US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSZTRAKT: A szisztémás lupus erythematosus (SLE) egy autoimmun betegség, amely a szervek és rendszerek különböző mértékű érintettségével jelentkezik. A kezelés jelenleg antimaláriás szereket, glükokortikoidokat, immunszuppresszánsokat és biológiai szereket foglal magában. Az SLE késedelmes diagnózisa és a csökkent életminőség indokolttá teszi az osztályozás és a kezelés javítását. Az American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism osztályozási kritériumai pontrendszert javasolnak az osztályozás javítására. Az SLE kutatása folytatódik, számos gyógyszer van a fejlesztés különböző stádiumában.

A szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) krónikus autoimmun betegség, amelynek diagnosztizálása és kezelése kihívást jelent klinikai heterogenitása és ismeretlen oka miatt. Az egészséges egyénekkel ellentétben az SLE-ben szenvedő betegek T- és B-sejtjei reagálnak a beteg saját nukleinsavaira és kötőfehérjéire. Ezek az autoreaktív T- és B-sejtek autoantitestek kialakulásához vezetnek, amelyek a beteg saját immunrendszere által okozott gyulladáshoz, szövetkárosodáshoz és esetleges végszervi károsodáshoz vezetnek. Feltételezések szerint az SLE etiológiájában genetikai és környezeti tényezők is szerepet játszanak.1

Epidemiológiai vizsgálatok szerint az SLE gyakoribb a nők – elsősorban a szülőképes korú nők – körében, mint a férfiaknál, 10:1 arányban. Az SLE előfordulási aránya világszerte körülbelül 1-10/100 000 fő/év, a prevalencia pedig 20-70/100 000 fő/év között mozog. Az afrikai, ázsiai vagy spanyolajkú származású személyeknél nagyobb az SLE kialakulásának kockázata, mint az európai származásúaknál.1

A betegség minden embernél másképp jelentkezik, a szervek és rendszerek különböző mértékű érintettségével. Az érintett szervrendszerek közé tartozik a bőr, az ízületek, a vesék, a tüdő, a központi idegrendszer (CNS) és a vérképzőrendszer. A kezdeti megjelenés gyakran fáradékonyságot, ízületi fájdalmat és a jellegzetes pillangós kiütést tartalmaz. Ezek a tünetek azonban nem szükségesek a diagnózishoz. A betegséggel járó egyéb szövődmények közé tartozik a vaszkulitisz, az alopecia, a szájüregi fekélyek, a nefritisz, a perikarditisz, a perifériás neuropátia, a kognitív károsodás, a szorongás és a depresszió.2,3

A súlyos SLE a létfontosságú szervek, például az agy és a vesék gyulladásához vezethet. Az idegrendszer gyulladása memóriazavarokhoz, zavartsághoz, stroke-hoz és akár görcsrohamokhoz is vezethet. A vesék gyulladása, amelyet lupus nephritisnek (LN) neveznek, károsíthatja a vesét és annak vérszűrő képességét; az SLE betegek 35%-ánál az SLE diagnózisakor LN-t találnak, és 50%-60%-uknál az SLE diagnózisát követő 10 éven belül LN alakul ki. Súlyossága az I-től az V. osztályig terjed, és veseelégtelenség esetén a betegek dialízisre vagy veseátültetésre szorulhatnak.4 A szövődmények a kezdeti megjelenés részét képezhetik, de a betegség előrehaladtával idővel is kialakulhatnak.

A SLE nem tévesztendő össze a gyógyszer-indukált lupus erythematosussal (DILE). A DILE-t gyakran okozó gyógyszerek közé tartozik a hidralazin, a procainamid, az izoniazid, a minociklin, a diltiazem és a tumor nekrózis faktor (TNF) gátlók. Bár az arthralgia és a fáradtság megjelenése hasonló lehet, a DILE-ben szenvedő betegeknél ritkábban fordul elő szervi károsodás vagy bőrgyógyászati manifesztáció. A DILE fellángolását hónapokkal vagy évekkel a társult gyógyszer megkezdése után is megfigyelték, és a tünetek a gyógyszer abbahagyása után heteken belül megszűnnek.5

