US Pharm. 2019;44(8)(Specialty&Oncology suppl)3-7.

ABSTRACT: Systemische lupus erythematosus (SLE) is een auto-immuunziekte die zich presenteert met variërende graden van orgaan- en systeembetrokkenheid. De behandeling bestaat momenteel uit antimalaria, glucocorticoïden, immunosuppressiva en biologische geneesmiddelen. De vertraagde diagnose van SLE en de verminderde kwaliteit van leven rechtvaardigen een verbetering van zowel de classificatie als de behandeling. De classificatiecriteria van het American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism stellen een puntensysteem voor om de classificatie te verbeteren. Het onderzoek op het gebied van SLE gaat door met verschillende geneesmiddelen in verschillende stadia van ontwikkeling.

Systemische lupus erythematosus (SLE) is een chronische auto-immuunziekte die moeilijk te diagnosticeren en te behandelen is vanwege de klinische heterogeniteit en onbekende oorzaak. In tegenstelling tot gezonde personen, hebben patiënten met SLE T en B cellen die reageren op de eigen nucleïnezuren en bindende proteïnen van de patiënt. Deze autoreactieve T- en B-cellen resulteren in de ontwikkeling van auto-antilichamen die leiden tot ontsteking, weefselschade en mogelijk letsel aan de organen, toegebracht door het eigen immuunsysteem van de patiënt. Er wordt gespeculeerd dat genetische en omgevingsfactoren een rol spelen bij de etiologie van SLE.1

Epidemiologische studies tonen een hogere frequentie van SLE bij vrouwen – overwegend vrouwen in de vruchtbare leeftijd – dan bij mannen, met een verhouding van 10:1. De incidentie van SLE bedraagt wereldwijd ongeveer 1 tot 10 per 100.000 personen/jaar, en de prevalentie varieert van 20 tot 70 per 100.000 personen/jaar. Personen van Afrikaanse, Aziatische of Latijns-Amerikaanse afkomst lopen een groter risico SLE te krijgen dan personen van Europese afkomst.1

De ziekte presenteert zich bij iedereen anders, met verschillende graden van orgaan- en systeembetrokkenheid. Tot de aangetaste organen behoren de huid, de gewrichten, de nieren, de longen, het centrale zenuwstelsel (CZS) en het hematopoietische systeem. De eerste presentatie omvat vaak vermoeidheid, gewrichtspijn en de kenmerkende vlinderuitslag. Deze symptomen zijn echter niet noodzakelijk voor de diagnose. Andere complicaties van de ziekte zijn vasculitis, alopecia, mondzweren, nefritis, pericarditis, perifere neuropathie, cognitieve stoornissen, angst en depressie.2,3

Een ernstige vorm van SLE kan leiden tot ontsteking van vitale organen zoals de hersenen en de nieren. Ontsteking van het zenuwstelsel kan leiden tot geheugenproblemen, verwardheid, beroertes en zelfs toevallen. De ontsteking van de nieren, lupus nefritis (LN) genoemd, kan de nieren en hun vermogen om bloed te filtreren beschadigen; 35% van de SLE patiënten blijken LN te hebben bij de diagnose van SLE en 50% tot 60% ontwikkelt LN binnen 10 jaar na de diagnose van SLE. De ernst varieert van klasse I tot V en in geval van nierinsufficiëntie kan dialyse of niertransplantatie noodzakelijk zijn.4 Complicaties kunnen deel uitmaken van de eerste presentatie, maar zij kunnen zich ook in de loop van de tijd ontwikkelen naarmate de ziekte voortschrijdt.

