-klassificeringskriterierna vid tidig systemisk lupus erythematosus (SLE): 2017- och 2012-kriterierna kan klassificera icke överlappande undergrupper av patienter (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Systemisk lupus erythematosus: en översyn av det kliniska tillvägagångssättet för diagnos och uppdatering av aktuella riktade terapier. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Systemisk lupus erythematosus diagnos och behandling. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Behandlingsalgoritmer vid systemisk lupus erythematosus. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profile of atacicept and its potential in the treatment of systemic lupus erythematosus. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab in systemic lupus erythematosus: an update for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. Utvecklingen av läkemedelsforskning inom systemisk lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Tillgänglig den 22 oktober 2018.
23. Corporate Update (pressmeddelande). London, England: ImmuPharma; September 7, 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Tillgänglig den 22 oktober 2018.
24. Top line results of LupuzorTM pivotal phase III (pressmeddelande). London, England: ImmuPharma PLC; 17 april 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Tillgänglig den 22 oktober 2018.
25. Neovacs tillkännager resultaten av sin fas IIB-studie för IFN-alfa kinoid vid behandling av lupus vilket gör det möjligt att gå vidare med den kliniska utvecklingen till fas III . Paris, Frankrike och Boston, MA: Neovacs; 3 juli 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Tillgänglig den 22 oktober 2018.
26. Neovacs tillkännager sitt möte med den kliniska rådgivande nämnden för att utforma fas III-studien för IFN-K vid lupus (pressmeddelande). Paris, Frankrike; Boston, MA: Neovacs; 31 januari 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Tillgänglig den 10 februari 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Uppnående av låg sjukdomsaktivitet och remission hos SLE-patienter som började med hög sjukdomsaktivitet i atacicept fas IIb adress II-studien och dess förlängning på lång sikt (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept dosration rationale for a phase 3 study in patients with high disease activity and auto-antibody positive SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, ett protein som riktar sig mot B-celler, minskade lupusflador i kliniska prövningar. April 9, 2018. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Tillgänglig 20 januari 2019.
30. Xencor meddelar topline-resultat från fas 2-studien av XmAb®5871 i systemisk lupus erythematosus och val av sent brytande abstrakt för presentation vid ACR:s årsmöte 2018 (pressmeddelande). Monrovia, CA: Xencor; 5 oktober 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. 5 oktober 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomised, controlled study. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA godkänner Olumiant® (baricitinib) 2-mg tabletter för behandling av vuxna med måttligt till allvarligt aktiv reumatoid artrit . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 1 juni 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22 oktober 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA beviljar fast track designation till utvecklingsprogrammet för baricitinib för behandling av systemisk lupus erythematosus (SLE) (pressmeddelande). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 13 december 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Framgångsfrekvens för klinisk utveckling 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Tillgänglig den 1 februari 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Tillgänglig den 11 april 2019.
37. Kemp A. Update on TULIP 1 phase III trial for anifrolumab in systemic lupus erythematosus (pressmeddelande). Cambridge, England: AstraZeneca; augusti, 31 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22 oktober 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Discovery of GDC-0853: a potent, selective, and noncovalent bruton’s tyrosine kinase inhibitor in early clinical development. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB och Biogen tillkännager topline-resultat från en fas 2B-studie av dapirolizumab pegol vid systemisk lupus erythematosus . Bryssel, Belgien och Cambridge, MA: Biogen; 23 oktober 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10 november 2018.
40. Biotest AG: Fas IIa-studie visar gynnsam säkerhets- och tolerabilitetsprofil för Biotests monoklonala antikropp BT-063 för behandling av systemisk lupus erythematosus (SLE) (pressmeddelande). Dreieich, Tyskland: Biotest AG; July 19, 2018.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Tillgänglig 1 maj 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblonmodulatorn iberdomide inducerar nedbrytning av transkriptionsfaktorerna Ikaros och Aiolos: immunmodulering hos friska frivilliga och relevans för systemisk lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: förståelse av verkningsmekanismen. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia inleder en effekt- och säkerhetsstudie med cenerimod i flera doser för behandling av systemisk lupus erythematosus (pressmeddelande). Allschwil, Schweiz: Idorsia; 7 januari 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Tillgänglig 20 januari 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibition av Brutons tyrosinkinas (BTK) förhindrar inflammatorisk makrofagdifferentiering: en potentiell roll vid RA och SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, en monoklonal antikropp riktad mot bdca2, visar bevis på bevis på biologisk aktivitet hos personer med kutan lupus. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Säkerhet, farmakokinetik och farmakodynamik för RSLV-132, ett RNase-Fc-fusionsprotein i systemisk lupus erythematosus: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Lupus. 2016;26(8):825-834.