US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRACT: Systemic lupus erythematosus (SLE) jest chorobą autoimmunologiczną prezentującą się z różnym stopniem zajęcia narządów i układów. Leczenie obejmuje obecnie leki antymalaryczne, glikokortykoidy, leki immunosupresyjne i biologiczne. Opóźnione rozpoznanie tru i obniżona jakość życia uzasadniają konieczność poprawy zarówno klasyfikacji, jak i leczenia. Kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism proponują system punktowy w celu poprawy klasyfikacji. Badania nad SLE są kontynuowane z kilkoma lekami w różnych stadiach rozwoju.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, która jest trudna do zdiagnozowania i zarządzania ze względu na jej heterogenność kliniczną i nieznaną przyczynę. W przeciwieństwie do osób zdrowych, pacjenci z SLE mają komórki T i B, które reagują na własne kwasy nukleinowe i białka wiążące pacjenta. Te autoreaktywne limfocyty T i B powodują powstawanie autoprzeciwciał, co prowadzi do stanu zapalnego, uszkodzenia tkanek i uszkodzenia narządów końcowych przez własny układ odpornościowy chorego. Spekuluje się ,że czynniki genetyczne i środowiskowe odgrywają rolę w etiologii tru.1

Badania epidemiologiczne wykazują większą częstość tru u kobiet ,głównie w wieku rozrodczym ,niż u mężczyzn ,stosunek ten wynosi 10:1. Zapadalność na tru na świecie wynosi około 1 do 10 na 100,000 osób/rok, a chorobowość waha się od 20 do 70 na 100,000 osób/rok. Osoby pochodzenia afrykańskiego , azjatyckiego lub latynoskiego są bardziej narażone na wystąpienie tru niż osoby pochodzenia europejskiego.1

Choroba ta u każdego człowieka przebiega inaczej , z różnym stopniem zajęcia narządów i układów. Choroba dotyczy skóry, stawów, nerek, płuc, ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i układu krwiotwórczego. Początkowa prezentacja często obejmuje zmęczenie, bóle stawów i charakterystyczną wysypkę motylową. Objawy te nie są jednak niezbędne do postawienia diagnozy. Inne powikłania związane z chorobą to zapalenie naczyń, łysienie, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie nerek, zapalenie osierdzia, neuropatia obwodowa, zaburzenia funkcji poznawczych, lęk i depresja.2,3

Szerokie nasilenie tru może prowadzić do zapalenia ważnych dla życia narządów takich jak mózg i nerki. Zapalenie układu nerwowego może prowadzić do problemów z pamięcią, dezorientacji, udarów mózgu, a nawet napadów drgawkowych. Zapalenie nerek, określane jako toczniowe zapalenie nerek (LN), może uszkodzić nerki i ich zdolność do filtrowania krwi; u 35% chorych na tru stwierdza się LN w momencie rozpoznania tru, a u 50% do 60% rozwija się LN w ciągu 10 lat od rozpoznania tru. Ciężkość choroby waha się od klasy I do V, a w przypadku niewydolności nerek chorzy mogą wymagać dializoterapii lub przeszczepu nerki.4 Powikłania mogą być częścią początkowego obrazu choroby, ale mogą również rozwijać się w miarę postępu choroby.

Trwającego tru nie należy mylić z toczniem rumieniowatym indukowanym lekami (DILE). Do leków, które często wywołują DILE należą: hydralazyna, prokainamid, izoniazyd, minocyklina, diltiazem i inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF). Chociaż objawy mogą być podobne w postaci bólów stawów i zmęczenia, u pacjentów z DILE rzadziej występują uszkodzenia narządów lub objawy dermatologiczne. Zaostrzenia DILE obserwowano od miesięcy do lat po rozpoczęciu stosowania leku skojarzonego, a objawy ustępują w ciągu kilku tygodni od odstawienia leku.5