SLE moet niet worden verward met door geneesmiddelen veroorzaakte lupus erythematosus (DILE). Geneesmiddelen die vaak DILE veroorzaken zijn hydralazine, procainamide, isoniazide, minocycline, diltiazem, en tumor necrose factor (TNF) remmers. Hoewel de presentatie van artralgie en vermoeidheid gelijkaardig kan zijn, vertonen patiënten met DILE minder vaak orgaanschade of dermatologische manifestaties. Opflakkeringen van DILE zijn waargenomen maanden tot jaren na de start van het gelieerde medicijn, en de symptomen verdwijnen binnen enkele weken na stopzetting.5

Door deze variabiliteit in presentatie, kunnen aanbieders er jaren over doen om tot een diagnose te komen, wat leidt tot verhoogde morbiditeiten en een afname van de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven. Een studie uit 2019 gebruikte gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) om de fysieke, mentale en sociale omstandigheden van SLE-patiënten te beoordelen. Deze studie beoordeelde 6.510 patiënten met behulp van de 36-item Short Form Health Survey (SF-36) met scores variërend van 0-100; hogere scores impliceren een betere gezondheidstoestand. SLE patiënten vertoonden een lichamelijke component score van 46.10 en een geestelijke component score van 50.37. Deze patiënten scoorden lichamelijk en geestelijk lager dan de algemene bevolking en patiënten met andere chronische ziekten, zoals type 2 diabetes en hypertensie. De lagere incidentie van SLE kan resulteren in ontoereikende gezondheidszorg en daardoor lagere HRQoL scores bij deze populatie.6 Hoewel de huidige behandelingen de kwaliteit van leven voor patiënten hebben verbeterd, blijven er nog onbevredigde behoeften bestaan. Naast een vertraagde diagnose en een lagere kwaliteit van leven, rechtvaardigen problemen zoals onvoldoende ziektecontrole, comorbiditeit en therapietoxiciteit een toename van onderzoek om de ziekte beter te begrijpen en nieuwe producten te ontwikkelen.7

Richtlijnen en classificaties

Vorige SLE classificaties zijn onder andere de American College of Rheumatology (ACR) criteria, herzien in 1997, en de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) criteria, gepubliceerd in 2012. Momenteel werken de ACR en de European League Against Rheumatism (EULAR) samen aan de ontwikkeling van nieuwe classificaties voor SLE. De nieuwe classificaties werden voor het eerst gepresenteerd op de 2017 ACR/Association of Rheumatology Health Professionals jaarlijkse bijeenkomst in San Diego, Californië. De nieuwe classificaties maken gebruik van een gewogen benadering in tegenstelling tot een minimale teken / symptoomvereiste, zoals de vorige ACR- en SLICC-criteria deden.

Het ACR classificatie systeem bestaat uit 11 criteria; aan vier daarvan moet worden voldaan voor SLE classificatie.8,9 De SLICC tekenen en symptomen worden geclassificeerd als klinisch of immunologisch. Patiënten moeten aan vier van deze criteria voldoen, met tenminste één klinisch en één immunologisch kenmerk, of gediagnosticeerd zijn met biopsie-bewezen LN naast het hebben van een positief antinucleair antilichaam (ANA) of anti-double strand DNA antilichamen om te worden geclassificeerd voor SLE.10

In de concept ACR/EULAR classificatie criteria wordt een puntensysteem gebruikt voor de 22 tekenen en symptomen. Aan elk teken of symptoom wordt een waarde toegekend en een patiënt moet tenminste 10 punten scoren en een ANA titer hebben van tenminste 1:80 op humane epitheliale-2 (HEp-2) positieve cellen, of een equivalent daarvan, om aan de criteria voor SLE classificatie te voldoen. De voordelen van deze gewogen classificatie zijn dat patiënten die niet voldoen aan de minimum criteria van eerdere classificatieschema’s worden beoordeeld en dat wordt nagegaan of patiënten met een hogere score een slechtere uitkomst hebben. Deze nieuwe classificaties vertonen een sensitiviteit van 96,2% en een specificiteit van 94,43%.11 Vergeleken met de sensitiviteit van 77% tot 91% en de specificiteit van 91% tot 96% van de ACR-criteria van 1997, hebben de nieuwe criteria een verbeterde sensitiviteit en een vergelijkbare specificiteit. Vergeleken met de 92% tot 99% sensitiviteit en 74% tot 88% specificiteit van de 2012 SLICC criteria, hebben de nieuwe criteria een vergelijkbare sensitiviteit en verbeterde specificiteit.12 De verbeterde sensitiviteit en specificiteit, in vergelijking met de vroegere criteria als geheel, helpen om SLE nauwkeuriger te classificeren.13-15 Zie tabel 1 voor een uitgebreide vergelijking van deze criteria.

