Ms. B, idade 22, é levada ao departamento de emergência (DE) por sua colega de quarto para avaliação de confusão. A Sra. B tem um histórico de enxaquecas e distúrbios depressivos graves e tem tomado fluoxetina, 40 mg/d, há 1 ano. Há uma semana, ela começou a amitriptilina, 50 mg/d, quando suas enxaquecas se tornaram mais frequentes. Segundo a sua colega de quarto, a Sra. B teve uma enxaqueca de manhã cedo e tinha tomado 2 doses de sumatriptan, 50 mg. Mais tarde queixou-se de náuseas e vómitos, e quando a sua colega de quarto voltou do trabalho nessa noite a Sra. B estava desorientada e os músculos das pernas não paravam de se contrair.

No DE, a Sra. B é diaforética e cada vez mais agitada. O nível de álcool no sangue e as análises de urina são negativos. A glicemia é de 95 mg/dL. O hemograma completo, o painel metabólico básico, a função hepática e os testes de função renal estão dentro dos limites normais. Seu exame físico revela uma pressão arterial de 130/85 mm Hg, freqüência cardíaca de 130 batimentos por minuto, freqüência respiratória de 21 respirações por minuto, e temperatura corporal de 38,6°C (101. 4°F). Mioclonus e hiperreflexia afetam suas extremidades inferiores. A Sra. B é admitida com um diagnóstico preliminar de síndrome de serotonina (5-HT).

Serotonina: O que é isso?

Serotonina é um evento adverso raro, mas potencialmente grave, resultante do excesso de atividade serotonérgica nos receptores 5-HT2A e 5-HT1A centrais e periféricos. A toxicidade da síndrome da serotonina varia de relativamente leve a grave, e pode ser letal. Os sintomas desenvolvem-se rapidamente – em horas – e podem incluir alteração do estado mental, clonagem, tremor, hipertermia, diaforese, taquicardia, midríase e acatisia ( Tabela 1 ).1-3 Felizmente, se reconhecidos prontamente e os agentes ofensores forem descontinuados, a síndrome da serotonina freqüentemente se resolve em alguns dias.

O diagnóstico diferencial inclui síndrome neuroléptica maligna (EMN), toxicidade anticolinérgica e hipertermia maligna.1 Diferenciar a síndrome da serotonina do EMN pode ser difícil. Os resultados do bloqueio dopaminérgico são semelhantes aos da síndrome da serotonina, mas muitos dos sintomas de SNS são semelhantes aos da síndrome da serotonina. A obtenção de um histórico de uso recente de medicamentos e/ou drogas ilícitas, a realização de um exame físico e a avaliação do curso clínico do paciente ajudam a esclarecer um diagnóstico provável. O EMN geralmente tem um início mais lento – nos dias – e os pacientes demonstram rigidez neuromuscular e bradicinesia em vez da hiper-reactividade neuromuscular (mioclonus, hiperreflexia) observada com a síndrome da serotonina.

Quadro 1

Características da síndrome da serotonina*

Adição recente ou aumento de dose de um agente serotonérgico

Tremor mais hiperreflexia

Rigidez muscular mais febre mais clonagem

Spontâneas clonus

Clonuscular mais agitação ou diaforese

Clonus induzível mais agitação ou diaforese

*Uma combinação destas características pode indicar síndrome de serotonina

Fonte: Referências 1-3

Interacções que aumentam o risco

Uma interacção medicamentosa é uma resposta farmacológica ou clínica a uma combinação de medicamentos que difere dos efeitos conhecidos dos agentes, se dada por si só. No contexto da síndrome de serotonina, a atividade serotonérgica de um fármaco pode ser aumentada como resultado de uma interação farmacocinética (PK), uma interação farmacodinâmica (DP), ou uma combinação de ambas.

Interações PK podem resultar da coadministração de um fármaco que altera os parâmetros de absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação de \\53>1 outros fármacos. Os antidepressivos serotonérgicos geralmente são metabolizados por enzimas citocromo P450 (CYP450). Qualquer medicamento que inibe uma enzima CYP450 responsável pela biotransformação de 1 destes antidepressivos pode aumentar a exposição ao antidepressivo e aumentar o risco de síndrome da serotonina. Os inibidores de CYP450 incluem medicamentos de prescrição médica, bem como medicamentos aparentemente benignos de venda livre (OTC).

As interacções com a PD podem resultar de um efeito farmacológico aditivo ou sinérgico causado pela coadministração de 2 agentes que produzem o mesmo resultado final ou similar. No caso da Sra. B, os agentes inibidores da recaptação de 5-HT (fluoxetina e amitriptilina) foram combinados com um agonista direto de 5-HT (sumatriptano). A potenciação resultante da 5-HT através de 2 mecanismos distintos aumentou o risco da síndrome de serotonina da Sra. B. Da mesma forma, o uso simultâneo de 2 agentes que potencializam a 5-HT através de mecanismos idênticos, como a combinação de 2 inibidores de recaptação de serotonina, também pode aumentar o risco de síndrome de serotonina ( Tabela 2 ).1

Uma combinação de interações PK e PD também pode aumentar o risco de síndrome de serotonina. Por exemplo, a Sra. B está a tomar fluoxetina e amitriptilina por diferentes razões terapêuticas. Ambos os agentes inibem a recaptação de 5-HT, potenciando a 5-HT. Além disso, a amitriptilina é um substrato para o CYP2D6 e a fluoxetina é um inibidor robusto do CYP2D6. A coadministração da fluoxetina com antidepressivos tricíclicos (TCAs) resulta em um aumento de 4 a 5 vezes na exposição ao TCA, o que pode aumentar o risco de síndrome da serotonina e outras seqüelas de toxicidade do TCA.4,5