US Pharm. 2019;44(8)(Speciality&Oncology suppl)3-7.
ABSTRACT: Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună care se prezintă cu diferite grade de afectare a organelor și sistemelor. Tratamentul include în prezent antimalarice, glucocorticoizi, imunosupresoare și produse biologice. Diagnosticul întârziat al LES și calitatea scăzută a vieții justifică o îmbunătățire a clasificării, precum și a tratamentului. Criteriile de clasificare ale Colegiului American de Reumatologie/Ligii Europene împotriva Reumatismului propun un sistem de puncte pentru a îmbunătăți clasificarea. Cercetarea în LES continuă cu mai multe medicamente aflate în diferite stadii de dezvoltare.
Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală autoimună cronică care este dificil de diagnosticat și de gestionat din cauza eterogenității sale clinice și a cauzei necunoscute. Spre deosebire de indivizii sănătoși, pacienții cu LES au celule T și B care reacționează la acizii nucleici și la proteinele de legătură ale pacientului. Aceste celule T și B autoreactive au ca rezultat dezvoltarea de autoanticorpi care duc la inflamație, leziuni tisulare și posibile leziuni ale organelor terminale provocate de propriul sistem imunitar al pacientului. Se speculează că factorii genetici și de mediu joacă un rol în etiologia LES.1
Studiile epidemiologice arată o frecvență mai mare a LES la femei – preponderent femei la vârsta fertilă – decât la bărbați, cu un raport de 10:1. Ratele de incidență a LES în întreaga lume sunt de aproximativ 1 până la 10 la 100.000 de persoane/an, iar ratele de prevalență variază între 20 și 70 la 100.000 de persoane/an. Persoanele de origine africană, asiatică sau hispanică au un risc mai mare de a prezenta LES decât persoanele de origine europeană.1
Boala se prezintă în mod diferit la fiecare persoană, cu grade diferite de afectare a organelor și sistemelor. Sistemele de organe afectate includ pielea, articulațiile, rinichii, plămânii, sistemul nervos central (SNC) și sistemul hematopoietic. Prezentarea inițială include adesea oboseală, artralgie și erupția fluturească caracteristică. Cu toate acestea, aceste simptome nu sunt necesare pentru diagnostic. Alte complicații asociate cu boala includ vasculita, alopecia, ulcerațiile bucale, nefrita, pericardita, neuropatia periferică, afectarea cognitivă, anxietatea și depresia.2,3
SLE sever poate duce la inflamarea organelor vitale, cum ar fi creierul și rinichii. Inflamația sistemului nervos poate duce la probleme de memorie, confuzie, accidente vasculare cerebrale și chiar convulsii. Inflamația rinichilor, denumită nefrită lupică (LN), poate afecta rinichii și capacitatea acestora de a filtra sângele; la 35% dintre pacienții cu LES se constată că au LN la diagnosticarea LES și între 50% și 60% dezvoltă LN în decurs de 10 ani de la diagnosticarea LES. Severitatea variază de la clasa I la clasa V, iar în caz de insuficiență renală, pacienții pot necesita dializă sau transplant renal.4 Complicațiile pot face parte din prezentarea inițială, dar se pot dezvolta și în timp, pe măsură ce boala progresează.