A megjelenés ezen eltérései miatt a szolgáltatóknak évekbe telhet, mire a diagnózishoz jutnak, ami megnövekedett megbetegedésekhez és a betegek által jelentett életminőség romlásához vezet. Egy 2019-es tanulmány az egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQoL) használta az SLE-betegek fizikai, mentális és szociális állapotának felmérésére. Ebben a vizsgálatban 6510 beteget értékeltek a 36 tételes rövid egészségügyi felmérés (SF-36) segítségével, amelynek pontszámai 0-100-ig terjedtek; a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jelentenek. Az SLE-betegeknél a fizikai komponens pontszáma 46,10, a mentális komponens pontszáma pedig 50,37 volt. Ezek a betegek fizikailag és mentálisan alacsonyabb pontszámot értek el, mint az általános népesség és az egyéb krónikus betegségekkel, például 2-es típusú cukorbetegséggel és magas vérnyomással élő betegek. Az SLE alacsonyabb előfordulási aránya nem megfelelő egészségügyi szolgáltatásokat és ennek következtében alacsonyabb HRQoL-pontszámokat eredményezhet ebben a populációban.6 Bár a jelenlegi kezelések javították a betegek életminőségét, a kielégítetlen igények továbbra is fennállnak. A késleltetett diagnózis és az alacsonyabb QoL mellett az olyan problémák, mint a betegség elégtelen kontrollja, a társbetegségek és a terápiás toxicitások indokolják a kutatás fokozását a betegség jobb megértése, valamint az új termékek kifejlesztése érdekében.7

Irányelvek és osztályozások

A korábbi SLE-osztályozások közé tartoznak az 1997-ben felülvizsgált American College of Rheumatology (ACR) kritériumai és a 2012-ben közzétett Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) kritériumai. Jelenleg az ACR és az Európai Reumaellenes Liga (EULAR) együttműködik az SLE új osztályozásának kidolgozásában. Az új besorolásokat először a 2017-es ACR/Association of Rheumatology Health Professionals éves találkozón mutatták be a kaliforniai San Diegóban. Az új osztályozások súlyozott megközelítést alkalmaznak, szemben a minimális jel/tünet követelményével, mint a korábbi ACR és SLICC kritériumok.

Az ACR osztályozási rendszere 11 kritériumból áll; ezek közül négynek kell teljesülnie az SLE besorolásához.8,9 A SLICC jelei és tünetei klinikai vagy immunológiai besorolásúak. A betegeknek e kritériumok közül négynek kell megfelelniük, legalább egy klinikai és egy immunológiai jellemzővel, vagy biopsziával igazolt LN-t kell diagnosztizálniuk a pozitív antinukleáris antitest (ANA) vagy kettős szálú DNS elleni antitestek mellett ahhoz, hogy SLE-nek minősítsék őket.10

Az ACR/EULAR osztályozási kritériumtervezetében a 22 jelre és tünetre pontrendszert alkalmaznak. Minden egyes jelhez vagy tünethez értéket rendelnek, és a betegnek legalább 10 pontot kell elérnie, és legalább 1:80-as ANA-titerrel kell rendelkeznie humán epithelium-2 (HEp-2) pozitív sejteken, vagy ezzel egyenértékű értékkel, hogy megfeleljen az SLE besorolási kritériumainak. Ennek a súlyozott besorolásnak az előnyei közé tartozik azoknak a betegeknek az értékelése, akik a korábbi besorolási rendszerekben nem teljesítik a minimális kritériumokat, valamint annak megállapítása, hogy a magasabb pontszámmal rendelkező betegek rosszabb kimenetelűek-e. A magasabb pontszámmal rendelkező betegek rosszabb kimenetelűek. Ezek az új besorolások 96,2%-os érzékenységet és 94,43%-os specificitást mutatnak.11 Az 1997-es ACR-kritériumok 77%-91%-os érzékenységével és 91%-96%-os specificitásával összehasonlítva az új kritériumok jobb érzékenységgel és hasonló specificitással rendelkeznek. A 2012-es SLICC-kritériumok 92%-99%-os érzékenységével és 74%-88%-os specificitásával összehasonlítva az új kritériumok hasonló érzékenységgel és javult specificitással rendelkeznek.12 A korábbi kritériumok egészéhez képest javult érzékenység és specificitás segít az SLE pontosabb osztályozásában.13-15 A kritériumok átfogó összehasonlítását lásd az 1. táblázatban.

