Terapia płynami

Wstępna terapia płynami jest ukierunkowana na rozszerzenie objętości wewnątrznaczyniowej, śródmiąższowej i wewnątrzkomórkowej, z których wszystkie są zmniejszone w kryzysach hiperglikemicznych, oraz na przywrócenie perfuzji nerek. W przypadku braku niewydolności serca izotoniczny roztwór soli (0,9% NaCl) wlewa się z szybkością 15-20 ml – kg mc./godz. lub 1-1,5 l w ciągu pierwszej godziny. Dalszy wybór sposobu wymiany płynów zależy od hemodynamiki, stanu nawodnienia, stężenia elektrolitów w surowicy i ilości wydalanego moczu. Ogólnie rzecz biorąc, 0,45% NaCl podawany z prędkością 250-500 ml/h jest odpowiedni, jeśli skorygowany poziom sodu w surowicy jest prawidłowy lub podwyższony; 0,9% NaCl z podobną prędkością jest odpowiedni, jeśli skorygowany poziom sodu w surowicy jest niski (ryc. 2). Pomyślny postęp wymiany płynów ocenia się na podstawie monitorowania hemodynamicznego (poprawa ciśnienia tętniczego), pomiaru dopływu/odpływu płynów, wartości laboratoryjnych i badania klinicznego. U pacjentów z niewydolnością nerek lub serca podczas resuscytacji płynami należy monitorować osmolalność surowicy i często oceniać stan serca, nerek i stan psychiczny, aby uniknąć jatrogennego przeciążenia płynami. Wykazano, że agresywne nawadnianie z następową korektą stanu hiperosmolarnego skutkuje silniejszą odpowiedzią na terapię małą dawką insuliny.

Podczas leczenia DKA hiperglikemia jest korygowana szybciej niż kwasica ketonowa. Średni czas leczenia do momentu wyrównania stężenia glukozy we krwi <250 mg/dl i kwasicy ketonowej (pH >7,30; wodorowęglany >18 mmol/l) wynosi odpowiednio 6 i 12 h. Gdy stężenie glukozy w osoczu wynosi ~ 200 mg/dl, do płynów zastępczych należy dodać 5% dekstrozę, aby umożliwić kontynuację podawania insuliny do czasu opanowania ketonemii przy jednoczesnym uniknięciu hipoglikemii.

Terapia insuliną

Podstawowe postępowanie w leczeniu DKA polega na podawaniu regularnej insuliny w ciągłym wlewie dożylnym lub w częstych wstrzyknięciach podskórnych lub domięśniowych. Randomizowane badania kontrolowane u chorych z DKA wykazały, że insulinoterapia jest skuteczna niezależnie od drogi podania. Podawanie insuliny regularnej w ciągłym wlewie dożylnym jest preferowaną drogą ze względu na jej krótki okres półtrwania i łatwe miareczkowanie oraz opóźniony początek działania i wydłużony okres półtrwania podskórnej insuliny regularnej.

Liczne prospektywne randomizowane badania wykazały, że stosowanie małej dawki insuliny regularnej we wlewie dożylnym jest wystarczające do skutecznego powrotu do zdrowia pacjentów z DKA. Do niedawna algorytmy leczenia zalecały podanie początkowej dożylnej dawki zwykłej insuliny (0,1 jednostki/kg), a następnie wlew insuliny w dawce 0,1 jednostki – kg-1 – h-1 (ryc. 2). W niedawno przeprowadzonym prospektywnym badaniu z randomizacją stwierdzono, że podanie bolusa insuliny nie jest konieczne, jeśli pacjenci otrzymują godzinny wlew insuliny w dawce 0,14 jednostek/kg masy ciała (co odpowiada 10 jednostkom/h u 70-kg pacjenta). Jednak przy braku początkowego bolusa dawki <0,1 jednostki – kg-1 – h-1 powodowały mniejsze stężenie insuliny, które może nie być wystarczające do zahamowania wątrobowej produkcji ciał ketonowych bez uzupełniających dawek insuliny.