Behandeling

Er zijn vele gradaties van ernst en complicaties van SLE die behandeling vereisen. De behandeling is afhankelijk van de presentatie en kan bestaan uit antimalaria, glucocorticoïden, immunosuppressiva en biologische middelen. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) kunnen ook worden gebruikt om ontsteking en pijn te behandelen.

Hydroxychloroquine (HCQ): HCQ is een antimalaria middel dat in 1957 voor SLE werd goedgekeurd. Het wordt gebruikt voor de behandeling van cutane manifestaties en artralgie, alsmede actieve nierziekte, met gelijktijdige immunosuppressieve behandeling.16 HCQ wordt vaak samen met systemische glucocorticoïden toegediend als eerstelijnsbehandeling om de resultaten op lange termijn en de algehele overleving te verbeteren.17 Patiënten die HCQ gebruiken lopen het risico op netvliesvergiftiging en moeten regelmatig oftalmologisch onderzoek laten verrichten. Om dit risico tot een minimum te beperken, moeten patiënten worden gedoseerd met een maximum van 5 mg/kg/dag overeenkomstig het werkelijke lichaamsgewicht. Als patiënten niet reageren op HCQ, kan chloroquine worden overwogen; dit middel geeft echter een hoger risico op retinopathie en moet nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Glucocorticoïden (GC’s): GC’s die vaak worden gebruikt zijn methylprednisolon en prednison. Deze middelen worden gebruikt om een snelle klinische respons en vermindering van de ontsteking te bereiken bij patiënten die zich presenteren met ernstige gevallen van SLE met actieve manifestaties. Puls therapie van 500-1.000 mg methylprednisolon per dag gedurende 3-5 dagen of 0,5-1 mg/kg prednison taper kan worden gebruikt om patiënten te overbruggen tijdens de initiële of aanpassingstherapie. Naast hogere kortetermijndoses GC kunnen sommige patiënten ook lagere langetermijndoses nodig hebben om hun ziekte onder controle te houden. Patiënten worden vaak gehandhaafd op prednison-equivalente doses van <7,5mg/dag in pogingen om bijwerkingen, zoals GC-geïnduceerde osteoporose, te voorkomen.16

Immunosuppressiva: Immunosuppressiva omvatten azathioprine (AZA), mycofenolaatmofetil (MMF), en cyclofosfamide (CYC). Deze middelen zijn geïndiceerd bij patiënten met LN en bij patiënten met andere belangrijke orgaanaandoeningen. Het behandelingsalgoritme in figuur 1 is aangepast aan de ACR en beschrijft de behandeling van klasse III en IV LN in detail. Patiënten die zich presenteren met klasse III en IV LN worden gestart met MMF of lage/hoge dosis CYC, afhankelijk van de etniciteit van de patiënt. De initiële behandeling wordt gedurende 6 maanden gehandhaafd alvorens de dosering te verlagen of van middel te veranderen.4 AZA is een behandelingsoptie bij verbetering na initiële behandeling; het is echter minder effectief dan MMF in het handhaven van LN remissie, maar wordt overwogen voor zwangere patiënten aangezien MMF en CYC teratogeen zijn.4,16