Kezelés

A SLE számos súlyossági szintje és szövődménye létezik, amelyek kezelést igényelnek. A kezelés a megjelenési formától függ, és a lehetőségek közé tartoznak a maláriaellenes szerek, glükokortikoidok, immunszuppresszánsok és biológiai szerek. A gyulladás és a fájdalom kezelésére nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) is alkalmazhatók.

Hidroxiklorokin (HCQ): A HCQ egy maláriaellenes szer, amelyet 1957-ben engedélyeztek SLE kezelésére. A cutan manifesztációk és arthralgia, valamint az aktív vesebetegség kezelésére használják, egyidejű immunszuppresszív kezelés mellett.16 A HCQ-t gyakran szisztémás glükokortikoidokkal együtt adják első vonalbeli kezelésként a hosszú távú eredmények és az általános túlélés javítása érdekében.17 A HCQ-t használó betegeknél fennáll a retinatoxicitás kockázata, ezért rutinszerű szemészeti vizsgálatokat kell végezniük. E kockázat minimalizálása érdekében a betegeket a tényleges testsúlynak megfelelően legfeljebb 5 mg/kg/nap adaggal kell adagolni. Ha a betegek nem reagálnak a HCQ-ra, fontolóra lehet venni a klorokin alkalmazását; ez azonban a retinopátia nagyobb kockázatával jár, és szorosan figyelemmel kell kísérni.

Glükokortikoidok (GC-k): A gyakran alkalmazott GC-k közé tartozik a metilprednizolon és a prednizon. Ezeket a szereket a gyors klinikai válasz és a gyulladás csökkenésének elérésére használják az SLE súlyos, aktív manifesztációval járó eseteiben jelentkező betegeknél. A napi 500-1 000 mg metilprednizolon impulzusterápia 3-5 napon keresztül vagy 0,5-1 mg/kg prednizolon kúpkezelés alkalmazható a betegek áthidalására a kezdeti vagy a korrekciós terápia során. A magasabb rövid távú GC-dózisok mellett néhány betegnek alacsonyabb hosszú távú dózisokra is szüksége lehet a betegség kontrollálásához. A betegeket gyakran <7,5 mg/nap prednizon-egyenértékű dózisban tartják, hogy elkerüljék a mellékhatásokat, például a GC által kiváltott csontritkulást.16

Immunoszuppresszánsok: Az immunszuppresszánsok közé tartozik az azatioprin (AZA), a mycophenolate mofetil (MMF) és a ciklofoszfamid (CYC). Ezek a szerek LN-ben szenvedő betegeknél, valamint más jelentős szervi érintettségben szenvedő betegeknél javallottak. Az 1. ábrán látható kezelési algoritmus az ACR-től származik, és részletesen leírja a III. és IV. osztályú LN kezelését. A III. és IV. osztályú LN-ben szenvedő betegeknél a beteg etnikai hovatartozásától függően MMF-et vagy alacsony/magas dózisú CYC-t kezdenek. A kezdeti kezelést 6 hónapig tartják fenn, mielőtt csökkentenék a dózist vagy hatóanyagot váltanának.4 Az AZA a kezdeti kezelést követő javulás esetén kezelési lehetőség; azonban az MMF-nél kevésbé hatékony az LN-remisszió fenntartásában, de terhes betegek esetében megfontolandó, mivel az MMF és a CYC teratogén.4,16

