US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRACT: O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença auto-imune que se apresenta com vários graus de envolvimento de órgãos e sistemas. O tratamento atualmente inclui antimaláricos, glicocorticóides, imunossupressores e produtos biológicos. O diagnóstico tardio do LES e a diminuição da qualidade de vida justificam uma melhoria na classificação, bem como no tratamento. Os critérios de classificação do American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism propõem um sistema de pontos para melhorar a classificação. A pesquisa no LES continua com vários medicamentos em vários estágios de desenvolvimento.

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença auto-imune crônica que é um desafio para o diagnóstico e tratamento devido à sua heterogeneidade clínica e causa desconhecida. Ao contrário dos indivíduos saudáveis, os doentes com LES têm células T e B que reagem aos ácidos nucleicos do próprio doente e às proteínas de ligação. Estas células T e B auto-reactivas resultam no desenvolvimento de auto-anticorpos que levam à inflamação, danos nos tecidos e possíveis lesões de órgãos finais infligidas pelo próprio sistema imunitário do doente. Especula-se que fatores genéticos e ambientais desempenham um papel na etiologia do LES.1

Estudos epidemiológicos mostram uma maior freqüência de LES em mulheres – predominantemente mulheres em idade fértil do que homens, com uma proporção de 10:1. As taxas de incidência de LES em todo o mundo são de aproximadamente 1 a 10 por 100.000 pessoas/ano, e as taxas de prevalência variam de 20 a 70 por 100.000 pessoas/ano. Pessoas de ascendência africana, asiática ou hispânica correm um risco maior de se apresentarem com LES do que pessoas de ascendência europeia.1

A doença apresenta-se de forma diferente em cada pessoa, com diferentes graus de envolvimento de órgãos e sistemas. Os sistemas de órgãos afetados incluem a pele, articulações, rins, pulmões, sistema nervoso central (SNC) e sistema hematopoiético. A apresentação inicial muitas vezes inclui fadiga, artralgia e a marca da borboleta erupção cutânea. No entanto, estes sintomas não são necessários para o diagnóstico. Outras complicações associadas com a doença incluem vasculite, alopecia, ulcerações da boca, nefrite, pericardite, neuropatia periférica, comprometimento cognitivo, ansiedade e depressão.2,3

SLE grave pode levar à inflamação de órgãos vitais como o cérebro e os rins. Inflamação do sistema nervoso pode levar a problemas de memória, confusão, derrames e até convulsões. A inflamação dos rins, referida como lupus nephritis (LN), pode danificar os rins e a sua capacidade de filtrar o sangue; 35% dos doentes com LES têm LN no diagnóstico de LES e 50% a 60% desenvolvem LN nos 10 anos seguintes ao diagnóstico de LES. A gravidade varia de classe I a V e, em caso de insuficiência renal, os pacientes podem necessitar de diálise ou transplante renal.4 Complicações podem fazer parte da apresentação inicial, mas também podem desenvolver-se com o tempo à medida que a doença progride.

SLE não deve ser confundido com lúpus eritematoso induzido por drogas (DILE). Drogas que comumente causam DILE incluem hidralazina, procainamida, isoniazida, minociclina, diltiazem e inibidores do fator de necrose tumoral (TNF). Embora a apresentação possa ser semelhante em artralgia e fadiga, pacientes com DILE são menos propensos a apresentar lesões de órgãos ou manifestações dermatológicas. As crises de DILE têm sido observadas de meses a anos após o início da droga afiliada, e os sintomas se resolvem em semanas após a descontinuação.5

Devido a estas variabilidades na apresentação, os provedores podem levar anos para chegar a um diagnóstico, levando ao aumento de morbidades e a uma queda na qualidade de vida relatada pelo paciente. Um estudo de 2019 utilizou a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) para avaliar as condições físicas, mentais e sociais dos pacientes com LES. Este estudo avaliou 6.510 pacientes usando o questionário de saúde de 36 itens (SF-36) com escores que variam de 0 a 100; escores mais altos implicam uma melhor condição de saúde. Os pacientes com LES demonstraram um escore de componente físico de 46,10 e um escore de componente mental de 50,37. Esses pacientes tiveram escores físicos e mentais menores que a população em geral e pacientes que vivem com outras doenças crônicas, tais como diabetes tipo 2 e hipertensão. A menor taxa de incidência de LES pode resultar em serviços de saúde inadequados e, posteriormente, em escores de HRQoL mais baixos entre essa população.6 Embora os tratamentos atuais tenham melhorado a qualidade de vida dos pacientes, as necessidades não atendidas permanecem. Além do diagnóstico tardio e da menor QdV, problemas como controle insuficiente da doença, comorbidades e toxicidade terapêutica justificam um aumento na pesquisa para melhor entender a doença, bem como desenvolver novos produtos.7