Biologische agentia: Biologische middelen die worden gebruikt bij de behandeling van SLE zijn rituximab en belimumab, beide monoklonale antilichamen. Rituximab richt zich tegen B-cellen en wordt gebruikt voor de behandeling van nier- en CZS-presentaties van SLE. Dit middel wordt erkend als een tweede- of derdelijns middel voor actieve ziekte. Belimumab is gericht tegen de B-cel activerende factor B-lymfocyten stimulator (BLyS).18 Belimumab is goedgekeurd voor gebruik bij actieve ziekte in combinatie met standaardtherapieën waaronder GC’s, antimalarialen, NSAID’s, MMF, en AZA. Het wordt echter niet aanbevolen voor gelijktijdig gebruik met CYC of andere biologische geneesmiddelen.16,19 Het is het meest recente door de FDA goedgekeurde geneesmiddel voor SLE; vóór de goedkeuring van belimumab in 2011 waren er in meer dan 50 jaar geen nieuwe geneesmiddelen voor SLE goedgekeurd.20

Andere middelen: Naast de hierboven genoemde middelen zijn er nog andere middelen die off-label worden gebruikt om SLE te behandelen. Hiertoe behoren ziektemodificerende antireumatische geneesmiddelen (DMARD’s) zoals methotrexaat, leflunomide, en calcineurineremmers (tacrolimus en cyclosporine). Andere biologische geneesmiddelen, zoals TNF-remmers, abatacept en tocilizumab, komen ook in aanmerking.16

Doelstellingen van de therapie: Therapeutische doelen worden geïndividualiseerd met de bedoeling remissie te bereiken, verdere orgaanschade te voorkomen, en de QoL van de patiënt te verbeteren. Dit kan het monitoren van de ziekteactiviteit omvatten (met instrumenten zoals de Safety of Estrogens in Lupus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index; Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 , Systemic Lupus Activity Measure-Revised, of British Isles Lupus Assessment Group measure); het voorkomen van toekomstige flares; en het streven naar verlaging van de GC-doses en bijkomende toxiciteit van geneesmiddelen.21

Pipeline Drugs

De huidige middelen helpen bij de onderhouds- en symptomatische behandeling van SLE. De onbevredigde behoefte aan en de variabiliteit in SLE rechtvaardigen nieuwe gerichte therapieën om de behandeling verder te verbeteren dan niet-specifieke immunosuppressie. Veel middelen zijn echter uit de pijplijn gekomen en gegaan zonder goedkeuring te krijgen. Begin 2019 bevinden rigerimod (Lupuzor), interferon-alfa (IFN) kinoïde, atacicept en obexelimab zich in verschillende stadia van fase III-onderzoek en hun goedkeuring wordt met grote verwachting tegemoet gezien. Doelwitten voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen zijn onder meer receptoren van het Major Histocompatibility Complex (MHC) klasse II, IFN-alfa, BLyS/a proliferation-inducing ligand (APRIL), en CD19/FcyRIIb-receptoren. Andere mogelijke nieuwe producten die reeds in de Verenigde Staten zijn goedgekeurd maar momenteel niet voor SLE zijn geïndiceerd zijn onder meer ustekinumab en baricitinib, die respectievelijk interleukine (IL)-12/IL-23 en Janus kinase (JAK)1/JAK2 remmers zijn. Nader onderzoek van deze middelen is gerechtvaardigd.

Rigerimod (Lupuzor): Rigerimod is een nieuw middel in ontwikkeling dat de activering van autoreactieve T-cellen moduleert door zich te richten op MHC klasse II-receptoren, waardoor de productie van auto-antilichamen door het lichaam en de daaruit voortvloeiende immuunrespons wordt voorkomen. Dit stroomopwaartse doelwit van de immuuncascade verschilt van bestaande producten die zich stroomafwaarts richten op het niveau van de B-cellen. Er zijn fase III-resultaten gerapporteerd en rigerimod heeft van de FDA de fast-track-benaming en een speciale protocolbeoordeling gekregen.22 Rigerimod maakt deel uit van het Managed Access Program, dat patiënten vroegtijdige toegang tot geneesmiddelen geeft voordat de New Drug Application (NDA) is goedgekeurd; het maakt ook deel uit van een uitbreidingsstudie waarvan de resultaten in 2019 worden verwacht.23 Rigerimod vordert door het goedkeuringsproces.24