Przez wzgląd na te zmienności w prezentacji, świadczeniodawcy mogą potrzebować lat na postawienie diagnozy, co prowadzi do zwiększonej chorobowości i spadku jakości życia zgłaszanej przez pacjentów. W badaniu z 2019 roku wykorzystano jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) do oceny stanu fizycznego, psychicznego i społecznego pacjentów z SLE. W badaniu tym oceniono 6 510 pacjentów za pomocą 36-itemowego Short Form Health Survey (SF-36) z punktacją w zakresie 0-100; wyższe wyniki oznaczają lepszy stan zdrowia. Pacjenci z tru uzyskali wynik składowej fizycznej wynoszący 46,10, a składowej psychicznej 50,37. Pacjenci ci uzyskali niższe wyniki fizyczne i psychiczne niż populacja ogólna i pacjenci żyjący z innymi chorobami przewlekłymi, takimi jak cukrzyca typu 2 i nadciśnienie tętnicze. Niższa zapadalność na tru może skutkować niedostateczną opieką zdrowotną, a w konsekwencji niższymi wynikami HRQoL w tej populacji.6 Chociaż obecnie stosowane metody leczenia poprawiły jakość życia pacjentów, nadal istnieją niezaspokojone potrzeby w tym zakresie. Oprócz opóźnionej diagnozy i gorszej QoL, problemy takie jak niewystarczająca kontrola choroby, choroby współistniejące i toksyczność terapii uzasadniają zwiększenie badań w celu lepszego zrozumienia choroby i opracowania nowych produktów.7

Wytyczne i klasyfikacje

Poprzednie klasyfikacje SLE obejmują kryteria American College of Rheumatology (ACR), zmienione w 1997 roku, oraz kryteria Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) opublikowane w 2012 roku. Obecnie ACR i European League Against Rheumatism (EULAR) współpracują w celu opracowania nowych klasyfikacji dla SLE. Nowe klasyfikacje zostały po raz pierwszy zaprezentowane na dorocznym spotkaniu ACR/Association of Rheumatology Health Professionals 2017 w San Diego w Kalifornii. Nowe klasyfikacje wykorzystują podejście ważone, w przeciwieństwie do minimalnego wymogu objawu/objawów, jak to miało miejsce w przypadku poprzednich kryteriów ACR i SLICC.

System klasyfikacji ACR składa się z 11 kryteriów; cztery z nich muszą być spełnione w celu sklasyfikowania SLE.8,9 Objawy i oznaki SLICC są klasyfikowane jako kliniczne lub immunologiczne. Pacjenci muszą spełniać cztery z tych kryteriów, z co najmniej jedną cechą kliniczną i jedną immunologiczną, lub mieć rozpoznaną LN potwierdzoną biopsją, oprócz dodatniego wyniku przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) lub przeciwciał przeciwko podwójnej nici DNA, aby mogli być zakwalifikowani do SLE.10

W projekcie kryteriów klasyfikacyjnych ACR/EULAR zastosowano system punktowy dla 22 objawów. Każdemu objawowi przypisana jest wartość, a pacjent musi uzyskać co najmniej 10 punktów i mieć miano ANA co najmniej 1:80 na komórkach dodatnich ludzkiego nabłonka-2 (HEp-2) lub równoważne, aby spełnić kryteria klasyfikacji SLE. Korzyści płynące z tej ważonej klasyfikacji obejmują ocenę pacjentów, którzy nie spełniają minimalnych kryteriów w poprzednich schematach klasyfikacji, a także określenie, czy pacjenci z wyższą punktacją mają gorsze wyniki. Te nowe klasyfikacje wykazują czułość 96,2% i swoistość 94,43%.11 W porównaniu z czułością 77% do 91% i swoistością 91% do 96% kryteriów ACR z 1997 roku, nowe kryteria mają lepszą czułość i podobną swoistość. W porównaniu z czułością 92%-99% i swoistością 74%-88% kryteriów SLICC z 2012 roku nowe kryteria mają podobną czułość i lepszą swoistość.12 Lepsza czułość i swoistość, w porównaniu z kryteriami stosowanymi w przeszłości jako całość, pomagają dokładniej klasyfikować SLE.13-15 Wyczerpujące porównanie tych kryteriów przedstawiono w tabeli 1.

Leczenie

Istnieje wiele stopni ciężkości i powikłań SLE, które wymagają postępowania. Leczenie zależy od postaci choroby, a opcje obejmują leki przeciwmalaryczne, glikokortykoidy, leki immunosupresyjne i biologiczne. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs) mogą być również stosowane w leczeniu zapalenia i bólu.

