US Pharm. 2019;44(8)(Spécialité&Oncologie suppl)3-7.

ABSTRACT : Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune présentant des degrés variables d’atteinte des organes et des systèmes. Le traitement comprend actuellement des antipaludéens, des glucocorticoïdes, des immunosuppresseurs et des produits biologiques. Le diagnostic tardif du LED et la diminution de la qualité de vie justifient une amélioration de la classification ainsi que du traitement. Les critères de classification de l’American College of Rheumatology/Ligue européenne contre le rhumatisme proposent un système de points pour améliorer la classification. La recherche sur le LES se poursuit avec plusieurs médicaments à différents stades de développement.

Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune chronique dont le diagnostic et la prise en charge sont difficiles en raison de son hétérogénéité clinique et de sa cause inconnue. Contrairement aux personnes en bonne santé, les patients atteints de LED ont des cellules T et B qui réagissent aux acides nucléiques et aux protéines de liaison du patient. Ces cellules T et B autoréactives entraînent le développement d’auto-anticorps qui provoquent une inflammation, des lésions tissulaires et éventuellement des lésions des organes terminaux infligées par le propre système immunitaire du patient. On suppose que des facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle dans l’étiologie du LED.1

Les études épidémiologiques montrent une plus grande fréquence du LED chez les femmes – principalement les femmes en âge de procréer – que chez les hommes, avec un rapport de 10:1. Les taux d’incidence du LED dans le monde sont d’environ 1 à 10 pour 100 000 personnes/années, et les taux de prévalence varient de 20 à 70 pour 100 000 personnes/années. Les personnes d’origine africaine, asiatique ou hispanique ont un risque plus élevé de présenter un LED que les personnes d’origine européenne.1

La maladie se présente différemment chez chaque personne, avec des degrés variables d’atteinte des organes et des systèmes. Les systèmes organiques touchés comprennent la peau, les articulations, les reins, les poumons, le système nerveux central (SNC) et le système hématopoïétique. La présentation initiale comprend souvent de la fatigue, des arthralgies et l’éruption papillon caractéristique. Toutefois, ces symptômes ne sont pas nécessaires au diagnostic. Les autres complications associées à la maladie comprennent la vascularite, l’alopécie, les ulcérations buccales, la néphrite, la péricardite, la neuropathie périphérique, les troubles cognitifs, l’anxiété et la dépression.2,3

Le LED grave peut entraîner l’inflammation d’organes vitaux comme le cerveau et les reins. L’inflammation du système nerveux peut entraîner des troubles de la mémoire, de la confusion, des accidents vasculaires cérébraux et même des crises d’épilepsie. L’inflammation des reins, appelée néphrite lupique (LN), peut endommager le rein et sa capacité à filtrer le sang ; 35 % des patients atteints de LED présentent une LN au moment du diagnostic et 50 à 60 % développent une LN dans les 10 ans suivant le diagnostic de LED. La gravité varie de la classe I à V, et en cas d’insuffisance rénale, les patients peuvent avoir besoin d’une dialyse ou d’une transplantation rénale.4 Les complications peuvent faire partie de la présentation initiale, mais elles peuvent aussi se développer au fil du temps, à mesure que la maladie progresse.

Le LED ne doit pas être confondu avec le lupus érythémateux médicamenteux (DILE). Les médicaments qui provoquent fréquemment le LLEI sont l’hydralazine, la procaïnamide, l’isoniazide, la minocycline, le diltiazem et les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Bien que la présentation puisse être similaire en termes d’arthralgie et de fatigue, les patients atteints de DILE sont moins susceptibles de présenter des lésions organiques ou des manifestations dermatologiques. Des poussées de DILE ont été observées des mois à des années après l’initiation du médicament affilié, et les symptômes se résorbent dans les semaines qui suivent l’arrêt du traitement.5