IFN-alfa-kinoïde: IFN-alfa-kinoïde is een uniek product in de pijplijn. In tegenstelling tot de andere producten wordt het IFN-alfa-kinoïde als immunisatie IM bij de deelnemer geïnjecteerd. Het product bestaat uit een complex met geïnactiveerd IFN-alfa en een T-helper-stimulerend dragereiwit. Het complex lokt de productie uit van antilichamen tegen IFN-alfa, dat bij patiënten met SLE overgeproduceerd wordt en ontstekingen uitlokt. De antilichaamproductie voorkomt deze ontsteking. De fase IIb-studie toonde statistische significantie aan in vermindering van het steroïdengebruik alsook van IFN-alfa op week 36. Het middel heeft van de FDA de fast-track status gekregen en is op weg naar fase III onderzoek.25,26

Atacicept: Atacicept werkt door remming van de B-celactiveringssystemen door gerichtheid op BLyS en APRIL.18 Wekelijkse SC-injecties van 75 mg, 150 mg, of placebo werden toegediend aan patiënten in de fase IIb-studie van Atacicept. Patiënten met hoge niveaus van ziekteactiviteit bij aanvang hadden meer kans om de eindpunten van lage ziekteactiviteit, lupus low disease-activity state (LLDAS), en remissie te bereiken na 48 weken met atacicept 150 mg dan patiënten die 75 mg of placebo kregen. Een vermindering van opvlammingen en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel werden ook waargenomen bij behandeling met atacicept. Het middel wordt momenteel verder onderzocht in fase III.27-29

Obexelimab: Obexelimab (XmAb5871) richt zich tegen CD19- en FcyRIIb-receptoren die de activiteit van B-cellen remmen wanneer deze worden geactiveerd. In de fase II-studie vertoonden deelnemers die een vermindering van de lupusactiviteit bereikten bij het afbouwen van immunosuppressieve medicatie, met uitzondering van antimalaria, een positieve trend in het behoud van deze verbeteringen wanneer zij obexelimab kregen. Ook dit middel bevindt zich in fase III-onderzoek.30

Ustekinumab (Stelera): Ustekinumab is een IL-12- en IL-23-antagonist die eerder is goedgekeurd voor plaque psoriasis, psoriatische artritis en de ziekte van Crohn. In een fase II-studie voldeed ustekinumab aan de primaire eindpunten van de studie, waarbij 62% van de patiënten met ustekinumab een SLEDAI-2K responder index 4 (SRI-4) respons bereikten op week 24, vergeleken met 33% van de patiënten met placebo. Dit product is momenteel opgenomen in, en werft voor, een fase III-onderzoek.31

Baricitinib (Olumiant): Baricitinib is een JAK1- en JAK2-remmer die pro-inflammatoire cytokinen blokkeert. Het werd in 2018 goedgekeurd voor zijn eerste indicatie, reumatoïde artritis.32 De fase II-studie van het product voor SLE toonde een statistisch significante verbetering aan van tekenen en symptomen van artritis en huiduitslag, SRI-4-respons, opflakkeringsreductie, LLDAS, en tender-joint count bij patiënten die baricitinib 4 mg per dag kregen. Baricitinib is overgegaan tot een fase III-onderzoek en heeft van de FDA de fast-track status gekregen.33,34

Pijplijn: De pijplijn voor SLE is robuust en dynamisch geworden in vergelijking met de laatste 50 jaar van geneesmiddelenontwikkeling voor deze ziekte. Naast deze middelen zijn er vele fase II onderzoeken gaande zoals beschreven in Tabel 2. Deze middelen zijn gericht tegen cytokinen, intracellulaire signalering, costimulatie, proteasomen en fusie-eiwitten. Geneesmiddelen kunnen, en worden vaak, in elk stadium van de ontwikkeling worden stopgezet. Hoewel er momenteel zo veel geneesmiddelen in de maak zijn, is de kans op goedkeuring in alle fasen gering. De Biotechnology Innovation Organization (BIO) startte een onderzoek naar het succespercentage van de klinische ontwikkeling van geneesmiddelen van 1.103 bedrijven over een periode van 9 jaar (2006-2015). Autoimmuunmedicijnen hadden een kans van 11,1% op goedkeuring door de FDA vanaf fase I, een kans van 17% in fase II, een kans van 53,5% in fase III, en een kans van 86% na indiening van een NDA of Biologic License Application.35 Hoewel er momenteel veel SLE-middelen in fase II en III zijn, voorspellen de gegevens uit dit BIO-onderzoek helaas een lage kans op goedkeuring.