Hydroksychlorochina (HCQ): HCQ jest lekiem przeciwmalarycznym zatwierdzonym do stosowania w SLE w 1957 roku. Jest stosowany w leczeniu objawów skórnych i bólów stawów, a także aktywnej choroby nerek, z jednoczesnym leczeniem immunosupresyjnym.16 HCQ jest często podawany wraz z glikokortykosteroidami systemowymi jako lek pierwszego rzutu w celu poprawy wyników długoterminowych i całkowitego przeżycia.17 Pacjenci stosujący HCQ są narażeni na ryzyko toksycznego działania na siatkówkę i są zobowiązani do rutynowych badań okulistycznych. Aby zminimalizować to ryzyko, pacjentom należy podawać dawkę maksymalnie 5 mg/kg/dobę w zależności od aktualnej masy ciała. Jeśli pacjenci nie reagują na HCQ, można rozważyć zastosowanie chlorochiny; wiąże się ona jednak z większym ryzykiem retinopatii i powinna być ściśle monitorowana.

Glukokortykoidy (GCs): GCs, które są często stosowane, obejmują metyloprednizolon i prednizon. Leki te są stosowane w celu uzyskania szybkiej odpowiedzi klinicznej i zmniejszenia stanu zapalnego u pacjentów z ciężką postacią tru z aktywnymi objawami. Terapia pulsacyjna 500-1000 mg metyloprednizolonu na dobę przez 3-5 dni lub terapia stożkowa 0,5-1 mg/kg mc. prednizonu może być stosowana jako pomost dla pacjentów podczas terapii wstępnej lub dostosowawczej. Oprócz wyższych krótkoterminowych dawek GC, niektórzy pacjenci mogą wymagać niższych dawek długoterminowych w celu kontroli choroby. Pacjenci są często utrzymywani na równoważnych dawkach prednizonu <7,5mg/dobę w celu uniknięcia działań niepożądanych, takich jak osteoporoza wywołana GC.16

Immunosupresanty: Leki immunosupresyjne obejmują azatioprynę (AZA), mykofenolan mofetylu (MMF) i cyklofosfamid (CYC). Leki te są wskazane u pacjentów z LN, jak również u pacjentów z zajęciem innych ważnych narządów. Algorytm leczenia przedstawiony na rycinie 1 został zaadaptowany z ACR i szczegółowo opisuje leczenie LN klasy III i IV. Pacjenci z LN klasy III i IV są rozpoczynani od MMF lub CYC w małej lub dużej dawce, w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta. Leczenie początkowe utrzymuje się przez 6 miesięcy przed zmniejszeniem dawki lub zmianą leku.4 AZA jest opcją leczenia w przypadku poprawy po leczeniu początkowym; jest jednak mniej skuteczna niż MMF w utrzymaniu remisji LN, ale jest rozważana u pacjentek w ciąży, ponieważ MMF i CYC są teratogenne.4,16

Leki biologiczne: Do leków biologicznych stosowanych w leczeniu SLE należą rytuksymab i belimumab, oba przeciwciała monoklonalne. Rytuksymab celuje w komórki B i jest stosowany w leczeniu nerek i OUN w tru. Lek ten jest uznawany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w przypadku aktywnej choroby. Belimumab jest skierowany przeciwko czynnikowi aktywującemu limfocyty B (BLyS).18 Belimumab jest dopuszczony do stosowania w aktywnej chorobie w połączeniu ze standardowymi terapiami, takimi jak GC, leki przeciwmalaryczne, NLPZ, MMF i AZA. Nie jest jednak zalecany do jednoczesnego stosowania z CYC lub innymi lekami biologicznymi.16,19 Jest to najnowszy lek zatwierdzony przez FDA do stosowania w SLE; przed zatwierdzeniem belimumabu w 2011 roku od ponad 50 lat nie było nowych leków zatwierdzonych do stosowania w SLE.20

Inne leki: Oprócz leków wymienionych powyżej, istnieją inne leki stosowane w leczeniu SLE poza wskazaniami. Należą do nich leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), takie jak metotreksat, leflunomid i inhibitory kalcyneuryny (takrolimus i cyklosporyna). Rozważane są również inne leki biologiczne, takie jak inhibitory TNF, abatacept i tocilizumab.16

Cele terapii: Cele terapeutyczne są zindywidualizowane i mają na celu osiągnięcie remisji, zapobieganie dalszemu uszkodzeniu narządów oraz poprawę QoL pacjenta. Może to obejmować monitorowanie aktywności choroby (za pomocą takich narzędzi, jak Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised lub British Isles Lupus Assessment Group); zapobieganie przyszłym zaostrzeniom; oraz dążenie do zmniejszenia dawek GC i jednoczesnych działań toksycznych leków.21