Protokoły infuzji insuliny w małych dawkach zmniejszają stężenie glukozy w osoczu z szybkością 50-75 mg – dl-1 – h-1. Jeżeli stężenie glukozy w osoczu nie zmniejszy się o 50-75 mg od wartości początkowej w ciągu pierwszej godziny, należy zwiększać wlew insuliny co godzinę, aż do uzyskania stałego spadku stężenia glukozy (ryc. 2). Gdy stężenie glukozy w osoczu osiągnie 200 mg/dl w DKA lub 300 mg/dl w HHS, możliwe jest zmniejszenie szybkości wlewu insuliny do 0,02- 0,05 jednostek – kg-1 – h-1, po czym do płynów dożylnych można dodać dekstrozę (ryc. 2). Następnie może być konieczne dostosowanie szybkości podawania insuliny lub stężenia dekstrozy w celu utrzymania wartości stężenia glukozy między 150 a 200 mg/dl w DKA lub 250 a 300 mg/dl w HHS do czasu ustąpienia tych zaburzeń.

Wykazano, że leczenie podskórnymi analogami insuliny szybko działającej (lispro i aspart) jest skuteczną alternatywą dla stosowania dożylnej insuliny regularnej w leczeniu DKA. Wykazano, że leczenie pacjentów z łagodną i umiarkowaną DKA podskórnymi analogami insuliny szybkodziałającej co 1 lub 2 h w warunkach oddziału nieintensywnej opieki medycznej (OIT) jest równie bezpieczne i skuteczne jak leczenie dożylne zwykłą insuliną w OIT. Szybkość spadku stężenia glukozy we krwi oraz średni czas leczenia do czasu ustąpienia kwasicy ketonowej były podobne u chorych leczonych podskórnymi analogami insuliny co 1 lub 2 h oraz dożylną insuliną regularną. Dopóki jednak badania te nie zostaną potwierdzone poza obszarem badań, pacjenci z ciężką DKA, hipotensją, anasarcą lub towarzyszącą ciężką chorobą krytyczną powinni być w OIT leczeni dożylnie zwykłą insuliną.

Potas

Pomimo całkowitego zubożenia organizmu w potas, łagodna do umiarkowanej hiperkaliemia jest powszechna u pacjentów z kryzysami hiperglikemicznymi. Insulinoterapia, korekta kwasicy i zwiększenie objętości ciała zmniejszają stężenie potasu w surowicy. Aby zapobiec hipokaliemii, leczenie substytucyjne potasem rozpoczyna się po spadku stężenia potasu w surowicy poniżej górnej granicy normy dla danego laboratorium (5,0-5,2 mEq/l). Celem leczenia jest utrzymanie stężenia potasu w surowicy w granicach normy wynoszącej 4-5 mEq/l. Ogólnie, 20-30 mEq potasu w każdym litrze płynu infuzyjnego jest wystarczające do utrzymania stężenia potasu w surowicy w zakresie normy. Rzadko, u pacjentów z DKA może wystąpić znaczna hipokaliemia. W takich przypadkach zastępowanie potasu należy rozpocząć od terapii płynami, a leczenie insuliną należy opóźnić do czasu przywrócenia stężenia potasu do wartości >3,3 mEq/l, aby uniknąć zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca i osłabienia mięśni oddechowych.

