, även känd som Suvorexant, är en orexinreceptorantagonist som används för sömnlöshet. Medan de flesta andra sömnmediciner, som Ambien och Lunesta, är Gamma-aminosmörsyra (GABA)-receptoragonister och verkar för att bromsa neuronala avfyrningar, är Belsomra det första läkemedlet som riktar sig mot orexin . Orexin, även känt som hypokretin, är en neurotransmittor som binder till receptorer för att orsaka vakenhet och vakenhet. Genom att rikta in sig på orexinreceptorerna avbryter Belsomra de signaler som gör att man är vaken, vilket leder till sömn . På grund av denna hämning är en vanlig biverkning av Belsomra somnolens, eller sömnighet nästa dag .

Funktion

Orexinneuropeptiderna, och , kan excitera neuroner i hjärnan och påverka flera system, inklusive acetylkolin-, dopamin-, histamin- och noradrenalin-systemen . Dessa orexinneuropeptider binder till två undertyper av receptorer, Orexinreceptor 1 och Orexinreceptor 2, som båda är G-proteinkopplade receptorer (GPCR) . GPCR:erna kan känna av en molekyl utanför cellen och sända en signal genom transduktion för att få cellerna att reagera . Bindning av de två kan således styra vakenhet hos människor. I studier har Orexin-B visat sig vara mer selektivt i sin bindning och väljer att binda till Orexinreceptor typ 2 i majoriteten av fallen. Orexin-A har visat sig vara lika selektivt för båda typerna av receptorer. Belsomra är en dubbel orexinreceptorantagonist och har förmågan att blockera både Orexinreceptor 1 och 2, vilket hindrar neuropeptiderna från att binda. Genom att blockera denna interaktion kan sömn uppstå .

Strukturella höjdpunkter

Belsomra antar en konformation som liknar en hästsko när den binder sig till den ortosteriska bindningsfickan hos antingen eller . Genom sterisk hindring stoppar denna hästsko konformation transmembran domänens rörelse genom att den tar kontakt med alfa-helixerna hos alla transmembran domäner utom den första när den kommer in i receptorns bindningsplats. . Interaktionstyperna mellan Belsomra och båda orexinreceptorsubtyperna omfattar Van Der Waals-interaktioner, aromatisk packning via pi-bindningarna hos aromatiska aminosyror och vätebindning. Den mest betydelsefulla vätebindningen sker mellan Belsomras amid och sidokedjan av (Orexinreceptor 1) och sidokedjan av (Orexinreceptor 2) . Vattenmolekyler spelar också en roll i vätebindningen genom att det bildas broar mellan själva läkemedlet Belsomra och orexinreceptorernas Asn324 och . De strukturella skillnaderna mellan de två orexinreceptorernas bindningsställen omfattar endast två aminosyror: i receptor 2 finns i receptor 1, medan i receptor 2 finns i receptor 1 .

Relation till sömnlöshet

Sömnlöshet är en sömnstörning som anses vara mest orsakad av stress och resulterar i ett ineffektivt samarbete mellan sömn- och vakenbanorna i väckelsesystemet. Den gren av väckelsesystemet som når den laterala hypotalamus, som innehåller det melatoninkoncentrerade orexin-neuropeptid-signaleringssystemet, är ett av de mest signifikant påverkade områdena i vakenhetsnätverket. Detta orexinsystem är en viktig främjare av vakenhet och är mest aktivt under försök att upprätthålla och bibehålla vakenhet, medan det visar liten aktivitet under sömn. Orexiner visar liten aktivitet under sömnen eftersom systemen för att främja vakenhet blockeras av neuroner i den ventrolaterala preoptiska kärnan och därför inte kan utlösas. Under sömnen aktiveras dessa VLPO-neuroner och bildar täta kluster som innehåller GABA och galanin, vilket underlättar deras funktion som hämmare av upphetsning. Vid sömnlöshet är de strukturer som reglerar patientens väckelsesystem ovanligt aktiva under sömnen, och systemet kan därför inte avaktiveras. Belsomra är ett läkemedel som motverkar detta genom att fungera som en dubbel antagonist i sina interaktioner med Orexinreceptorerna 1 och 2, i syfte att avaktivera väckelsesystemet så att patienterna kan sova med liten orexinaktivitet närvarande. Detta skulle också kunna förvärra symtomen på narkolepsi, eftersom den redan lilla orexinaktiviteten skulle minskas med stor risk för patienter med sömnstörningen.