, joka tunnetaan myös nimellä Suvorexant, on oreksiinireseptoriantagonistilääke, jota käytetään unettomuuteen . Vaikka useimmat muut unettomuuslääkkeet, kuten Ambien ja Lunesta, ovat gamma-aminovoihappo (GABA) -reseptoriagonisteja ja toimivat hermosolujen laukaisujen hidastamiseksi, Belsomra on ensimmäinen lääke, joka kohdistuu oreksiiniin . Oreksiini, joka tunnetaan myös nimellä hypokretiini, on hermovälittäjäaine, joka sitoutuu reseptoreihin aiheuttaakseen valppautta ja heräämistä. Kohdistamalla oreksiinin reseptoreihin Belsomra katkaisee hereilläoloa aiheuttavat signaalit ja johtaa uneen . Tämän eston vuoksi Belsomran yleinen sivuvaikutus on somnolenssi eli seuraavan päivän uneliaisuus.
Toiminta
Oreksiinin neuropeptidit, ja , voivat kiihottaa aivojen neuroneja ja vaikuttaa useisiin järjestelmiin, kuten asetyylikoliini-, dopamiini-, histamiini- ja noradrenaliinijärjestelmiin . Nämä oreksiinin neuropeptidit sitoutuvat kahteen reseptorien alatyyppiin, oreksiinireseptori 1:een ja oreksiinireseptori 2:een, jotka molemmat ovat G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita (GPCR) . GPCR:t voivat aistia solun ulkopuolella olevan molekyylin ja lähettää signaalin transduktion kautta, jotta solut reagoivat . Näin ollen näiden kahden reseptorin sitoutuminen voi ohjata heräämistä ihmisillä. Tutkimuksissa on käynyt ilmi, että Orexin-B on valikoivampi sitoutumisessa, sillä se sitoutuu suurimman osan ajasta Orexin-tyypin 2 reseptoriin. Oreksiini-A on osoittautunut yhtä selektiiviseksi molempiin reseptorityyppeihin. Belsomra on kaksinkertainen oreksiinireseptoriantagonisti, ja sillä on kyky estää sekä oreksiinireseptorit 1 että 2, mikä estää neuropeptidien sitoutumisen. Estämällä tämän vuorovaikutuksen uni voi tapahtua .
Rakenteelliset kohokohdat
Belsomra omaksuu hevosenkengän kaltaisen konformaation sitoutuessaan jommankumman tai . ortosteriseen sitoutumistaskuun . Tämä hevosenkengän konformaatio pysäyttää steerisen esteen kautta transmembraanidomeenin liikkeen ottamalla kosketuksen kaikkien transmembraanidomeenien paitsi ensimmäisen transmembraanidomeenin alfa-eliikkiin, kun se astuu sisään reseptorin sitoutumisalueelle. . Belsomran ja molempien oreksiinireseptorin alatyyppien välisiä vuorovaikutustyyppejä ovat Van Der Waalsin vuorovaikutukset, aromaattisten aminohappojen pi-sidosten kautta tapahtuva aromaattinen pakkautuminen ja vetysidokset. Merkittävin vetysidos esiintyy Belsomran amidin ja (oreksiinireseptorin 1) sivuketjun sekä (oreksiinireseptorin 2) sivuketjun välillä. Vesimolekyyleillä on myös merkitystä vetysidoksessa muodostamalla siltoja itse Belsomra-lääkkeen ja oreksiinireseptorien Asn324:n ja . . Kahden oreksiinireseptorin sitoutumiskohtien rakenteelliset erot koskevat vain kahta aminohappoa: reseptorissa 2 on reseptorissa 1, kun taas reseptorissa 2 on reseptorissa 1. .
Suhde unettomuuteen
Unettomuus on unihäiriö, jonka katsotaan johtuvan enimmäkseen stressistä ja joka on seurausta herätysjärjestelmän uni- ja heräämisreittien tehottomasta yhteistyöstä. Herätysjärjestelmän sivuhaarukka, joka ulottuu lateraaliseen hypotalamukseen, joka sisältää melatoniiniin keskittyvän oreksiini-neuropeptidien signalointijärjestelmän, on yksi heräämisverkoston merkittävimmin häiriintyneistä alueista. Tämä oreksiinijärjestelmä on merkittävä heräämisen edistäjä, ja se on aktiivisimmillaan pyrittäessä ylläpitämään ja ylläpitämään heräämistä, kun taas unen aikana sen aktiivisuus on vähäistä. Oreksiinit osoittavat vähän aktiivisuutta unen aikana, koska heräämistä edistävät järjestelmät ovat ventrolateraalisen preoptisen ytimen neuronien estämiä eivätkä ne näin ollen voi laukaista. Unen aikana nämä VLPO:n neuronit aktivoituvat ja muodostavat tiheitä klustereita, jotka sisältävät GABA:ta ja galaniinia, jotka auttavat niitä toimimaan herätyksen estäjinä. Unettomuudessa potilaan kiihottumisjärjestelmää säätelevät rakenteet ovat unen aikana epätavallisen aktiivisia, eikä järjestelmä näin ollen onnistu deaktivoitumaan. Belsomra on lääke, joka vastustaa tätä toimimalla kaksoisantagonistina vuorovaikutuksessa oreksiinireseptoreiden 1 ja 2 kanssa tavoitteena deaktivoida kiihottumisjärjestelmä, jotta potilaat voivat nukkua niin, että oreksiiniaktiivisuus on vähäistä. Tämä voisi myös pahentaa narkolepsian oireita, koska jo ennestään vähäinen oreksiiniaktiivisuus vähenisi suurella riskillä unihäiriöstä kärsiville potilaille.