Terapia wodorowęglanowa

Stosowanie wodorowęglanów w DKA jest kontrowersyjne, ponieważ większość ekspertów uważa, że w trakcie leczenia, w miarę zmniejszania się stężenia ciał ketonowych, będzie odpowiednia ilość wodorowęglanów, z wyjątkiem pacjentów ciężko zakwaszonych. Ciężka kwasica metaboliczna może prowadzić do upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego, rozszerzenia naczyń mózgowych i śpiączki oraz szeregu powikłań ze strony przewodu pokarmowego. W prospektywnym randomizowanym badaniu z udziałem 21 pacjentów nie wykazano ani korzystnych, ani niekorzystnych zmian w zachorowalności i śmiertelności po zastosowaniu terapii wodorowęglanowej u pacjentów z DKA, u których początkowe pH tętnicze wynosiło od 6,9 do 7,1. Dziewięć małych badań obejmujących łącznie 434 pacjentów z cukrzycową kwasicą ketonową (217 leczonych wodorowęglanem i 178 pacjentów, u których nie stosowano alkalizacji) potwierdza tezę, że terapia wodorowęglanowa w DKA nie przynosi korzyści w zakresie poprawy funkcji serca i układu neurologicznego ani szybkości ustępowania hiperglikemii i kwasicy ketonowej. Co więcej, opisano kilka niekorzystnych skutków terapii wodorowęglanowej, takich jak zwiększone ryzyko hipokaliemii, zmniejszony pobór tlenu przez tkanki, obrzęk mózgu i rozwój paradoksalnej kwasicy ośrodkowego układu nerwowego.

Nie przedstawiono prospektywnych randomizowanych badań dotyczących stosowania wodorowęglanów w DKA z wartościami pH <6,9. Ponieważ ciężka kwasica może prowadzić do wielu niekorzystnych działań naczyniowych, zaleca się, aby dorośli pacjenci z pH <6,9 otrzymywali 100 mmol wodorowęglanu sodu (dwie ampułki) w 400 ml jałowej wody (roztwór izotoniczny) z 20 mEq KCI podawanego z szybkością 200 ml/h przez 2 h, aż do uzyskania pH żylnego >7,0. Jeśli po podaniu tego roztworu pH nadal wynosi <7,0, zaleca się powtarzanie infuzji co 2 h, aż pH osiągnie wartość >7,0 (ryc. 2).

Fosforany

Pomimo niedoboru fosforanów w całym organizmie w DKA, wynoszącego średnio 1,0 mmol/kg mc. Stężenie fosforanów zmniejsza się pod wpływem insulinoterapii. Prospektywne badania z randomizacją nie wykazały korzystnego wpływu substytucji fosforanów na wyniki kliniczne w DKA, a nadgorliwa terapia fosforanami może powodować ciężką hipokalcemię. Jednakże, aby uniknąć potencjalnego osłabienia mięśnia sercowego i szkieletowego oraz depresji oddechowej spowodowanej hipofosfatemią, ostrożna substytucja fosforanów może być czasami wskazana u pacjentów z zaburzeniami czynności serca, niedokrwistością lub depresją oddechową oraz u pacjentów ze stężeniem fosforanów w surowicy <1,0 mg/dl. W razie potrzeby do płynów zastępczych można dodać 20-30 mEq/l fosforanu potasu. Maksymalna szybkość uzupełniania fosforanów ogólnie uważana za bezpieczną w leczeniu ciężkiej hipofosfatemii wynosi 4,5 mmol/h (1,5 ml/h K2 PO4). Brak jest dostępnych badań dotyczących stosowania fosforanów w leczeniu HHS.