SLE nu trebuie confundat cu lupusul eritematos indus de medicamente (DILE). Medicamentele care cauzează frecvent DILE includ hidralazina, procainamida, izoniazida, minociclina, diltiazemul și inhibitorii factorului de necroză tumorală (TNF). Deși prezentarea poate fi similară în ceea ce privește artralgia și oboseala, pacienții cu DILE sunt mai puțin susceptibili de a prezenta leziuni ale organelor sau manifestări dermatologice. Crizele de DILE au fost observate de la luni până la ani după inițierea medicamentului afiliat, iar simptomele se rezolvă în câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului.5
Datorită acestor variabilități de prezentare, furnizorii pot avea nevoie de ani de zile pentru a ajunge la un diagnostic, ceea ce duce la creșterea morbidității și la o scădere a calității vieții raportate de pacienți. Un studiu din 2019 a utilizat calitatea vieții legate de sănătate (HRQoL) pentru a evalua condițiile fizice, mentale și sociale ale pacienților cu LES. Acest studiu a evaluat 6.510 pacienți cu ajutorul chestionarului de sănătate Short Form Health Survey (SF-36) cu 36 de itemi, cu scoruri cuprinse între 0-100; scorurile mai mari implică o stare de sănătate mai bună. Pacienții cu LES au demonstrat un scor al componentei fizice de 46,10 și un scor al componentei mentale de 50,37. Acești pacienți au obținut un scor fizic și mental mai mic decât populația generală și pacienții care trăiesc cu alte boli cronice, cum ar fi diabetul de tip 2 și hipertensiunea arterială. Rata mai mică de incidență a LES poate avea ca rezultat servicii de sănătate inadecvate și. ulterior, scoruri mai mici ale HRQoL în rândul acestei populații.6 Deși tratamentele actuale au îmbunătățit calitatea vieții pacienților, rămân nevoi nesatisfăcute. Pe lângă diagnosticul întârziat și o calitate a vieții mai scăzută, probleme cum ar fi controlul insuficient al bolii, comorbiditățile și toxicitatea terapiei justifică o creștere a cercetării pentru a înțelege mai bine boala, precum și pentru a dezvolta produse noi.7
Legitimări și clasificări
Clasificările anterioare ale LES includ criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR), revizuite în 1997, și criteriile Clinicii de Colaborare Internațională pentru Lupus Sistemic (SLICC) publicate în 2012. În prezent, ACR și Liga Europeană Împotriva Reumatismului (EULAR) colaborează pentru a dezvolta noi clasificări pentru LES. Noile clasificări au fost prezentate pentru prima dată la reuniunea anuală din 2017 a ACR/Association of Rheumatology Health Professionals din San Diego, California. Noile clasificări utilizează o abordare ponderată, spre deosebire de o cerință minimă de semne/simptome, așa cum făceau criteriile anterioare ale ACR și SLICC.
Sistemul de clasificare ACR constă în 11 criterii; patru dintre acestea trebuie îndeplinite pentru clasificarea LES.8,9 Semnele și simptomele SLICC sunt clasificate fie ca fiind clinice, fie imunologice. Pacienții trebuie să îndeplinească patru dintre aceste criterii, cu cel puțin o trăsătură clinică și una imunologică, sau să fie diagnosticați cu LN dovedit prin biopsie, în plus față de faptul că au un anticorp antinuclear (ANA) pozitiv sau anticorpi anti-ADN bicatenar, pentru a fi clasificați pentru LES.10
În proiectul de criterii de clasificare ACR/EULAR, se folosește un sistem de puncte pentru cele 22 de semne și simptome. Fiecărui semn sau simptom i se atribuie o valoare, iar un pacient trebuie să obțină cel puțin 10 puncte și să prezinte un titru ANA de cel puțin 1:80 pe celule epiteliale umane-2 (HEp-2) pozitive, sau un echivalent, pentru a îndeplini criteriile de clasificare a LES. Beneficiile acestei clasificări ponderate includ evaluarea pacienților care nu îndeplinesc criteriile minime din schemele de clasificare anterioare, precum și identificarea faptului dacă pacienții cu un scor mai mare prezintă rezultate mai proaste. Aceste noi clasificări demonstrează o sensibilitate de 96,2% și o specificitate de 94,43%.11 Comparativ cu sensibilitatea de 77% până la 91% și specificitatea de 91% până la 96% a criteriilor ACR din 1997, noile criterii au o sensibilitate îmbunătățită și o specificitate similară. În comparație cu sensibilitatea de 92% până la 99% și specificitatea de 74% până la 88% a criteriilor SLICC din 2012, noile criterii au o sensibilitate similară și o specificitate îmbunătățită.12 Sensibilitatea și specificitatea îmbunătățite, în comparație cu criteriile anterioare în ansamblu, ajută la o clasificare mai precisă a LES.13-15 A se vedea tabelul 1 pentru o comparație cuprinzătoare a acestor criterii.
Tratament
Există multe niveluri de gravitate și complicații ale LES care necesită tratament. Tratamentul depinde de prezentare și opțiunile includ antimalarice, glucocorticoizi, imunosupresoare și produse biologice. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pot fi, de asemenea, utilizate pentru a trata inflamația și durerea.
Hidroxiclorochina (HCQ): HCQ este un agent antimalarie aprobat pentru LES în 1957. Este utilizat pentru a trata manifestările cutanate și artralgia, precum și boala renală activă, cu tratament imunosupresor concomitent.16 HCQ este adesea administrat împreună cu agenți glucocorticoizi sistemici ca tratament de primă linie pentru a îmbunătăți rezultatele pe termen lung și supraviețuirea generală.17 Pacienții care utilizează HCQ sunt expuși riscului de toxicitate retiniană și trebuie să efectueze examinări oftalmologice de rutină. Pentru a minimiza acest risc, pacienții trebuie să primească o doză maximă de 5 mg/kg/zi în funcție de greutatea corporală reală. În cazul în care pacienții nu răspund la HCQ, poate fi luată în considerare clorochina; cu toate acestea, aceasta prezintă un risc mai mare de retinopatie și trebuie monitorizată îndeaproape.