En raison de ces variabilités de présentation, les prestataires peuvent mettre des années à parvenir à un diagnostic, ce qui entraîne une augmentation des morbidités et une baisse de la qualité de vie rapportée par les patients. Une étude de 2019 a utilisé la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) pour évaluer les conditions physiques, mentales et sociales des patients atteints de LED. Cette étude a évalué 6 510 patients à l’aide du Short Form Health Survey (SF-36) de 36 items avec des scores allant de 0 à 100 ; des scores plus élevés impliquent un meilleur état de santé. Les patients atteints de LED ont obtenu un score de 46,10 pour la composante physique et de 50,37 pour la composante mentale. Ces patients ont obtenu des scores physiques et mentaux inférieurs à ceux de la population générale et des patients souffrant d’autres maladies chroniques, comme le diabète de type 2 et l’hypertension. Le faible taux d’incidence du LED peut entraîner une inadéquation des services de santé et, par conséquent, des scores de QVLS plus faibles au sein de cette population.6 Bien que les traitements actuels aient amélioré la qualité de vie des patients, des besoins non satisfaits subsistent. Outre le retard de diagnostic et la baisse de la QdV, des problèmes tels que le contrôle insuffisant de la maladie, les comorbidités et les toxicités des traitements justifient une augmentation de la recherche pour mieux comprendre la maladie ainsi que pour développer de nouveaux produits.7

Lignes directrices et classifications

Les classifications précédentes du LED comprennent les critères de l’American College of Rheumatology (ACR), révisés en 1997, et les critères des Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) publiés en 2012. Actuellement, l’ACR et la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) collaborent pour développer de nouvelles classifications pour le LED. Les nouvelles classifications ont été présentées pour la première fois lors de la réunion annuelle 2017 de l’ACR/Association des professionnels de santé en rhumatologie à San Diego, en Californie. Les nouvelles classifications utilisent une approche pondérée, par opposition à une exigence minimale de signes/symptômes, comme le faisaient les précédents critères de l’ACR et du SLICC.

Le système de classification de l’ACR comprend 11 critères ; quatre d’entre eux doivent être remplis pour la classification du LED.8,9 Les signes et symptômes du SLICC sont classés comme étant soit cliniques soit immunologiques. Les patients doivent répondre à quatre de ces critères, avec au moins une caractéristique clinique et une caractéristique immunologique, ou être diagnostiqués avec un LN prouvé par biopsie en plus d’avoir un anticorps antinucléaire (ANA) positif ou des anticorps anti-ADN double brin pour être classés pour le LED.10

Dans le projet de critères de classification ACR/EULAR, un système de points est utilisé pour les 22 signes et symptômes. Une valeur est attribuée à chaque signe ou symptôme, et un patient doit obtenir au moins 10 points et présenter un titre d’ANA d’au moins 1:80 sur des cellules épithéliales humaines 2 (HEp-2) positives, ou un équivalent, pour répondre aux critères de classification du LED. Les avantages de cette classification pondérée comprennent l’évaluation des patients qui ne remplissent pas les critères minimaux dans les schémas de classification précédents, ainsi que l’identification des patients ayant un score plus élevé et dont les résultats sont moins bons. Ces nouvelles classifications présentent une sensibilité de 96,2 % et une spécificité de 94,43 %.11 Comparés à la sensibilité de 77 % à 91 % et à la spécificité de 91 % à 96 % des critères de l’ACR de 1997, les nouveaux critères présentent une meilleure sensibilité et une spécificité similaire. Par rapport à la sensibilité de 92 % à 99 % et à la spécificité de 74 % à 88 % des critères SLICC 2012, les nouveaux critères ont une sensibilité similaire et une spécificité améliorée.12 L’amélioration de la sensibilité et de la spécificité, par rapport à l’ensemble des critères antérieurs, aide à classer le LED avec plus de précision.13-15 Voir le tableau 1 pour une comparaison complète de ces critères.

Traitement

Il existe plusieurs niveaux de gravité et de complications du LED qui nécessitent une prise en charge. Le traitement dépend de la présentation et les options comprennent les antipaludéens, les glucocorticoïdes, les immunosuppresseurs et les produits biologiques. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent également être utilisés pour traiter l’inflammation et la douleur.