Przejście na insulinę podskórną

Pacjenci z DKA i HHS powinni być leczeni ciągłą insuliną podawaną dożylnie do czasu ustąpienia kryzysu hiperglikemicznego. Kryteria ustąpienia kwasicy ketonowej obejmują stężenie glukozy we krwi <200 mg/dl i dwa z następujących kryteriów: stężenie wodorowęglanów w surowicy ≥15 mEq/l, żylne pH >7,3 i obliczona luka anionowa ≤12 mEq/l. Ustąpienie HHS jest związane z prawidłową osmolalnością i powrotem do normalnego stanu psychicznego. Gdy to nastąpi, można rozpocząć podskórną insulinoterapię. Aby zapobiec nawrotowi hiperglikemii lub kwasicy ketonowej w okresie przejścia na insulinę podskórną, ważne jest, aby umożliwić 1-2 h przerwy między odstawieniem insuliny dożylnej a podaniem insuliny podskórnej. Jeśli pacjent ma pozostać na czczo/nie przyjmować nic doustnie, preferowane jest kontynuowanie dożylnego wlewu insuliny i wymiany płynów. Pacjentom ze znaną cukrzycą można podawać insulinę w dawce, jaką otrzymywali przed wystąpieniem DKA, o ile prawidłowo kontrolowała ona stężenie glukozy. U pacjentów nie przyjmujących insuliny należy rozpocząć podawanie insuliny wielodawkowej w dawce 0,5-0,8 jednostek – kg-1 – dzień-1 . Insuliny ludzkie (NPH i zwykłe) podaje się zwykle w dwóch lub trzech dawkach na dobę. Ostatnio jako bardziej fizjologiczny schemat podawania insuliny u chorych na cukrzycę typu 1 zaproponowano schematy basal-bolus z analogami insuliny podstawowej (glargine i detemir) i szybko działającej (lispro, aspart lub glulizyna). W prospektywnym badaniu z randomizacją porównano leczenie schematem basal-bolus, obejmującym glarginę raz na dobę i glulizynę przed posiłkami, ze schematem typu split-mix złożonym z NPH i zwykłej insuliny dwa razy na dobę po ustąpieniu DKA. Przejście na podskórną glarginę i glulizynę skutkowało podobną kontrolą glikemii w porównaniu z NPH i zwykłą insuliną; jednak leczenie bolusem podstawowym wiązało się z mniejszą częstością zdarzeń hipoglikemicznych (15%) niż częstość u osób leczonych NPH i zwykłą insuliną (41%).

Powikłania

Hipoglikemia i hipokaliemia są dwoma częstymi powikłaniami nadgorliwego leczenia DKA odpowiednio insuliną i wodorowęglanem, ale powikłania te występowały rzadziej w przypadku terapii insuliną w małej dawce. Częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi (co 1-2 h) jest niezbędne do rozpoznania hipoglikemii, ponieważ u wielu pacjentów z DKA, u których w trakcie leczenia dochodzi do hipoglikemii, nie występują objawy adrenergiczne w postaci pocenia się, nerwowości, zmęczenia, głodu i tachykardii. Kwasica hiperchloremiczna bez luki anionowej, która występuje w fazie zdrowienia po DKA, jest samoograniczająca się i ma niewiele następstw klinicznych. Może być spowodowana utratą ketoanionów, które są metabolizowane do wodorowęglanów podczas rozwoju DKA oraz nadmierną infuzją płynów zawierających chlorki podczas leczenia.

Obrzęk mózgu, który występuje w ~0,3-1,0% epizodów DKA u dzieci, jest niezwykle rzadki u dorosłych pacjentów podczas leczenia DKA. Obrzęk mózgu wiąże się ze śmiertelnością wynoszącą 20-40% i stanowi 57-87% wszystkich zgonów z powodu DKA u dzieci. Objawy i oznaki obrzęku mózgu są zmienne i obejmują początek bólu głowy, stopniowe pogarszanie się poziomu świadomości, drgawki, nietrzymanie zwieraczy, zmiany źrenic, obrzęk brodawek, bradykardię, wzrost ciśnienia tętniczego i zatrzymanie oddechu. Zaproponowano wiele mechanizmów, wśród których wymienia się rolę niedokrwienia/hipoksji mózgu, wytwarzanie różnych mediatorów zapalenia, zwiększony mózgowy przepływ krwi, zaburzenia transportu jonów przez błony komórkowe oraz gwałtowne przesunięcie płynów zewnątrz- i wewnątrzkomórkowych powodujące zmiany osmolalności. Zapobieganie może obejmować unikanie nadmiernego nawodnienia i szybkiego zmniejszenia osmolarności osocza, stopniowe zmniejszanie stężenia glukozy w surowicy i utrzymywanie stężenia glukozy w surowicy w granicach 250-300 mg/dl do czasu normalizacji osmolarności surowicy i poprawy stanu psychicznego pacjenta. W leczeniu obrzęku mózgu sugeruje się wlew manitolu i wentylację mechaniczną.

.