Glucocorticoizi (GC): GC care sunt adesea utilizați includ metilprednisolonul și prednisonul. Acești agenți sunt utilizați pentru a obține un răspuns clinic rapid și o scădere a inflamației la pacienții care prezintă cazuri severe de LES cu manifestări active. Terapia pulsatorie de 500-1.000 mg de metilprednisolon zilnic timp de 3-5 zile sau o conicitate de 0,5-1 mg/kg de prednison poate fi utilizată pentru a asigura o tranziție între pacienți în timpul tratamentului inițial sau de ajustare. În plus față de dozele mai mari de GC pe termen scurt, unii pacienți pot avea nevoie de doze mai mici pe termen lung pentru a-și controla boala. Pacienții sunt adesea menținuți cu doze echivalente cu prednisonul de <7,5mg/zi în eforturile de a evita efectele adverse, cum ar fi osteoporoza indusă de GC.16
Imunosupresoare: Imunosupresoarele includ azatioprina (AZA), micofenolatul mofetil (MMF) și ciclofosfamida (CYC). Acești agenți sunt indicați la pacienții cu LN, precum și la pacienții cu alte afecțiuni semnificative ale organelor. Algoritmul de tratament prezentat în figura 1 este adaptat de la ACR și descrie în detaliu tratamentul LN de clasa III și IV. Pacienții care prezintă LN de clasa III și IV sunt inițiați fie cu MMF, fie cu CYC în doze mici/înalte, în funcție de etnia pacientului. Tratamentul inițial este menținut timp de 6 luni înainte de a scădea doza sau de a schimba agenții.4 AZA este o opțiune de tratament în cazul unei ameliorări în urma tratamentului inițial; cu toate acestea, este mai puțin eficient decât MMF în menținerea remisiunii LN, dar este luat în considerare pentru pacientele gravide, deoarece MMF și CYC sunt teratogene.4,16
Agenți biologici: Agenții biologici utilizați în tratamentul LES includ rituximab și belimumab, ambii anticorpi monoclonali. Rituximab vizează celulele B și este utilizat pentru a trata prezentările renale și ale SNC ale LES. Acest agent este recunoscut ca un agent de linia a doua sau a treia pentru boala activă. Belimumab țintește factorul de activare a celulelor B stimulator al limfocitelor B (BLyS).18 Belimumab este aprobat pentru utilizare în boala activă împreună cu terapiile standard, inclusiv GC, antimalarice, AINS, MMF și AZA. Cu toate acestea, nu este recomandat pentru utilizarea concomitentă cu CYC sau alte produse biologice.16,19 Este cel mai recent medicament aprobat de FDA pentru LES; înainte de aprobarea belimumabului în 2011, nu mai existase niciun medicament nou aprobat pentru LES de peste 50 de ani.20
Alți agenți: În afară de agenții enumerați mai sus, există și alți agenți utilizați off-label pentru tratarea LES. Aceștia includ medicamente antireumatice modificatoare de boală (DMARD), cum ar fi metotrexatul, leflunomida și inhibitorii de calcineurină (tacrolimus și ciclosporina). De asemenea, sunt luate în considerare și alte medicamente biologice, cum ar fi inhibitorii TNF, abatacept și tocilizumab.16
Obiectivele terapiei: Obiectivele terapeutice sunt individualizate cu intenția de a obține remisiunea, de a preveni alte leziuni ale organelor și de a îmbunătăți calitatea vieții pacientului. Acestea pot include monitorizarea activității bolii (cu instrumente precum Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised sau British Isles Lupus Assessment Group measure); prevenirea viitoarelor crize; și scopul de a reduce dozele de GC și toxicitățile medicamentoase concomitente. 21
Medicamente de referință
Agenții actuali ajută la tratamentul de întreținere și simptomatic al LES. Nevoia nesatisfăcută și variabilitatea în LES justifică noi terapii țintite pentru a îmbunătăți în continuare tratamentul dincolo de imunosupresia nespecifică. Cu toate acestea, mulți agenți au apărut și au dispărut din pipeline-uri fără a obține aprobarea. La începutul anului 2019, rigerimod (Lupuzor), interferon-alfa (IFN) kinoid, atacicept și obexelimab se află în diferite stadii ale investigațiilor de fază III, iar aprobările lor sunt foarte așteptate. Printre țintele pentru dezvoltarea de noi medicamente se numără receptorii complexului major de histocompatibilitate (MHC clasa II), IFN-alfa, ligandul care induce proliferarea BLyS/a (APRIL) și receptorii CD19/FcyRIIb. Alte potențiale produse noi suplimentare care sunt deja aprobate în Statele Unite, dar care nu sunt indicate în prezent pentru LES, includ ustekinumab și baricitinib, care vizează inhibitorii interleukinei (IL)-12/IL-23 și, respectiv, inhibitorii Janus kinazei (JAK)1/JAK2. Este justificată investigarea în continuare a acestor agenți.
Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod este un nou agent în curs de dezvoltare care modulează activarea celulelor T autoreactive prin direcționarea receptorilor MHC clasa II, prevenind astfel producerea de autoanticorpi de către organism și răspunsul imunitar rezultat. Această țintă din amonte a cascadei imune diferă de produsele existente care țintesc mai în aval, la nivelul celulelor B. Au fost raportate rezultatele fazei III, iar rigerimodul a primit desemnarea fast-track, precum și o evaluare specială a protocolului din partea FDA.22 Rigerimod face parte din Programul de acces gestionat, care permite accesul timpuriu la medicamente pentru pacienți înainte de aprobarea New Drug Application (NDA); de asemenea, face parte dintr-un studiu de prelungire cu rezultate anticipate în 2019.23 Rigerimod avansează în procesul de aprobare.24
IFN-alfa kinoid: IFN-alfa kinoid este un produs unic în curs de dezvoltare. Spre deosebire de celelalte produse, IFN-alfa kinoid este injectat IM în participant ca imunizare. Produsul este compus dintr-un complex cu IFN-alfa inactivat și o proteină purtătoare de stimulare a T-helperilor. Complexul determină producerea de anticorpi împotriva IFN-alfa, care este supraprodusă la pacienții cu LES și provoacă inflamație. Producția de anticorpi previne această inflamație. Studiul de fază IIb a arătat o semnificație statistică în ceea ce privește reducerea utilizării steroizilor, precum și a IFN-alfa la săptămâna 36. Agentul a primit statutul fast-track de la FDA și se îndreaptă spre investigația de fază III.25,26
Atacicept: Atacicept acționează prin inhibarea sistemelor de activare a celulelor B, vizând BLyS și APRIL.18 Pacienților din studiul său de fază IIb li s-au administrat injecții SC săptămânale fie de 75 mg, 150 mg, fie de placebo. Pacienții cu niveluri ridicate de activitate a bolii la momentul inițial au avut mai multe șanse de a atinge punctele finale de activitate scăzută a bolii, stare de activitate scăzută a bolii lupice (LLDAS) și remisiune la 48 de săptămâni luând atacicept 150 mg decât cei care au luat 75 mg sau placebo. Reduceri ale crizelor, precum și un profil de siguranță acceptabil au fost, de asemenea, observate cu tratamentul cu atacicept. Agentul progresează în investigația de fază III.27-29
Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) vizează receptorii CD19 și FcyRIIb care inhibă activitatea celulelor B atunci când sunt activate. În cadrul studiului de fază II, participanții care au obținut o reducere a activității lupusului atunci când au fost retrași de la medicamentele imunosupresoare, cu excepția antimalarice, au prezentat o tendință pozitivă de menținere a acestor îmbunătățiri atunci când li s-a administrat obexelimab. Acest agent progresează, de asemenea, în investigația de fază III. 30
Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab este un antagonist al IL-12 și IL-23 aprobat anterior pentru psoriazisul în plăci, artrita psoriazică și boala Crohn. Într-un studiu de fază II, ustekinumab a îndeplinit punctele finale primare ale studiului, 62% dintre pacienții tratați cu ustekinumab obținând un răspuns SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) la săptămâna 24, comparativ cu 33% dintre pacienții tratați cu placebo. Acest produs este în prezent înrolat și recrutează pentru o investigație de fază III. 31
Baricitinib (Olumiant): Baricitinib este un inhibitor JAK1 și JAK2 care blochează citokinele proinflamatorii. A fost aprobat în 2018 pentru prima sa indicație, poliartrita reumatoidă.32 Studiul de fază II al produsului pentru LES a demonstrat o ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic a semnelor și simptomelor de artrită și erupție cutanată, a răspunsului SRI-4, a reducerii crizelor, a LLDAS și a numărului de articulații sensibile la pacienții care au primit baricitinib 4 mg pe zi. Baricitinib a trecut la o investigație de fază III și i s-a acordat statutul fast-track de către FDA.33,34