Biológiai szerek: Az SLE kezelésében alkalmazott biológiai szerek közé tartozik a rituximab és a belimumab, mindkettő monoklonális antitest. A rituximab a B-sejteket célozza meg, és az SLE vese- és CNS-megjelenéseinek kezelésére használják. Ezt a szert aktív betegség esetén másod- vagy harmadvonalbeli szerként ismerik el. A belimumab a B-sejteket aktiváló B-limfocitastimulátor (BLyS) faktor ellen irányul.18 A belimumabot aktív betegségben a standard terápiákkal együtt alkalmazzák, beleértve a GC-ket, maláriaellenes szereket, NSAID-okat, MMF-et és AZA-t is. Nem ajánlott azonban CYC-vel vagy más biológiai szerekkel egyidejűleg alkalmazni.16,19 Ez a legújabb FDA által az SLE kezelésére jóváhagyott gyógyszer; a belimumab 2011-es engedélyezése előtt több mint 50 éve nem volt új, SLE-re engedélyezett gyógyszer.20

Más szerek: A fent felsorolt szereken kívül más szereket is alkalmaznak az SLE kezelésére. Ezek közé tartoznak a betegségmódosító antirheumatikus gyógyszerek (DMARD), mint a metotrexát, a leflunomid és a kalcineurin-gátlók (takrolimusz és ciklosporin). Egyéb biológiai szerek, például TNF-gátlók, abatacept és tocilizumab is szóba jöhetnek.16

A terápia céljai: A terápiás célok egyénre szabottak, a remisszió elérése, a további szervkárosodás megelőzése és a beteg életminőségének javítása céljából. Ez magában foglalhatja a betegség aktivitásának nyomon követését (olyan eszközökkel, mint a Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised, vagy British Isles Lupus Assessment Group measure); a jövőbeli fellángolások megelőzését; valamint a GC-dózisok és a kísérő gyógyszer-toxicitások csökkentésére való törekvést.21

Pipeline gyógyszerek

A jelenlegi szerek segítik az SLE fenntartó és tüneti kezelését. Az SLE kielégítetlen szükséglete és változékonysága új célzott terápiákat indokol a kezelés további javítására a nem specifikus immunszuppresszión túl. Azonban számos szer jött és ment le a csővezetékekről anélkül, hogy megkapta volna a jóváhagyást. 2019 elejétől a rigerimod (Lupuzor), az interferon-alfa (IFN) kinoid, az atacicept és az obexelimab a III. fázisú vizsgálatok különböző fázisaiban vannak, és jóváhagyásuk nagy várakozás előzi meg. Az új gyógyszerfejlesztés célpontjai közé tartoznak a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) II. osztályú receptorok, az IFN-alfa, a BLyS/a proliferációt indukáló ligand (APRIL) és a CD19/FcyRIIb receptorok. Az Egyesült Államokban már engedélyezett, de az SLE kezelésére jelenleg nem javallott további potenciális új termékek közé tartozik az ustekinumab és a baricitinib, amelyek az interleukin (IL)-12/IL-23, illetve a Janus kináz (JAK)1/JAK2 gátlókat célozzák. E szerek további vizsgálata indokolt.

Rigerimod (Lupuzor): A rigerimod egy fejlesztés alatt álló új szer, amely az MHC II. osztályú receptorokat megcélozva modulálja az autoreaktív T-sejtek aktiválódását, ezáltal megakadályozza a szervezet autoantitest-termelését és az ebből eredő immunválaszt. Az immunkaszkád ezen upstream célpontja különbözik a meglévő készítményektől, amelyek a B-sejtek szintjén tovább lefelé irányuló célpontok. A III. fázisú eredményekről már beszámoltak, és a rigerimod gyorsított eljárású minősítést, valamint különleges protokollértékelést kapott az FDA-tól.22 A rigerimod része a Managed Access Programnak, amely az új gyógyszer iránti kérelem (NDA) jóváhagyása előtt korai hozzáférést biztosít a betegek számára a gyógyszerekhez; része egy kiterjesztő vizsgálatnak is, amelynek eredményei 2019-re várhatók.23 A rigerimod előrehalad a jóváhagyási folyamat során.24