Conclusie

De behandeling van SLE heeft de afgelopen tien jaar aanzienlijke vooruitgang geboekt; de behandeling van SLE is echter complex, met een veelheid aan complicaties en verschillende behandelingsmogelijkheden. Patiënten hebben een uitgebreid plan nodig voor zorg en behandeling van complicaties van zowel de ziekte als de therapie. Apothekers kunnen in de zorg voor SLE patiënten worden geïntegreerd, met name op het gebied van medicatiebewaking, therapietrouw en behandeling van bijwerkingen, alsmede vaccinatie en pijnbestrijding. Naarmate de belangstelling van farmaceutische bedrijven voor SLE toeneemt, zullen ook de onderzoeksgeneesmiddelen in de pijplijn blijven toenemen en misschien de kansen verslaan en tot goedkeuring van het produkt leiden.

1. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, Scofield L, et al. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):257-268.
2. NIH U.S. National Library of Medicine. Systemische lupus erythematosus. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/systemic-lupus-erythematosus#sourcesforpage. Accessed November 24, 2018.
3. CDC. Systemische lupus erythematosus. 17 oktober 2018. www.cdc.gov/lupus/facts/detailed.html. Accessed November 24, 2018.
4. Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2012;64(6):797-808.
5. Mahdis S, Chin HH, Chauhan K. Drug-Induced Lupus Erythematosus. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2019. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441889. Accessed June 28, 2019.
6. Gu M, Cheng Q, Wang X, et al. The impact of SLE on health-related quality of life assessed with SF-36: a systemic review and meta-analysis. Lupus. 2019;28(3):371-382.
7. Lateef A, Petri M. Unmet medical needs in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2012;14(suppl 4):S4.
8. Pisetsky DS, Gilkeson G, St. Clair EW. Systemische lupus erythematosus. Med Clin. 1997;81(1):113-128.
9. Vu Lam N-CG, Maria V, Bieniek ML. Systemische lupus erythematosus: primary care approach to diagnosis and management. Am Fam Physician. 2016;94(4):284-294.
10. Petri M, Orbai A-M, Alarcón GS, et al. Afleiding en validatie van de systemic lupus international collaborating clinics classificatiecriteria voor systemische lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686.
11. Zoler ML. Nieuwe SLE-classificatiecriteria resetten ziektedefinitie. MDedge. June 22, 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168702/lupus-connective-tissue-diseases/new-sle-classification-criteria. Accessed October 19, 2018.
12. Freeman S. SLE-classificatiecriteria presteren goed in validatiestudie. MDedge. 22 juni 2018. www.mdedge.com/rheumatologynews/article/168694/lupus-connective-tissue-diseases/sle-classification-criteria-perform. Accessed June 22, 2018.
13. Petri M, Goldman D, Magder LS. Validatie van voorgestelde EULAR/ACR SLE classificatiecriteria versus SLICC SLE classificatiecriteria (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
14. Adamichou C, Nikolopoulos D, Bortoluzzi A, et al. Increased sensitivity of the new (2017) and the 2012 SLICC as compared to the ACR 1997 classification criteria in early systemic lupus erythematosus (SLE): the 2017 and 2012 criteria may classify non-overlapping subgroups of patients (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
15. Cunha JS, Gilek-Seibert K. Systemische lupus erythematosus: een overzicht van de klinische benadering van de diagnose en update van de huidige doelgerichte therapieën. RI Med J. 2016;99(12):23-27.
16. Thong B, Olsen NJ. Systemische lupus erythematosus diagnose en management. Rheumatology (Oxford). 2017;56(suppl 1):i3-i13.