Hydroxychloroquine (HCQ) : l’HCQ est un agent antipaludéen approuvé pour le LED en 1957. Elle est utilisée pour traiter les manifestations cutanées et l’arthralgie, ainsi que la maladie rénale active, avec un traitement immunosuppresseur concomitant.16 L’HCQ est souvent administrée avec des agents glucocorticoïdes systémiques en tant que traitement de première intention pour améliorer les résultats à long terme et la survie globale.17 Les patients utilisant l’HCQ sont à risque de toxicité rétinienne et doivent subir des examens ophtalmologiques de routine. Pour minimiser ce risque, les patients doivent recevoir une dose maximale de 5 mg/kg/jour en fonction de leur poids corporel réel. Si les patients ne répondent pas à l’HCQ, la chloroquine peut être envisagée ; cependant, elle comporte un risque plus élevé de rétinopathie et doit être étroitement surveillée.

Glucocorticoïdes (GCs) : Les GC qui sont souvent utilisés comprennent la méthylprednisolone et la prednisone. Ces agents sont utilisés pour obtenir une réponse clinique rapide et une diminution de l’inflammation chez les patients présentant des cas sévères de LED avec des manifestations actives. Un traitement pulsé de 500 à 1 000 mg de méthylprednisolone par jour pendant 3 à 5 jours ou un traitement dégressif de 0,5 à 1 mg/kg de prednisone peuvent être utilisés pour faire le pont entre les patients pendant le traitement initial ou d’ajustement. En plus des doses plus élevées de GC à court terme, certains patients peuvent avoir besoin de doses plus faibles à long terme pour contrôler leur maladie. Les patients sont souvent maintenus à des doses équivalentes de prednisone de <7,5mg/jour dans le but d’éviter les effets indésirables, tels que l’ostéoporose induite par les GC.16

Immunosuppresseurs : Les immunosuppresseurs comprennent l’azathioprine (AZA), le mycophénolate mofétil (MMF) et le cyclophosphamide (CYC). Ces agents sont indiqués chez les patients atteints de LN ainsi que chez les patients présentant d’autres atteintes organiques importantes. L’algorithme de traitement présenté dans la figure 1 est adapté de l’ACR et décrit en détail le traitement des LN de classe III et IV. Les patients présentant un LN de classe III et IV sont mis sous traitement par MMF ou CYC à faible/fortes doses, en fonction de l’ethnicité du patient. Le traitement initial est maintenu pendant 6 mois avant de diminuer la dose ou de changer d’agent.4 L’AZA est une option de traitement en cas d’amélioration après le traitement initial ; cependant, il est moins efficace que le MMF pour maintenir la rémission du LN mais il est envisagé pour les patientes enceintes car le MMF et le CYC sont tératogènes.4,16

Agents biologiques : Les agents biologiques utilisés dans le traitement du LED comprennent le rituximab et le bélimumab, deux anticorps monoclonaux. Le rituximab cible les cellules B et est utilisé pour traiter les présentations rénales et du SNC du LED. Cet agent est reconnu comme un agent de deuxième ou troisième ligne pour la maladie active. Le belimumab cible le facteur d’activation des cellules B, le stimulateur des lymphocytes B (BLyS).18 L’utilisation du belimumab est approuvée dans le traitement de la maladie active en conjonction avec les thérapies standard, notamment les GC, les antipaludéens, les AINS, le MMF et l’AZA. Il n’est toutefois pas recommandé pour une utilisation concomitante avec le CYC ou d’autres produits biologiques.16,19 Il s’agit du plus récent médicament approuvé par la FDA pour le LES ; avant l’approbation du belimumab en 2011, il n’y avait pas eu de nouveaux médicaments approuvés pour le LES depuis plus de 50 ans.20

Autres agents : En plus des agents énumérés ci-dessus, il existe d’autres agents utilisés hors indication pour traiter le LED. Il s’agit notamment des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) tels que le méthotrexate, le léflunomide et les inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus et cyclosporine). D’autres produits biologiques, tels que les inhibiteurs du TNF, l’abatacept et le tocilizumab, sont également envisagés.16