IFN-alfa kinozid: Az IFN-alfa kinozid egy egyedülálló termék a csővezetékben. A többi termékkel ellentétben az IFN-alfa kinoidot immunizálásként IM injekció formájában adják be a résztvevőnek. A termék inaktivált IFN-alfa és egy T-helper-stimuláló hordozófehérje komplexéből áll. A komplex antitesttermelést vált ki az IFN-alfa ellen, amely az SLE-ben szenvedő betegeknél túltermelődik és gyulladást idéz elő. Az antitesttermelés megakadályozza ezt a gyulladást. A IIb fázisú vizsgálat statisztikai szignifikanciát mutatott a szteroidhasználat, valamint az IFN-alfa csökkenésében a 36. héten. A szer az FDA-tól gyorsított státuszt kapott, és a III. fázisú vizsgálat felé halad.25,26

Atacicept: Az Atacicept a B-sejt-aktivációs rendszerek gátlásával hat, a BLyS és az APRIL célpontjain keresztül.18 A IIb fázisú vizsgálatban hetente 75 mg, 150 mg vagy placebo SC injekciót adtak a betegeknek. Azok a betegek, akiknél a kiinduláskor magas volt a betegség aktivitása, nagyobb valószínűséggel érték el az alacsony betegségaktivitás, a lupus alacsony betegségaktivitási állapota (LLDAS) és a remisszió végpontját 48 hét alatt, ha 150 mg ataciceptet kaptak, mint azok, akik 75 mg-ot vagy placebót kaptak. Az atacicept-kezelés során a fellángolások csökkenését, valamint elfogadható biztonsági profilt is megfigyeltek. A szer III. fázisú vizsgálatban van.27-29

Obexelimab: Az obexelimab (XmAb5871) a CD19 és FcyRIIb receptorokat veszi célba, amelyek aktiválódáskor gátolják a B-sejtek aktivitását. A II. fázisú vizsgálatban azok a résztvevők, akik az immunszuppresszív gyógyszerek – kivéve a maláriaellenes szereket – elhagyásával a lupusaktivitás csökkenését érték el, pozitív tendenciát mutattak e javulás fenntartásában, amikor obexelimabot kaptak. Ez a szer is a III. fázisú vizsgálatban van.30

Ustekinumab (Stelera): Az usztekinumab egy IL-12 és IL-23 antagonista, amelyet korábban plakkos pikkelysömör, arthritis psoriatica és Crohn-betegség kezelésére engedélyeztek. Egy II. fázisú vizsgálatban az ustekinumab elérte a vizsgálat elsődleges végpontjait: az ustekinumabot kapó betegek 62%-a ért el SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) választ a 24. héten, szemben a placebót kapó betegek 33%-ával. Ez a készítmény jelenleg egy III. fázisú vizsgálatban vesz részt, és toborzás alatt áll.31

Baricitinib (Olumiant): A baricitinib egy JAK1 és JAK2 gátló, amely gátolja a proinflammatorikus citokineket. Első indikációjára, a reumatoid artritiszre 2018-ban engedélyezték.32 A készítmény SLE-re vonatkozó II. fázisú vizsgálata statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az artritisz és a kiütések jeleiben és tüneteiben, az SRI-4-re adott válaszban, a fellángolás csökkenésében, az LLDAS-ban és a fájdalmas ízületek számában a naponta 4 mg baricitinibet kapó betegeknél. A baricitinib III. fázisú vizsgálatba lépett, és az FDA gyorsított státuszt adott neki.33,34

Pipeline: Az SLE kezelésére szolgáló gyógyszercsatorna az e betegségre irányuló gyógyszerfejlesztés elmúlt 50 évéhez képest robusztus és dinamikus lett. E szerek mellett számos II. fázisú vizsgálat van folyamatban, amint azt a 2. táblázat ismerteti. Ezek a szerek a citokineket, az intracelluláris jelátvitelt, a kosztimulációt, a proteaszómákat és a fúziós fehérjéket célozzák. A gyógyszereket a fejlesztés bármely szakaszában be lehet fejezni, és gyakran be is fejezik. Bár jelenleg nagyon sok gyógyszer van fejlesztés alatt, a jóváhagyás valószínűsége az összes fázisban alacsony. A Biotechnológiai Innovációs Szervezet (BIO) vizsgálatot kezdeményezett a klinikai gyógyszerfejlesztés sikerességének arányáról 1103 cégnél 9 év alatt (2006-2015). Az autoimmun gyógyszerek esetében az FDA jóváhagyásának valószínűsége 11,1% volt az I. fázisban, 17% a II. fázisban, 53,5% a III. fázisban, és 86% az NDA vagy biológiai engedélykérelem benyújtása után.35 Bár jelenleg számos SLE-hatóanyag van a II. és III. fázisban, a BIO tanulmányának adatai sajnos alacsony jóváhagyási valószínűséget jósolnak.