17. Muangchan C, van Vollenhoven RF, Bernatsky SR, et al. Treatment algorithms in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res. 2015;67(9):1237-1245.
18. Cogollo E, Silva MA, Isenberg D. Profile of atacicept and its potential in the treatment of systemic lupus erythematosus. Drug Des Devel Ther. 2015;9:1331-1339.
19. Kim SS, Kirou KA, Erkan D. Belimumab bij systemische lupus erythematosus: een update voor clinici. Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):11-23.
20. Wallace DJ. De evolutie van de ontdekking van geneesmiddelen bij systemische lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:616-620.
21. van Vollenhoven RF, Mosca M, Bertsias G, et al. Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73:958-967.
22. Lupuzor. ImmuPharma PLC. www.immupharma.co.uk/folio/lupuzor. Accessed October 22, 2018.
23. Corporate Update (persbericht). Londen, Engeland: ImmuPharma; 7 september 2018. www.immupharma.co.uk/wp-content/uploads/2018/09/IMM-September-2018-Corporate-Update.pdf. Accessed October 22, 2018.
24. Top line resultaten van LupuzorTM pivotale fase III (persbericht). Londen, Engeland: ImmuPharma PLC; 17 april 2018. www.immupharma.co.uk/top-line-results-lupuzor-pivotal-phase-iii-trial/. Accessed October 22, 2018.
25. Neovacs kondigt de resultaten aan van zijn fase IIB-studie voor IFN-alfa kinoïde in de behandeling van lupus, die het mogelijk maakt om door te gaan met de klinische ontwikkeling naar fase III . Parijs, Frankrijk en Boston, MA: Neovacs; 3 juli 2018. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2018/07/854553.pdf. Accessed October 22, 2018.
26. Neovacs kondigt zijn vergadering van de klinische adviesraad aan om de fase III-studie voor IFN-K bij lupus te ontwerpen (persbericht). Parijs, Frankrijk; Boston, MA: Neovacs; 31 januari 2019. https://neovacs.fr/wp-content/uploads/2019/01/neovacs-_-cab-phase-iii_engversion_final-pdf. Accessed February 10, 2018.
27. Morand E, Merrill J, Isenberg DA, et al. Attainment of low disease activity and remission in SLE patients who started with high disease activity in the atacicept phase IIb address II study and its long-term extension (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
28. Shen J, Papasouliotis O, Samy E, et al. Atacicept dose rationale voor een fase 3-studie bij patiënten met hoge ziekteactiviteit en auto-antilichaam positieve SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
29. Mumal I. Atacicept, een B-cel targeting protein, verminderde lupus flares in klinische studies. 9 april 2018. Lupus Nieuws Vandaag. https://lupusnewstoday.com/2018/04/09/atacicept-reduced-lupus-flares-in-two-clinical-trials. Behandeld op 20 januari 2019.
30. Xencor kondigt topline resultaten aan van fase 2-studie van XmAb®5871 in systemische lupus erythematosus en selectie van late-breaking abstract voor presentatie op de 2018 ACR annual meeting (persbericht). Monrovia, CA: Xencor; 5 oktober 2018. https://investors.xencor.com/news-releases/news-release-details/xencor-announces-topline-results-phase-2-study-xmabr5871. 5 oktober 2018.
31. van Vollenhoven RF, Hahn BH, Tsokos GC, et al. Werkzaamheid en veiligheid van ustekinumab, een IL-12 en IL-23 remmer, bij patiënten met actieve systemische lupus erythematosus: resultaten van een multicentre, dubbelblind, fase 2, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. Lancet. 2018;392(10155):1330-1339.
32. FDA keurt Olumiant® (baricitinib) 2-mg tabletten goed voor de behandeling van volwassenen met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis . Indianapolis, IN: Eli Lilly and Co; 1 juni 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-olumiantr-baricitinib-2-mg-tablets-treatment-adults. 22 oktober 2018.