Buts du traitement : Les objectifs thérapeutiques sont individualisés dans le but d’obtenir une rémission, de prévenir d’autres lésions organiques et d’améliorer la qualité de vie du patient. Il peut s’agir de surveiller l’activité de la maladie (avec des instruments tels que le Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index ; le Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , le Systemic Lupus Activity Measure-Revised, ou la mesure du British Isles Lupus Assessment Group) ; de prévenir les futures poussées ; et de viser à diminuer les doses de GC et les toxicités des médicaments concomitants21.

Médicaments de première ligne

Les agents actuels aident au maintien et au traitement symptomatique du LES. Les besoins non satisfaits et la variabilité du LED justifient de nouvelles thérapies ciblées pour améliorer encore le traitement au-delà de l’immunosuppression non spécifique. Cependant, de nombreux agents sont sortis des pipelines sans obtenir d’approbation. Début 2019, le rigerimod (Lupuzor), l’interféron-alpha (IFN) kinoïde, l’atacicept et l’obexelimab sont à différents stades des études de phase III, et leurs approbations sont très attendues. Les cibles du développement de nouveaux médicaments comprennent les récepteurs du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II, l’IFN-alpha, le BLyS/a proliferation-inducing ligand (APRIL) et les récepteurs CD19/FcyRIIb. D’autres nouveaux produits potentiels qui sont déjà approuvés aux États-Unis mais qui ne sont pas actuellement indiqués pour le LED comprennent l’ustekinumab et le baricitinib, qui ciblent les inhibiteurs de l’interleukine (IL)-12/IL-23 et de la Janus kinase (JAK)1/JAK2, respectivement. Une étude plus approfondie de ces agents est justifiée.

Rigerimod (Lupuzor) : Le rigerimod est un nouvel agent en cours de développement qui module l’activation des cellules T autoréactives en ciblant les récepteurs du CMH de classe II, empêchant ainsi la production d’auto-anticorps par l’organisme et la réponse immunitaire qui en résulte. Cette cible en amont de la cascade immunitaire diffère des produits existants qui ciblent plus en aval, au niveau des lymphocytes B. Les résultats de la phase III ont été rapportés, et le rigerimod a reçu la désignation fast-track ainsi qu’une évaluation spéciale du protocole de la part de la FDA.22 Le rigerimod fait partie du Managed Access Program, qui permet un accès précoce aux médicaments pour les patients avant l’approbation de la New Drug Application (NDA) ; il fait également partie d’une étude d’extension dont les résultats sont attendus en 2019.23 Le rigerimod progresse dans le processus d’approbation.24

IFN-alpha Kinoid : l’IFN-alpha kinoid est un produit unique dans le pipeline. Contrairement aux autres produits, l’IFN-alpha kinoïde est injecté par voie IM chez le participant en tant qu’immunisation. Le produit est composé d’un complexe d’IFN-alpha inactivé et d’une protéine porteuse stimulant les lymphocytes T. Le complexe déclenche la production d’anticorps par les participants. Le complexe suscite la production d’anticorps contre l’IFN-alpha, qui est surproduit chez les patients atteints de LED et provoque une inflammation. La production d’anticorps empêche cette inflammation. L’étude de phase IIb a montré que la réduction de la consommation de stéroïdes et de l’IFN-alpha était statistiquement significative à la semaine 36. La FDA a accordé à cet agent le statut de traitement accéléré et il est en cours d’étude de phase III.25,26

Atacicept : L’atacicept agit en inhibant les systèmes d’activation des cellules B en ciblant BLyS et APRIL.18 Des injections SC hebdomadaires de 75 mg, 150 mg ou un placebo ont été administrées aux patients dans son étude de phase IIb. Les patients présentant des niveaux élevés d’activité de la maladie au départ étaient plus susceptibles d’atteindre les critères d’évaluation d’une faible activité de la maladie, d’un état de faible activité de la maladie lupique (LLDAS) et d’une rémission à 48 semaines en prenant 150 mg d’atacicept que ceux prenant 75 mg ou un placebo. Des réductions des poussées ainsi qu’un profil de sécurité acceptable ont également été observés avec le traitement par atacicept. L’agent passe en phase III d’investigation.27-29