Következtetés

A SLE kezelése jelentős előrelépést tett az elmúlt évtizedben; az SLE kezelése azonban összetett, számos szövődménnyel és különböző kezelési lehetőséggel jár. A betegeknek átfogó ellátási tervre van szükségük, és mind a betegségből, mind a terápiából eredő szövődmények kezelésére. A gyógyszerészeket be lehet vonni az SLE-betegek ellátásába, különösen a gyógyszerellenőrzés, az adherencia és a mellékhatások kezelése, valamint az oltási szolgáltatások és a fájdalomcsillapítás területén. Ahogy a gyógyszergyártó cégek egyre jobban érdeklődnek az SLE iránt, a készülő vizsgálati gyógyszerek száma is tovább fog nőni, és talán legyőzik az esélyeket, és termékengedélyezéshez vezetnek.

1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Szisztémás lupus erythematosus. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Hozzáférés 2018. november 24.
3. CDC. Szisztémás lupus erythematosus. 2018. október 17. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Hozzáférés: 2018. november 24.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Gyógyszer okozta lupus erythematosus. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Hozzáférés: 2019. június 28.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Szisztémás lupus erythematosus. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Szisztémás lupus erythematosus: a diagnózis és a kezelés alapellátási megközelítése. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. A szisztémás lupus erythematosus szisztémás lupus nemzetközi együttműködő klinikák osztályozási kritériumainak levezetése és validálása. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Az SLE új osztályozási kritériumai visszaállítják a betegség definícióját. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Hozzáférés 2018. október 19.
12. Freeman S. Az SLE osztályozási kritériumai jól teljesítenek a validációs vizsgálatban. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Hozzáférés: 2018. június 22.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. A javasolt EULAR/ACR SLE osztályozási kritériumok validálása a SLICC SLE osztályozási kritériumokkal szemben (absztrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Az új (2017) és a 2012-es SLICC fokozott érzékenysége az ACR 1997-es osztályozási kritériumaihoz képest a korai szisztémás lupus erythematosusban (SLE): a 2017-es és a 2012-es kritériumok a betegek nem átfedő alcsoportjait osztályozhatják (absztrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Szisztémás lupus erythematosus: a diagnózis klinikai megközelítésének áttekintése és a jelenlegi célzott terápiák frissítése. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Szisztémás lupus erythematosus diagnózisa és kezelése. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Kezelési algoritmusok szisztémás lupus erythematosusban. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Az atacicept profilja és lehetőségei a szisztémás lupus erythematosus kezelésében. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab szisztémás lupus erythematosusban: frissítés a klinikusoknak. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. A gyógyszerkutatás fejlődése a szisztémás lupus erythematosusban. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Hozzáférés 2018. október 22.
23. Vállalati frissítés (sajtóközlemény). London, Anglia: ImmuPharma; 2018. szeptember 7. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Hozzáférés: 2018. október 22.
24. A LupuzorTM III. pivotális fázisának legfontosabb eredményei (sajtóközlemény). London, Anglia: ImmuPharma PLC; 2018. április 17. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Hozzáférés: 2018. október 22.
25. A Neovacs bejelenti a lupusz kezelésében az IFN-alfa kinoiddal végzett IIB fázisú vizsgálatának eredményeit, amely lehetővé teszi a klinikai fejlesztés III. fázisba történő továbbvitelét . Párizs, Franciaország és Boston, MA: Neovacs; 2018. július 3. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Hozzáférés: 2018. október 22.
