, znana również jako Suvorexant, jest antagonistą receptora oreksyny lekiem stosowanym w leczeniu bezsenności . Podczas gdy większość innych leków na bezsenność, takich jak Ambien i Lunesta, są agonistami receptora kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) i działają w celu spowolnienia wypalania neuronów, Belsomra jest pierwszym lekiem ukierunkowanym na oreksynę. Oreksyna, znana również jako hipokretyna, jest neuroprzekaźnikiem, który wiąże się z receptorami w celu wywołania czujności i czuwania. Poprzez ukierunkowanie na receptory oreksyny , Belsomra odcina sygnały powodujące jeden być obudzony , i spowoduje sen . Ze względu na to hamowanie, częstym skutkiem ubocznym leku Belsomra jest senność lub senność następnego dnia .

Funkcja

Peptydy oreksyny, i , mogą pobudzać neurony w mózgu i wpływać na wiele systemów, w tym systemy acetylocholiny, dopaminy, histaminy i noradrenaliny . Te neuropeptydy oreksyny wiąże się do dwóch podtypów receptorów, receptor oreksyny 1 i receptor oreksyny 2, z których oba są receptory sprzężone z białkiem G (GPCRs) . GPCRs może wyczuć cząsteczkę poza komórką i wysłać sygnał poprzez transdukcję w celu spowodowania komórek do odpowiedzi . Tak więc, wiązanie tych dwóch może kontrolować czuwanie u ludzi. W badaniach wykazano, że Orexin-B jest bardziej selektywny w wiązaniu, wybierając wiązanie z receptorem Orexin typu 2 przez większość czasu. Oreksyna-A wykazała równą selektywność na obu typach receptorów. Belsomra jest podwójnym antagonistą receptora oreksyny i ma zdolność blokowania zarówno receptorów oreksyny 1 i 2, hamując w ten sposób neuropeptydy od wiązania. Poprzez blokowanie tej interakcji może wystąpić sen .

Cechy strukturalne

Belsomra przyjmuje konformację podobną do podkowy, gdy wiąże się z ortosteryczną kieszenią wiążącą jednego lub drugiego receptora . Poprzez przeszkodę steryczną, ta konformacja podkowy zatrzymuje ruch domeny transmembranowej poprzez kontakt z alfa-helisami wszystkich domen transmembranowych z wyjątkiem pierwszej po wejściu do miejsca wiązania receptora. . Typy oddziaływań pomiędzy Belsomrą a oboma podtypami receptora oreksyny obejmują oddziaływania Van Der Waalsa, pakowanie aromatyczne poprzez wiązania pi aminokwasów aromatycznych oraz wiązanie wodorowe. Najbardziej znaczące wiązanie wodorowe występuje pomiędzy amidem Belsomry i łańcuchem bocznym (receptora oreksyny 1) oraz łańcuchem bocznym (receptora oreksyny 2) . Cząsteczki wody również odgrywają rolę w wiązaniu wodorowym poprzez tworzenie mostków między samym lekiem Belsomra a Asn324 i Asn324 receptorów oreksynowych. Różnice strukturalne dwóch miejsc wiązania receptorów oreksynowych dotyczą tylko dwóch aminokwasów: w receptorze 2 jest w receptorze 1, podczas gdy w receptorze 2 jest w receptorze 1.

Związek z bezsennością

Bezsenność jest zaburzeniem snu, które jest postrzegane jako spowodowane głównie przez stres i powoduje nieefektywną współpracę między ścieżkami snu i czuwania systemu pobudzenia. Gałąź systemu pobudzenia, która dociera do bocznego podwzgórza, które zawiera skoncentrowany na melatoninie system sygnalizacji neuropeptydowej oreksyny, jest jednym z najbardziej znacząco dotkniętych obszarów sieci czuwania. Ten system oreksynowy jest głównym promotorem czuwania i jest najbardziej aktywny podczas wysiłków mających na celu podtrzymanie i utrzymanie pobudzenia, podczas gdy wykazuje niewielką aktywność podczas snu. Oreksyny wykazują małą aktywność podczas snu, ponieważ systemy promujące czuwanie są blokowane przez neurony jądra przedwzrokowego brzuszno-bocznego i dlatego nie mogą się zapalić. Podczas snu, te neurony VLPO są aktywowane i tworzą gęste skupiska zawierające GABA i galaninę, które pomagają w ich funkcji jako inhibitory pobudzenia. W przypadku bezsenności struktury regulujące układ pobudzenia pacjenta są niezwykle aktywne podczas snu, przez co układ ten nie ulega dezaktywacji. Belsomra jest lekiem, który przeciwdziała temu zjawisku, działając jako podwójny antagonista w interakcji z receptorami oreksyny 1 i 2, w celu dezaktywacji układu pobudzenia, tak aby pacjenci mogli spać przy niewielkiej aktywności oreksyny. Mogłoby to również nasilić objawy narkolepsji, ponieważ już mała aktywność oreksyny zostałaby zmniejszona z dużym ryzykiem dla pacjentów z zaburzeniami snu.

.