, cunoscut și sub numele de Suvorexant, este un medicament antagonist al receptorilor de orexină utilizat pentru insomnie . În timp ce majoritatea celorlalte medicamente pentru insomnie, cum ar fi Ambien și Lunesta, sunt agoniști ai receptorilor de acid gama-aminobutiric (GABA) și acționează pentru a încetini declanșările neuronale, Belsomra este primul medicament care vizează orexina . Orexina, cunoscută și sub numele de hipocretină, este un neurotransmițător care se leagă de receptori pentru a determina vigilența și starea de veghe. Prin faptul că vizează receptorii orexinei, Belsomra întrerupe semnalele care determină starea de veghe și va duce la somn . Datorită acestei inhibiții, un efect secundar comun al Belsomra este somnolența sau somnolența de a doua zi .

Funcție

Neuropeptidele orexină, și , pot excita neuronii din creier și pot afecta mai multe sisteme, inclusiv sistemele de acetilcolină, dopamină, histamină și norepinefrină . Aceste neuropeptide de orexină se leagă la două subtipuri de receptori, receptorul de orexină 1 și receptorul de orexină 2, ambii fiind receptori cuplați cu proteina G (GPCR) . GPCR-urile pot detecta o moleculă din afara celulei și pot trimite un semnal prin transducție pentru a determina celulele să răspundă . Astfel, legarea celor doi poate controla starea de veghe la om. În cadrul studiilor, Orexina-B s-a dovedit a fi mai selectivă în ceea ce privește legarea, alegând să se lege de receptorul Orexinei de tip 2 în majoritatea timpului. Orexina-A a demonstrat o selectivitate egală la ambele tipuri de receptori . Belsomra este un antagonist dublu al receptorilor de orexină și are capacitatea de a bloca atât receptorii de orexină 1, cât și 2, inhibând astfel legarea neuropeptidelor. Prin blocarea acestei interacțiuni, somnul poate avea loc .

Repere structurale

Belsomra își asumă o conformație asemănătoare cu cea a unei potcoave atunci când se leagă la buzunarul de legare ortosterică al unuia sau al celuilalt . Prin împiedicare sterică, această conformație în formă de potcoavă oprește mișcarea domeniului transmembranar prin intrarea în contact cu helicele alfa ale tuturor domeniilor transmembranare, cu excepția primului, la intrarea în situsul de legare al receptorului. . Tipurile de interacțiuni dintre Belsomra și ambele subtipuri de receptori de orexină includ interacțiunile Van Der Waals, împachetarea aromatică prin intermediul legăturilor pi ale aminoacizilor aromatici și legătura de hidrogen. Cea mai semnificativă legătură de hidrogen are loc între amida din Belsomra și lanțul lateral al (receptorului de orexină 1) și lanțul lateral al (receptorului de orexină 2) . Moleculele de apă joacă, de asemenea, un rol în legătura de hidrogen prin formarea de punți între medicamentul Belsomra în sine și Asn324 și Asn324 ale receptorilor de orexină . Diferențele structurale ale situsurilor de legare ale celor doi receptori de orexină implică doar doi aminoacizi: în receptorul 2 este în receptorul 1, în timp ce în receptorul 2 este în receptorul 1. .

Relația cu insomnia

Insomnia este o tulburare de somn care este văzută ca fiind cauzată în principal de stres și are ca rezultat o cooperare ineficientă între căile de somn și de trezire ale sistemului de trezire. Ramura sistemului de trezire care ajunge la hipotalamusul lateral, care conține sistemul de semnalizare neuropeptidică orexină concentrată în melatonină, este una dintre cele mai semnificativ afectate zone ale rețelei de veghe. Acest sistem de orexină este un promotor major al stării de veghe și este cel mai activ în timpul eforturilor de susținere și menținere a stării de veghe, în timp ce prezintă o activitate redusă în timpul somnului. Orexinele prezintă o activitate redusă în timpul somnului deoarece sistemele de promovare a stării de veghe sunt blocate de neuronii nucleului preoptic ventrolateral și, astfel, nu pot acționa. În timpul somnului, acești neuroni VLPO sunt activați și formează clustere dense care conțin GABA și galanină, care ajută la funcția lor de inhibitori pentru trezire. În cazul insomniei, structurile care reglează sistemul de excitare al pacientului sunt neobișnuit de active în timpul somnului și, astfel, sistemul nu reușește să se dezactiveze. Belsomra este un medicament care contracarează acest lucru, acționând ca un antagonist dublu în interacțiunile sale cu receptorii de orexină 1 și 2, în scopul de a dezactiva sistemul de excitare pentru ca pacienții să doarmă cu o activitate redusă a orexinei. Acest lucru ar putea, de asemenea, să exacerbeze simptomele narcolepsiei, deoarece activitatea deja redusă a orexinei ar fi diminuată cu mare risc pentru pacienții cu această tulburare de somn.

.