Obexelimab : L’obexelimab (XmAb5871) cible les récepteurs CD19 et FcyRIIb qui inhibent l’activité des cellules B lorsqu’elles sont activées. Dans l’étude de phase II, les participants qui ont obtenu une réduction de l’activité lupique lors du retrait des médicaments immunosuppresseurs, à l’exception des antipaludéens, ont montré une tendance positive à maintenir ces améliorations lorsqu’ils ont reçu de l’obexelimab. Cet agent progresse également dans l’investigation de phase III.30

Ustekinumab (Stelera) : L’ustekinumab est un antagoniste de l’IL-12 et de l’IL-23 précédemment approuvé pour le psoriasis en plaques, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn. Dans une étude de phase II, l’ustekinumab a satisfait aux critères principaux de l’étude, 62% des patients sous ustekinumab ayant obtenu une réponse SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) à la semaine 24, contre 33% des patients sous placebo. Ce produit fait actuellement l’objet d’une étude de phase III et d’un recrutement pour cette étude.31

Baricitinib (Olumiant) : Le baricitinib est un inhibiteur de JAK1 et JAK2 qui bloque les cytokines pro-inflammatoires. Il a été approuvé en 2018 pour sa première indication, la polyarthrite rhumatoïde.32 L’essai de phase II du produit pour le LED a démontré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de l’arthrite et des éruptions cutanées, de la réponse au SRI-4, de la réduction des poussées, du LLDAS et du nombre d’articulations sensibles chez les patients recevant le baricitinib à 4 mg par jour. Le baricitinib est passé à une investigation de phase III et s’est vu accorder le statut de procédure accélérée par la FDA.33,34

Pipeline : Le pipeline pour le LED est devenu robuste et dynamique par rapport aux 50 dernières années de développement de médicaments pour cette maladie. En plus de ces agents, il existe de nombreuses études de phase II en cours, comme le décrit le tableau 2. Ces agents ciblent les cytokines, la signalisation intracellulaire, la costimulation, les protéasomes et les protéines de fusion. Les médicaments peuvent être, et sont souvent, arrêtés à n’importe quel stade de leur développement. Malgré le grand nombre de médicaments en cours de développement, la probabilité d’une approbation à toutes les étapes est faible. La Biotechnology Innovation Organization (BIO) a lancé une étude sur le taux de réussite du développement clinique de médicaments auprès de 1 103 entreprises sur une période de 9 ans (2006-2015). Les médicaments auto-immuns avaient une probabilité de 11,1 % d’être approuvés par la FDA dès la phase I, une probabilité de 17 % en phase II, une probabilité de 53,5 % en phase III et une probabilité de 86 % après la soumission d’une NDA ou d’une demande de licence biologique.35 Bien qu’il existe actuellement de nombreux agents du LED en phase II et III, les données de cette étude de la BIO prédisent malheureusement une faible probabilité d’approbation.

Conclusion

Le traitement du LED a fait des progrès significatifs au cours de la dernière décennie ; cependant, la gestion du LED est complexe, avec une multitude de complications et diverses options de traitement. Les patients ont besoin d’un plan complet de soins et de prise en charge des complications liées à la fois à la maladie et au traitement. Les pharmaciens peuvent être intégrés aux soins des patients atteints de LED, notamment dans les domaines de la surveillance des médicaments, de l’observance et de la gestion des effets indésirables, ainsi que dans les services de vaccination et la prise en charge de la douleur. Comme les sociétés pharmaceutiques s’intéressent de plus en plus au LED, les médicaments expérimentaux en cours de développement continueront également à augmenter et, peut-être, à déjouer les pronostics et à conduire à l’approbation des produits.

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