Leki wprowadzane do obrotu

Obecne leki pomagają w leczeniu podtrzymującym i objawowym SLE. Niezaspokojone potrzeby i zmienność w tru wymagają nowych terapii celowanych, które pozwolą na dalszą poprawę leczenia poza nieswoistą immunosupresją. Jednak wiele leków pojawiło się i zniknęło z linii produkcyjnych, nie uzyskując zatwierdzenia. Na początku 2019 roku rigerimod (Lupuzor), interferon alfa (IFN) kinoid, atacicept i obexelimab znajdują się na różnych etapach badań III fazy, a ich zatwierdzenie jest bardzo oczekiwane. Do celów rozwoju nowych leków należą receptory głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy II, IFN-alfa, BLyS/a proliferation-inducing ligand (APRIL) oraz receptory CD19/FcyRIIb. Dodatkowe potencjalne nowe produkty, które są już dopuszczone do obrotu w Stanach Zjednoczonych, ale nie są obecnie wskazane w tru, to ustekinumab i baricitinib, które są inhibitorami odpowiednio interleukiny (IL)-12/IL-23 i kinazy Janusa (JAK)1/JAK2. Uzasadnione jest dalsze badanie tych leków.

Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod jest nowym, opracowywanym środkiem, który moduluje aktywację autoreaktywnych limfocytów T poprzez ukierunkowanie na receptory MHC klasy II, zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu przez organizm autoprzeciwciał i wynikającej z tego odpowiedzi immunologicznej. Ten cel na wczesnym etapie kaskady immunologicznej różni się od istniejących produktów, które celują dalej na poziomie komórek B. Rigerimod jest częścią programu Managed Access Program, który umożliwia wczesny dostęp do leków dla pacjentów przed zatwierdzeniem nowego wniosku o dopuszczenie do obrotu (NDA); jest on również częścią badania rozszerzającego, którego wyniki spodziewane są w 2019 r.23 Rigerimod jest w trakcie procesu zatwierdzania.24

IFN-alfa Kinoid: IFN-alfa Kinoid jest unikalnym produktem w linii produkcyjnej. W przeciwieństwie do innych produktów, kinoid IFN-alfa jest wstrzykiwany uczestnikowi IM w ramach immunizacji. Produkt składa się z kompleksu zawierającego inaktywowany IFN-alfa i białko nośnikowe stymulujące receptory T-helper. Kompleks ten wywołuje produkcję przeciwciał przeciwko IFN-alfa, który jest nadmiernie produkowany u pacjentów z tru i prowokuje zapalenie. Produkcja przeciwciał zapobiega temu zapaleniu. Badanie fazy IIb wykazało istotność statystyczną w redukcji stosowania steroidów, jak również IFN-alfa w tygodniu 36. Środek ten uzyskał status przyspieszonej ścieżki przez FDA i jest w trakcie badań fazy III.25,26

Atacicept: Atacicept działa poprzez hamowanie systemów aktywacji komórek B poprzez celowanie w BLyS i APRIL.18 W badaniu fazy IIb pacjentom podawano cotygodniowe wstrzyknięcia dożylne 75 mg, 150 mg lub placebo. Pacjenci z wysoką aktywnością choroby na początku częściej osiągali punkty końcowe niskiej aktywności choroby, stanu niskiej aktywności choroby w toczniu (LLDAS) i remisji w 48 tygodniu przyjmując atacicept w dawce 150 mg niż pacjenci przyjmujący dawkę 75 mg lub placebo. Podczas leczenia ataciceptem zaobserwowano również redukcję flar, jak również akceptowalny profil bezpieczeństwa. Środek ten przechodzi do badania III fazy.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) celuje w receptory CD19 i FcyRIIb, które hamują aktywność komórek B po ich aktywacji. W badaniu II fazy uczestnicy, u których uzyskano zmniejszenie aktywności tocznia po wycofaniu leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem leków antymalarycznych, wykazywali pozytywny trend w utrzymaniu tej poprawy po podaniu obekselimabu. Ten środek również przechodzi do badania fazy III.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab jest antagonistą IL-12 i IL-23 zatwierdzonym wcześniej do stosowania w łuszczycy plackowatej, łuszczycowym zapaleniu stawów i chorobie Leśniowskiego-Crohna. W badaniu II fazy ustekinumab spełnił pierwszorzędowe punkty końcowe badania, osiągając u 62% pacjentów przyjmujących ustekinumab odpowiedź na badanie SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) w 24. tygodniu w porównaniu z 33% pacjentów przyjmujących placebo. Produkt ten jest obecnie włączony do badania fazy III i prowadzona jest rekrutacja do tego badania.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinib jest inhibitorem JAK1 i JAK2, który blokuje cytokiny prozapalne. Został zatwierdzony w 2018 r. dla swojego pierwszego wskazania, reumatoidalnego zapalenia stawów.32 Badanie fazy II produktu w SLE wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie oznak i objawów zapalenia stawów i wysypki, odpowiedzi SRI-4, redukcji flary, LLDAS i liczby tender-joint u pacjentów otrzymujących baricitinib w dawce 4 mg na dobę. Baricitinib przeszedł do badania fazy III i uzyskał status przyspieszonej ścieżki w FDA.33,34