Pipeline: Pipeline-ul pentru LES a devenit robust și dinamic în comparație cu ultimii 50 de ani de dezvoltare a medicamentelor pentru această boală. Alături de acești agenți, există multe investigații de fază II în curs de desfășurare, așa cum sunt descrise în tabelul 2. Acești agenți vizează citokinele, semnalizarea intracelulară, costimularea, proteazomii și proteinele de fuziune. Medicamentele pot fi, și adesea sunt, terminate în orice etapă de dezvoltare. Deși există atât de multe medicamente aflate în prezent în lucru, probabilitatea de aprobare pe parcursul tuturor fazelor este scăzută. Organizația pentru inovare în biotehnologie (BIO) a inițiat un studiu privind rata de succes a dezvoltării clinice a medicamentelor de la 1.103 companii pe o perioadă de 9 ani (2006-2015). Medicamentele autoimune au avut o probabilitate de 11,1% de obținere a aprobării FDA din faza I, o probabilitate de 17% în faza II, o probabilitate de 53,5% în faza III și o probabilitate de 86% după depunerea NDA sau a cererii de licență biologică.35 Deși în prezent există mulți agenți pentru LES în faza II și III, datele din acest studiu BIO prevăd, din păcate, o probabilitate scăzută de aprobare.
Concluzie
Tratamentul LES a înregistrat progrese semnificative în ultimul deceniu; cu toate acestea, managementul LES este complex, cu o multitudine de complicații și diverse opțiuni de tratament. Pacienții au nevoie de un plan cuprinzător de îngrijire și de gestionare a complicațiilor atât ale bolii, cât și ale tratamentului. Farmaciștii pot fi integrați în îngrijirea pacienților cu LES, în special în domeniul monitorizării medicamentelor, al aderenței și al gestionării efectelor adverse, precum și al serviciilor de vaccinare și al gestionării durerii. Pe măsură ce companiile farmaceutice devin din ce în ce mai interesate de LES, medicamentele experimentale aflate în pregătire vor continua, de asemenea, să crească și, poate, să învingă șansele și să conducă la aprobarea produselor.
1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Înțelegerea epidemiologiei și progresiei lupusului eritematos sistemic. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Lupus eritematos sistemic. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Accesat la 24 noiembrie 2018.
3. CDC. Lupus eritematos sistemic. 17 octombrie 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Accesat la 24 noiembrie 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chin HH, Chauhan K. Lupus eritematos indus de medicamente. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Accesat la 28 iunie 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. Impactul LES asupra calității vieții legate de sănătate evaluate cu SF-36: o revizuire sistemică și o meta-analiză. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Nevoi medicale nesatisfăcute în lupusul eritematos sistemic. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Lupus eritematos sistemic. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Lupusul eritematos sistemic: abordarea asistenței primare pentru diagnostic și management. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivarea și validarea criteriilor de clasificare a clinicii colaboratoare internaționale de lupus sistemic pentru lupus eritematos sistemic. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Noile criterii de clasificare a LES resetează definiția bolii. MDedge. 22 iunie 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Accesat la 19 octombrie 2018.
12. Freeman S. Criteriile de clasificare a LES au rezultate bune în studiul de validare. MDedge. 22 iunie 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Accesat la 22 iunie 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validarea criteriilor de clasificare a LES propuse de EULAR/ACR SLE față de criteriile de clasificare SLICC SLE (rezumat). Arthritis Rheumatol. 2018;70(supl. 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Sensibilitatea crescută a noului (2017) și a SLICC 2012 în comparație cu criteriile de clasificare ACR 1997 în lupusul eritematos sistemic timpuriu (LES): criteriile 2017 și 2012 pot clasifica subgrupuri de pacienți care nu se suprapun (rezumat). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Lupus eritematos sistemic: o revizuire a abordării clinice a diagnosticului și o actualizare a terapiilor țintite actuale. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Diagnosticul și managementul lupusului eritematos sistemic. Reumatologie (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Algoritmi de tratament în lupusul eritematos sistemic. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profilul ataciceptului și potențialul său în tratamentul lupusului eritematos sistemic. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab in systemic lupus erythematosus: o actualizare pentru clinicieni. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. Evoluția descoperirii medicamentelor în lupusul eritematos sistemic. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recomandări de la un grup de lucru internațional. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Accesat la 22 octombrie 2018.