Guidelines and Classifications

Previous SLE classifications include the American College of Rheumatology (ACR) criteria, revised in 1997, and the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) criteria published in 2012. Atualmente a ACR e a Liga Européia Contra o Reumático (EULAR) estão colaborando para desenvolver novas classificações para o LES. As novas classificações foram apresentadas pela primeira vez na reunião anual da ACR/Associação de Profissionais de Saúde de Reumatologia de 2017 em San Diego, Califórnia. As novas classificações utilizam uma abordagem ponderada em oposição a um requisito mínimo de sinal/sintoma, como fizeram os critérios anteriores do ACR e do SLICC.

O sistema de classificação do ACR consiste em 11 critérios; quatro deles devem ser preenchidos para a classificação do LES.8,9 Os sinais e sintomas do SLICC são classificados como clínicos ou imunológicos. Os doentes devem cumprir quatro destes critérios, com pelo menos uma característica clínica e uma imunológica, ou ser diagnosticados com LN biopsia comprovada, para além de terem um anticorpo antinuclear positivo (ANA) ou anticorpos de ADN de fio duplo a serem classificados para o LES.10

No projecto de critérios de classificação ACR/EULAR, é utilizado um sistema de pontos para os 22 sinais e sintomas. A cada sinal ou sintoma é atribuído um valor, e um paciente deve marcar pelo menos 10 pontos e apresentar um título de ANA de pelo menos 1:80 nas células positivas do epitélio-2 humano (HEp-2), ou um equivalente, para cumprir os critérios de classificação do LES. Os benefícios desta classificação ponderada incluem avaliar os pacientes que ficam aquém dos critérios mínimos nos esquemas de classificação anteriores, bem como identificar se pacientes com uma pontuação mais alta apresentam resultados piores. Essas novas classificações demonstram 96,2% de sensibilidade e 94,43% de especificidade.11 Em comparação com os 77% a 91% de sensibilidade e 91% a 96% de especificidade dos critérios ACR de 1997, os novos critérios melhoraram a sensibilidade e a especificidade similar. Em comparação com os 92% a 99% de sensibilidade e 74% a 88% de especificidade dos critérios SLICC de 2012, os novos critérios têm sensibilidade semelhante e especificidade melhorada.12 A sensibilidade e especificidade melhoradas, quando comparadas com critérios anteriores como um todo, ajudam a classificar com mais precisão o LES.13-15 Veja a Tabela 1 para uma comparação abrangente desses critérios.

Tratamento

Existem muitos níveis de gravidade e complicações do LES que requerem gerenciamento. O tratamento depende da apresentação e as opções incluem antimaláricos, glucocorticoides, imunossupressores e biológicos. Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) também podem ser usados para tratar inflamação e dor.

Hidroxicloroquina (HCQ): HCQ é um agente antimalárico aprovado para o LES em 1957. É usado para tratar manifestações cutâneas e artralgia, assim como doença renal ativa, com tratamento imunossupressor concomitante.16 O HCQ é freqüentemente administrado com agentes glicocorticóides sistêmicos como tratamento de primeira linha para melhorar os resultados a longo prazo e a sobrevivência geral.17 Pacientes que usam HCQ estão em risco de toxicidade da retina e são obrigados a realizar exames oftalmológicos de rotina. Para minimizar esse risco, os pacientes devem ser dosados com uma dose máxima de 5 mg/kg/dia, de acordo com o peso corporal real. Se os pacientes não responderem ao HCQ, a cloroquina pode ser considerada; no entanto, ela carrega um risco maior de retinopatia e deve ser monitorada de perto.

Glucocorticóides (GCs): Os GC frequentemente utilizados incluem metilprednisolona e prednisona. Estes agentes são utilizados para alcançar uma resposta clínica rápida e diminuir a inflamação em pacientes que apresentam casos graves de LES com manifestações ativas. A terapia de pulso de 500-1.000 mg de metilprednisolona diariamente durante 3-5 dias ou 0,5-1 mg/kg de prednisona pode ser utilizada para fazer a ponte entre os doentes durante a terapia inicial ou de ajustamento. Além de doses mais elevadas de GC a curto prazo, alguns pacientes podem necessitar de doses mais baixas a longo prazo para controlar a sua doença. Os pacientes são frequentemente mantidos em doses equivalentes de prednisona de <7,5mg/dia nos esforços para evitar efeitos adversos, como osteoporose induzida por GC.16