Pipeline: W porównaniu z ostatnimi 50 latami opracowywania leków na tru linia produkcyjna leków na tę chorobę stała się solidna i dynamiczna. Wraz z tymi lekami trwa wiele badań II fazy, które opisano w tabeli 2. Leki te są ukierunkowane na cytokiny, sygnalizację wewnątrzkomórkową, kostymulację, proteasomy i białka fuzyjne. Leki mogą być, i często są, kończone na każdym etapie rozwoju. Mimo, że obecnie pracuje się nad tak wieloma lekami, prawdopodobieństwo ich zatwierdzenia na wszystkich etapach jest niewielkie. Organizacja Innowacji Biotechnologicznych (BIO) zainicjowała badanie wskaźnika sukcesu w rozwoju leków klinicznych z 1 103 firm na przestrzeni 9 lat (2006-2015). Leki autoimmunologiczne miały 11,1% prawdopodobieństwo zatwierdzenia przez FDA w fazie I, 17% prawdopodobieństwo w fazie II, 53,5% prawdopodobieństwo w fazie III i 86% prawdopodobieństwo po złożeniu NDA lub Biologic License Application.35 Chociaż obecnie istnieje wiele leków na SLE w fazie II i III, dane z tego badania BIO niestety przewidują małe prawdopodobieństwo zatwierdzenia.

Wniosek

W leczeniu tru w ciągu ostatniej dekady dokonał się znaczący postęp, jednak postępowanie w tru jest złożone, z licznymi powikłaniami i różnymi opcjami leczenia. Pacjenci wymagają kompleksowego planu opieki i postępowania w przypadku powikłań zarówno choroby, jak i terapii. Farmaceuci mogą być włączeni w opiekę nad chorymi na tru, szczególnie w zakresie monitorowania leków, przestrzegania zaleceń, postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, a także szczepień i leczenia bólu. Ponieważ firmy farmaceutyczne coraz bardziej interesują się tru, liczba badanych leków w przygotowaniu również będzie rosła, a być może pokonają one przeciwności i doprowadzą do zatwierdzenia produktu.