23. Corporate Update (comunicat de presă). Londra, Anglia: ImmuPharma; 7 septembrie 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Accesat la 22 octombrie 2018.
24. Top line results of LupuzorTM pivotal phase III (comunicat de presă). Londra, Anglia: ImmuPharma PLC; 17 aprilie 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Accesat la 22 octombrie 2018.
25. Neovacs anunță rezultatele studiului său de fază IIB pentru IFN-alfa kinoid în tratamentul lupusului, care permite continuarea dezvoltării clinice în faza III . Paris, Franța și Boston, MA: Neovacs; 3 iulie 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Accesat la 22 octombrie 2018.
26. Neovacs anunță reuniunea consiliului consultativ clinic pentru a proiecta studiul de fază III pentru IFN-K în lupus (comunicat de presă). Paris, Franța; Boston, MA: Neovacs; 31 ianuarie 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Accesat la 10 februarie 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Atingerea unei activități scăzute a bolii și a remisiunii la pacienții cu LES care au început cu o activitate ridicată a bolii în cadrul studiului atacicept faza IIb adresa II și extinderea sa pe termen lung (rezumat). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Raționamentul dozei de atacicept pentru un studiu de fază 3 la pacienții cu activitate ridicată a bolii și LES pozitiv la autoanticorpi (rezumat). Arthritis Rheumatol. 2018;70(supl. 10).
29. Mumal I. Atacicept, o proteină care vizează celulele B, a redus erupțiile de lupus în studiile clinice. 9 aprilie 2018. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Accesat la 20 ianuarie 2019.
30. Xencor anunță rezultatele topline ale studiului de fază 2 al XmAb®5871 în lupusul eritematos sistemic și selectarea rezumatului de ultimă oră pentru prezentare la reuniunea anuală ACR 2018 (comunicat de presă). Monrovia, CA: Xencor; 5 octombrie 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. 5 octombrie 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Eficacitatea și siguranța ustekinumab, un inhibitor al IL-12 și IL-23, la pacienții cu lupus eritematos sistemic activ: rezultatele unui studiu multicentric, dublu-orb, de fază 2, randomizat și controlat. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA aprobă Olumiant® (baricitinib) comprimate de 2 mg pentru tratamentul adulților cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 1 iunie 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22 octombrie 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib pentru lupusul eritematos sistemic: un studiu de fază 2, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA acordă desemnarea rapidă a programului de dezvoltare a baricitinibului pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic (LES) (comunicat de presă). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 13 decembrie 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Ratele de succes ale dezvoltării clinice 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Accesat la 1 februarie 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Accesat la 11 aprilie 2019.
37. Kemp A. Update on TULIP 1 phase III trial for anifrolumab in systemic lupus erythematosus (comunicat de presă). Cambridge, Anglia: AstraZeneca; 31 august 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22 octombrie 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Discovery of GDC-0853: a potent, selective, and noncovalent bruton’s tyrosine kinase inhibitor in early clinical development. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB și Biogen anunță rezultatele topline ale unui studiu de fază 2B cu dapirolizumab pegol în lupusul eritematos sistemic . Bruxelles, Belgia și Cambridge, MA: Biogen; 23 octombrie 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10 noiembrie 2018.
40. Biotest AG: Studiul de fază IIa demonstrează un profil favorabil de siguranță și tolerabilitate pentru anticorpul monoclonal BT-063 al Biotest pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic (LES) (comunicat de presă). Dreieich, Germania: Biotest AG; 19 iulie 2018.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Accesat la 1 mai 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Modulatorul cereblon iberdomide induce degradarea factorilor de transcripție Ikaros și Aiolos: imunomodularea la voluntari sănătoși și relevanța pentru lupusul eritematos sistemic. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: înțelegerea mecanismului de acțiune. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia inițiază un studiu de eficacitate și siguranță în doze multiple cu cenerimod pentru tratamentul lupusului eritematos sistemic (comunicat de presă). Allschwil, Elveția: Idorsia; 7 ianuarie 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Accesat la 20 ianuarie 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) prevents inflammatory macrophage differentiation: a potential role in RA and SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, un anticorp monoclonal care vizează bdca2, demonstrează dovezi de dovadă a activității biologice la subiecții cu lupus cutanat. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Siguranța, farmacocinetica și farmacodinamica RSLV-132, o proteină de fuziune RNase-Fc în lupusul eritematos sistemic: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lupus. 2016;26(8):825-834.