Immunosupressores: Os imunossupressores incluem azatioprina (AZA), micofenolato mofetil (MMF) e ciclofosfamida (CYC). Estes agentes são indicados em pacientes com LN, bem como em pacientes com outros envolvimentos orgânicos significativos. O algoritmo de tratamento mostrado na Figura 1 é adaptado do ACR e descreve em detalhes o tratamento com LN classe III e IV. Os pacientes que apresentam LN classe III e IV são iniciados com MMF ou CYC de baixa/alta dose, dependendo da etnia do paciente. O tratamento inicial é mantido por 6 meses antes de baixar a dosagem ou trocar os agentes.4 AZA é uma opção de tratamento após a melhora após o tratamento inicial; entretanto, é menos eficaz que o MMF na manutenção da remissão do LN, mas é considerado para pacientes grávidas como MMF e CYC são teratogênicos.4,16

Agentes Biológicos: Os agentes biológicos usados no tratamento do LES incluem rituximab e belimumab, ambos anticorpos monoclonais. Rituximab visa as células B e é usado para tratar apresentações renais e do SNC do LES. Este agente é reconhecido como um agente de segunda ou terceira linha para doença ativa. Belimumab tem como alvo o estimulador do fator ativador das células B de linfócitos B (BLyS).18 Belimumab é aprovado para uso em doenças ativas em conjunto com terapias padrão incluindo GCs, antimaláricos, NSAIDs, MMF e AZA. Entretanto, não é recomendado para uso concomitante com CYC ou outros produtos biológicos.16,19 É o mais recente medicamento aprovado pelo FDA para o LES; antes da aprovação do Belimumab em 2011, não havia nenhum medicamento novo aprovado para o LES há mais de 50 anos.20

Outros Agentes: Além dos agentes listados acima, há outros agentes usados fora do rótulo para tratar o LES. Estes incluem drogas anti-reumáticas modificadoras de doenças (DMARD) como metotrexato, leflunomida e inibidores de calcineurina (tacrolimus e ciclosporina). Outros produtos biológicos, tais como inibidores de TNF, abatacept e tocilizumab, também são considerados.16

Goals of Therapy: Os objetivos terapêuticos são individualizados com a intenção de alcançar a remissão, prevenir mais danos aos órgãos e melhorar a QoL do paciente. Isso pode incluir o monitoramento da atividade da doença (com instrumentos como o Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised, ou British Isles Lupus Assessment Group measure); prevenção de futuras crises; e com o objetivo de diminuir as doses de GC e as toxicidade das drogas concomitantes.21

Fármacosipeline

Os agentes atuais ajudam na manutenção e no tratamento sintomático do LES. A necessidade não atendida e a variabilidade do LES justifica novas terapias direcionadas para melhorar ainda mais o tratamento além da imunossupressão inespecífica. No entanto, muitos agentes têm entrado e saído de tubulações sem obter aprovação. Desde o início de 2019, o rigerimod (Lupuzor), o interferon-alpha (IFN) kinoide, atacicept e o obexelimab estão em várias fases de investigação da fase III, e as suas aprovações são altamente antecipadas. Os alvos para o desenvolvimento de novos fármacos incluem grandes receptores do complexo de histocompatibilidade (MHC) classe II, IFN-alfa, BLyS/a ligante indutor de proliferação (APRIL) e receptores CD19/FcyRIIb. Outros produtos novos potenciais já aprovados nos Estados Unidos, mas não indicados atualmente para o LES incluem ustekinumabe e baricitinibe, que visam os inibidores da interleucina (IL)-12/IL-23 e Janus kinase (JAK)1/JAK2, respectivamente. Mais investigação destes agentes é justificada.

Rigerimod (Lupuzor): O Rigerimod é um novo agente em desenvolvimento que modula a ativação das células T autoreativas, visando os receptores MHC classe II, evitando assim a produção de auto-anticorpos pelo organismo e sua resposta imunológica resultante. Este alvo a montante da cascata imunológica difere dos produtos existentes que visam mais a jusante ao nível das células B. Os resultados da Fase III foram relatados e o rigerimod recebeu uma designação rápida, bem como uma avaliação especial do protocolo da FDA.22 O Rigerimod faz parte do Programa de Acesso Gerenciado, que permite o acesso antecipado a medicamentos para pacientes antes da aprovação da Nova Aplicação de Medicamentos (NDA); também faz parte de um estudo de extensão com resultados antecipados em 2019.23 O Rigerimod está avançando através do processo de aprovação.24