1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Systemic lupus erythematosus. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Dostęp 24 listopada 2018.
3. CDC. Systemic lupus erythematosus. 17 października 2018 r. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Dostęp 24 listopada 2018 r.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Drug-Induced Lupus Erythematosus. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Dostęp 28 czerwca 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Systemic lupus erythematosus. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Systemic lupus erythematosus: primary care approach to diagnosis and management. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the systemic lupus international collaborating clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Nowe kryteria klasyfikacji SLE zmieniają definicję choroby. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Dostęp 19 października 2018 r.
12. Freeman S. SLE classification criteria perform well in validation study. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Dostęp 22 czerwca 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validation of proposed EULAR/ACR SLE classification criteria versus SLICC SLE classification criteria (abstrakt). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Increased sensitivity of the new (2017) and the 2012 SLICC as compared to the ACR 1997 classification criteria in early systemic lupus erythematosus (SLE): the 2017 and 2012 criteria may classify non-overlapping subgroups of patients (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Systemic lupus erythematosus: przegląd podejścia klinicznego do diagnostyki i aktualizacja aktualnych terapii celowanych. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Systemic lupus erythematosus diagnosis and management. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Treatment algorithms in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profil ataciceptu i jego potencjał w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab in systemic lupus erythematosus: an update for clinicians. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. The evolution of drug discovery in systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Dostęp 22 października 2018 r.
23. Corporate Update (informacja prasowa). Londyn, Anglia: ImmuPharma; 7 września 2018 r. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Dostęp 22 października 2018.
24. Top line results of LupuzorTM pivotal phase III (informacja prasowa). Londyn, Anglia: ImmuPharma PLC; 17 kwietnia 2018 r. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Dostęp 22 października 2018 r.
25. Neovacs ogłasza wyniki badania fazy IIB dla kinoidu IFN-alfa w leczeniu tocznia, co pozwala na kontynuację rozwoju klinicznego do fazy III . Paryż, Francja i Boston, MA: Neovacs; 3 lipca 2018 r. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Dostęp 22 października 2018 r.
26. Neovacs ogłasza spotkanie klinicznego komitetu doradczego w celu zaprojektowania badania fazy III dla IFN-K w toczniu (komunikat prasowy). Paryż, Francja; Boston, MA: Neovacs; 31 stycznia 2019 r. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Dostęp 10 lutego 2018 r.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Attainment of low disease activity and remission in SLE patients who started with high disease activity in the atacicept phase IIb address II study and its long-term extension (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept dose rationale for a phase 3 study in patients with high disease activity and auto-antibody positive SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, białko celujące w komórki B, zmniejszył flary tocznia w badaniach klinicznych. 9 kwietnia 2018 r. Lupus News Today. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Acessed January 20, 2019.
30. Xencor ogłasza wyniki topline z badania fazy 2 XmAb®5871 w toczniu rumieniowatym układowym i wybór późnego przełomowego abstraktu do prezentacji na corocznym spotkaniu ACR 2018 (komunikat prasowy). Monrovia, CA: Xencor; 5 października 2018 r. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. October 5, 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo ustekinumabu, inhibitora IL-12 i IL-23, u pacjentów z aktywnym toczniem rumieniowatym układowym: wyniki wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, fazy 2, randomizowanego, kontrolowanego badania. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA zatwierdza Olumiant® (baricitinib) 2-mg tabletki do leczenia dorosłych z umiarkowanie do ciężko aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 1 czerwca 2018 r. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22 października 2018 r.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib for systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA przyznaje oznaczenie fast track programowi rozwoju baricitinibu w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego (SLE) (komunikat prasowy). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 13 grudnia 2018 r. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Clinical development success rates 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Dostęp 1 lutego 2019 r.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Dostęp 11 kwietnia 2019 r.
37. Kemp A. Update on TULIP 1 phase III trial for anifrolumab in systemic lupus erythematosus (komunikat prasowy). Cambridge, Anglia: AstraZeneca; sierpień, 31 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22 października 2018 r.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Odkrycie GDC-0853: silny, selektywny i niekowalencyjny inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona we wczesnym rozwoju klinicznym. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB and Biogen announce topline results from a phase 2B study of dapirolizumab pegol in systemic lupus erythematosus . Bruksela, Belgia i Cambridge, MA: Biogen; 23 października 2018 r. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10 listopada 2018 r.
40. Biotest AG: Badanie IIa fazy wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa i tolerancji dla przeciwciała monoklonalnego BT-063 firmy Biotest w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego (SLE) (komunikat prasowy). Dreieich, Niemcy: Biotest AG; 19 lipca 2018 r.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Accessed May 1, 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblon modulator iberdomid indukuje degradację czynników transkrypcyjnych Ikaros i Aiolos: immunomodulacja u zdrowych ochotników i znaczenie dla tocznia rumieniowatego układowego. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: zrozumienie mechanizmu działania. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia rozpoczyna wielodawkowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa z cenerimodem w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego (informacja prasowa). Allschwil, Szwajcaria: Idorsia; 7 stycznia 2019 r. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Dostęp 20 stycznia 2019 r.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) prevents inflammatory macrophage differentiation: a potential role in RA and SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, przeciwciało monoklonalne celujące w bdca2, wykazuje dowód aktywności biologicznej u osób z toczniem skórnym. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Bezpieczeństwo, farmakokinetyka i farmakodynamika RSLV-132, białka fuzyjnego RNase-Fc w toczniu rumieniowatym układowym: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie. Lupus. 2016;26(8):825-834.