, também conhecido como Suvorexant, é um medicamento antagonista dos receptores de orexina usado para insónia . Enquanto a maioria das outras drogas para insônia, como Ambien e Lunesta, são agonistas receptores de ácido gama-aminobutírico (GABA) e funcionam para retardar os incêndios neuronais, Belsomra é a primeira droga a visar a orexina . A orexina, também conhecida como hipocretina, é um neurotransmissor que se liga aos receptores a fim de causar alerta e vigília. Ao visar os receptores da orexina, a Belsomra corta os sinais causando o despertar, o que resultará em sono. Devido a esta inibição, um efeito colateral comum da Belsomra é a sonolência, ou sonolência do dia seguinte .
Função
Os neuropeptídeos da orexina, e , podem excitar neurônios no cérebro e afetar múltiplos sistemas, incluindo os sistemas de acetilcolina, dopamina, histamina, e norepinefrina . Estes neuropeptídeos de orexina ligam-se a dois subtipos de receptores, receptor de Orexina 1 e receptor de Orexina 2, ambos são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) . Os GPCRs podem sentir uma molécula fora da célula e enviar um sinal através da transdução para que as células respondam . Assim, a ligação dos dois pode controlar a vigília em humanos. Em estudos, a Orexin-B mostrou ser mais seletiva na ligação, optando por se ligar ao receptor de Orexin tipo 2 na maioria das vezes. A Orexina-A tem mostrado uma selectividade igual em ambos os tipos de receptores. A belsomra é um antagonista do receptor duplo de orexina, e tem a capacidade de bloquear ambos os receptores de Orexina 1 e 2, inibindo assim os neuropeptídeos de se ligarem. Ao bloquear essa interação, o sono pode ocorrer .
Destaques Estruturais
Belsomra assume uma conformação semelhante à de uma ferradura quando se liga à bolsa de ligação ortopédica de um ou de outro ou . Através de um obstáculo estéreo, essa conformação em ferradura interrompe o movimento do domínio transmembrana ao fazer contato com os alfahelices de todos os domínios transmembrana, exceto o primeiro ao entrar no local de ligação do receptor. . Os tipos de interações entre Belsomra e ambos os subtipos de receptores de orexina incluem interações Van Der Waals, empacotamento aromático através das ligações pi de aminoácidos aromáticos, e ligação de hidrogênio. A ligação de hidrogênio mais significativa ocorre entre a amida de Belsomra e a cadeia lateral do (receptor de Orexina 1), e a cadeia lateral do (receptor de Orexina 2) . As moléculas de água também desempenham um papel na ligação de hidrogênio através da formação de pontes entre a própria droga Belsomra e os receptores de orexina Asn324 e . As diferenças estruturais dos dois locais de ligação dos receptores de orexina envolvem apenas dois aminoácidos: no receptor 2 está no receptor 1, enquanto no receptor 2 está no receptor 1 .
Relação com Insônia
Insônia é um distúrbio do sono que é visto como sendo causado principalmente pelo estresse, e resulta em cooperação ineficiente entre as vias do sono e do despertar do sistema de excitação. O ramo do sistema de excitação que atinge o hipotálamo lateral, que contém o sistema de sinalização de neuropeptídeos de orexina concentrada em melatonina, é uma das áreas mais significativamente afectadas da rede de vigília. Este sistema de orexina é um dos principais promotores da vigília e é mais ativo durante os esforços para sustentar e manter a excitação, enquanto mostra pouca atividade durante o sono. As orexinas mostram pouca atividade durante o sono porque os sistemas para promover a vigília são bloqueados pelos neurônios do núcleo ventrolateral pré-óptico e, portanto, não podem disparar. Durante o sono, esses neurônios VLPO são ativados e formam aglomerados densos contendo GABA e galanina, que ajudam em sua função como inibidores da excitação. Com insônia, as estruturas que regulam o sistema de excitação de um paciente são anormalmente ativas durante o sono, e assim o sistema não consegue desativar. A belsomra é uma droga que contraria esta situação, servindo como antagonista duplo em suas interações com os receptores de Orexina 1 e 2, com o objetivo de desativar o sistema de excitação para que os pacientes possam dormir com pouca atividade de orexina presente. Isso também poderia exacerbar os sintomas da narcolepsia, pois a já pequena atividade de orexina seria diminuída com grande risco para os pacientes com o distúrbio do sono.