26. A Neovacs bejelenti a klinikai tanácsadó testület ülését az IFN-K lupusban végzett III. fázisú vizsgálat megtervezéséhez (sajtóközlemény). Párizs, Franciaország; Boston, MA: Neovacs; 2019. január 31. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Hozzáférés: 2018. február 10.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Alacsony betegségaktivitás és remisszió elérése magas betegségaktivitással kezdődő SLE-s betegeknél az atacicept IIb fázisú cím II. vizsgálatban és annak hosszú távú kiterjesztésében (absztrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept adagolásának indoklása egy 3. fázisú vizsgálatban magas betegségaktivitású és autoantitest pozitív SLE-ben szenvedő betegeknél (absztrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Az Atacicept, egy B-sejteket célzó fehérje, csökkentette a lupus fellángolásokat a klinikai vizsgálatokban. 2018. április 9. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Elérhető 2019. január 20.
30. A Xencor bejelenti az XmAb®5871 szisztémás lupus erythematosusban végzett 2. fázisú vizsgálatának legfontosabb eredményeit és a 2018-as ACR éves ülésen való bemutatásra kiválasztott késői absztraktot (sajtóközlemény). Monrovia, Kalifornia: Xencor; 2018. október 5. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. 2018. október 5.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, an IL-12 and IL-23 inhibitor, in patients with active systemic lupus erythematosus: results of a multicentre, double-blind, phase 2, randomized, controlled study. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. Az FDA jóváhagyta az Olumiant® (baricitinib) 2 mg-os tablettát közepesen vagy súlyosan aktív reumatoid artritiszben szenvedő felnőttek kezelésére . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 2018. június 1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 2018. október 22.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib szisztémás lupus erythematosus kezelésére: kettős vak, randomizált, placebokontrollos, 2. fázisú vizsgálat. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. Az FDA gyorsított ütemű minősítést ad a baricitinib fejlesztési programjának a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) kezelésére (sajtóközlemény). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2018. december 13. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Klinikai fejlesztési sikerességi arányok 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Hozzáférés: 2019. február 1.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Hozzáférés: 2019. április 11.
37. Kemp A. Update on TULIP 1 phase III trial for anifrolumab in systemic lupus erythematosus (sajtóközlemény). Cambridge, Anglia: AstraZeneca; 2018. augusztus 31. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 2018. október 22.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. A GDC-0853 felfedezése: egy hatékony, szelektív és nem kovalens bruton tirozinkináz inhibitor korai klinikai fejlesztés alatt. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. Az UCB és a Biogen bejelentette a dapirolizumab pegol szisztémás lupus erythematosusban végzett 2B fázisú vizsgálatának legfontosabb eredményeit . Brüsszel, Belgium és Cambridge, MA: Biogen; 2018. október 23. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 2018. november 10.
40. Biotest AG: IIa fázisú vizsgálat kedvező biztonságossági és tolerálhatósági profilt mutat a Biotest BT-063 monoklonális antitestjének szisztémás lupus erythematosus (SLE) kezelésére (sajtóközlemény). Dreieich, Németország: Biotest AG; 2018. július 19.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Hozzáférés: 2019. május 1.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblon modulátor iberdomid indukálja az Ikaros és Aiolos transzkripciós faktorok degradációját: immunmoduláció egészséges önkéntesekben és relevancia a szisztémás lupus erythematosus szempontjából. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: a hatásmechanizmus megértése. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Az Idorsia többszörös dózisú hatékonysági és biztonságossági vizsgálatot indít a cenerimoddal a szisztémás lupus erythematosus kezelésére (sajtóközlemény). Allschwil, Svájc: Idorsia; 2019. január 7. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Hozzáférés: 2019. január 20.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) prevents inflammatory macrophage differentiation: a potential role in RA and SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. A Biib059, a bdca2-t célzó monoklonális antitest a biológiai aktivitás bizonyítását mutatja cutan lupusban szenvedő alanyokban. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Az RSLV-132, egy RNáz-Fc fúziós fehérje biztonságossága, farmakokinetikája és farmakodinamikája szisztémás lupus erythematosusban: randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálat. Lupus. 2016;26(8):825-834.