33. Wallace DJ, Furie RA, Tanaka Y, et al. Baricitinib voor systemische lupus erythematosus: een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, fase 2 onderzoek. Lancet. 2018;392(10143):222-231.
34. FDA kent fast track designation toe aan het baricitinib-ontwikkelingsprogramma voor de behandeling van systemische lupus erythematosus (SLE) (persbericht). Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 13 december 2018. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-grants-fast-track-designation-baricitinib-development.
35. Thomas DW, Burns J, Audette J, et al. Succespercentages klinische ontwikkeling 2006-2015. www.bio.org/sites/default/files/Clinical%20Development%20Success%20Rates%202006-2015%20-%20BIO,%20Biomedtracker,%20Amplion%202016.pdf. Accessed February 1, 2019.
36. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov. Accessed April 11, 2019.
37. Kemp A. Update over TULIP 1 fase III-studie voor anifrolumab bij systemische lupus erythematosus (persbericht). Cambridge, Engeland: AstraZeneca; 31 augustus 2018. www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2018/update-on-tulip-1-phase-iii-trial-for-anifrolumab-in-systemic-lupus-erythematosus-31082018.html. 22 oktober 2018.
38. Crawford JJ, Johnson AR, Misner DL, et al. Ontdekking van GDC-0853: een krachtige, selectieve, en niet-covalente bruton’s tyrosine kinase-remmer in vroege klinische ontwikkeling. J Med Chem. 2018;61(6):2227-2245.
39. UCB en Biogen kondigen topline resultaten aan van een fase 2B studie van dapirolizumab pegol in systemische lupus erythematosus . Brussel, België en Cambridge, MA: Biogen; 23 oktober 2018. http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/ucb-and-biogen-announce-topline-results-phase-2b-study. 10 november 2018.
40. Biotest AG: Fase IIa studie toont gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel aan voor Biotest’s monoklonaal antilichaam BT-063 voor de behandeling van systemische lupus erythematosus (SLE) (persbericht). Dreieich, Duitsland: Biotest AG; 19 juli 2018.
www.biotest.com/de/en/investor_relations/news_and_publications/biotest_press_releases/press_detail.cfm?instance_ID=2768&cmfaction=xmldetail.xmldetail.detailview&showdetails=1709363. Accessed May 1, 2019.
41. Schafer PH, Ye Y, Wu L, et al. Cereblon modulator iberdomide induceert degradatie van de transcriptiefactoren Ikaros en Aiolos: immunomodulatie in gezonde vrijwilligers en relevantie voor systemische lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
42. Piperdi B, Ling Y-H, Liebes L, et al. Bortezomib: understanding the mechanism of action. Mol Cancer Ther. 2011;10(11):2029.
43. Idorsia start een meervoudige-dosis werkzaamheids- en veiligheidsstudie met cenerimod voor de behandeling van systemische lupus erythematosus (persbericht). Allschwil, Zwitserland: Idorsia; 7 januari 2019. www.idorsia.com/media/news-details?newsId=2230487. Accessed January 20, 2019.
44. Beguem Alankus Y, Grenningloh R, Haselmayer P, et al. Inhibitie van Bruton’s tyrosine kinase (BTK) voorkomt inflammatoire macrofaagdifferentiatie: een potentiële rol in RA en SLE (abstract). Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl 10).
45. Furie R, Werth VP, Merola JF, et al. Biib059, a monoclonal antibody targeting bdca2, demonstrates of proof of biological activity in subjects with cutaneous lupus. Lupus Sci Med. 2017;4(suppl 1):A35.
46. Burge DJ, Eisenman J, Byrnes-Blake K, et al. Veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van RSLV-132, een RNase-Fc fusie-eiwit bij systemische lupus erythematosus: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Lupus. 2016;26(8):825-834.