IFN-alpha Kinoid: O IFN-alpha kinoid é um produto único no pipeline. Ao contrário dos outros produtos, o IFN-alfa kinoid é injetado IM no participante como uma imunização. O produto é composto por um complexo com IFN-alfa inativado e uma proteína transportadora estimulante do T-helper. O complexo provoca produção de anticorpos contra o IFN-alfa, que é produzido em excesso em pacientes com LES e provoca inflamação. A produção de anticorpos previne esta inflamação. O estudo da fase IIb mostrou significância estatística na redução do uso de esteróides, bem como de IFN-alfa, na semana 36. O agente recebeu o status de fast-track pela FDA e está caminhando para a investigação da fase III.25,26

Atacicept: O Atacicept funciona inibindo os sistemas de ativação das células B, visando BLyS e APRIL.18 Injeções semanais de SC de 75 mg, 150 mg ou placebo foram administradas aos pacientes em seu estudo de fase IIb. Os pacientes com altos níveis de atividade da doença na linha de base tinham maior probabilidade de atingir os pontos finais de baixa atividade da doença, lúpus de baixa atividade da doença (LLDAS) e remissão às 48 semanas tomando atacicept 150 mg do que aqueles tomando 75 mg ou placebo. Também foram observadas reduções das crises, assim como um perfil de segurança aceitável com o tratamento com atacicept. O agente está progredindo na investigação da fase III.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) visa os receptores CD19 e FcyRIIb que inibem a atividade das células B quando ativadas. No estudo da fase II, os participantes que conseguiram uma redução na atividade do lúpus quando retirados de medicamentos imunossupressores, excluindo os antimaláricos, mostraram uma tendência positiva na manutenção dessas melhorias quando administrado o obexelimab. Este agente também está progredindo na investigação da fase III.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab é um antagonista da IL-12 e da IL-23 previamente aprovado para psoríase em placas, artrite psoriática e doença de Crohn. Em um estudo fase II, o ustekinumabe atingiu os pontos finais primários do estudo com 62% dos pacientes com ustekinumabe obtendo uma resposta ao índice de resposta SLEDAI-2K 4 (SRI-4) na semana 24, em comparação com os 33% de pacientes com placebo. Este produto está atualmente inscrito e recrutado para uma investigação de fase III.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinibe é um inibidor JAK1 e JAK2 que bloqueia as citocinas pró-inflamatórias. Foi aprovado em 2018 para sua primeira indicação, artrite reumatóide.32 O ensaio fase II do produto para o LES demonstrou melhora estatisticamente significativa nos sinais e sintomas de artrite e erupção cutânea, resposta ao SRI-4, redução de erupção cutânea, LLDAS, e contagem de articulação terna em pacientes recebendo baricitinib 4 mg diários. O baricitinibe foi submetido a uma investigação de fase III e recebeu o status de fast-track pela FDA.33,34

Pipeline: O pipeline para o LES tornou-se robusto e dinâmico em comparação com os últimos 50 anos de desenvolvimento de medicamentos para esta doença. Junto com esses agentes, há muitas investigações em andamento da fase II, como descrito na Tabela 2. Estes agentes têm como alvo citocinas, sinalização intracelular, costimulação, proteasomas e proteínas de fusão. Os medicamentos podem ser, e frequentemente são, terminados em qualquer fase de desenvolvimento. Embora existam tantos fármacos actualmente em funcionamento, a probabilidade de aprovação ao longo das fases é baixa. A Biotechnology Innovation Organization (BIO) iniciou um estudo da taxa de sucesso do desenvolvimento clínico de medicamentos de 1.103 empresas durante um período de 9 anos (2006-2015). Os medicamentos auto-imunes tinham uma probabilidade de aprovação do FDA de 11,1% na fase I, de 17% na fase II, de 53,5% na fase III e de 86% após a submissão do NDA ou do Pedido de Licença Biológica.35 Embora existam atualmente muitos agentes de LES nas fases II e III, os dados deste estudo BIO infelizmente prevêem uma baixa probabilidade de aprovação.

Conclusão

Tratamento do LES tem feito progressos significativos na última década; entretanto, o manejo do LES é complexo, com uma multiplicidade de complicações e várias opções de tratamento. Os pacientes requerem um plano abrangente de cuidados e manejo de complicações tanto da doença como da terapia. Os farmacêuticos podem ser integrados no cuidado de pacientes com LES, especialmente nas áreas de monitoramento de medicamentos, aderência e gerenciamento de efeitos adversos, bem como serviços de vacinação e gerenciamento da dor. medida que as empresas farmacêuticas se interessam cada vez mais pelo LES, os medicamentos de investigação em preparação também continuarão a aumentar e, talvez, a superar as probabilidades e a levar à aprovação do produto.

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