Study Design

Wij voerden deze gerandomiseerde, open-label studie uit waarbij metformine werd vergeleken met insulinebehandeling in 10 Nieuw-Zeelandse en Australische stedelijke verloskundige ziekenhuizen. De ethische toetsingscommissies op alle locaties keurden de studie goed, en de deelnemers gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming. Details van de studieopzet zijn elders gepubliceerd.24 Dr. Rowan staat in voor de integriteit en de volledigheid van de gegevens.

Study Subjects

Vrouwen kwamen in aanmerking voor inclusie als ze tussen 18 en 45 jaar oud waren, een diagnose van zwangerschapsdiabetes mellitus hadden gekregen volgens de criteria van de Australasian Diabetes in Pregnancy Society (ADIPS),25 zwanger waren van één foetus tussen 20 en 33 weken zwangerschap, voldeden aan de gebruikelijke criteria van het ziekenhuis voor het starten van insulinebehandeling, en, na een leefstijlinterventie bestaande uit advies over voeding en lichaamsbeweging, meer dan één capillaire bloedglucosemeting hadden boven 5.4 mmol per liter (97,2 mg per deciliter) na een nacht vasten of meer dan één 2 uur postprandiale bloedglucosemeting van meer dan 6,7 mmol per liter (120,6 mg per deciliter). De exclusiecriteria waren een diagnose van diabetes vóór de zwangerschap, een contra-indicatie voor metformine, een foetale afwijking, zwangerschapshypertensie, pre-eclampsie, foetale groeibeperking en gescheurde vliezen.

Randomisatie werd uitgevoerd met een blokgrootte van vier en werd gestratificeerd volgens locatie en zwangerschapsduur (van 20 weken tot 27 weken 6 dagen, of van 28 weken tot 33 weken 6 dagen). Alle locaties kwamen overeen te streven naar de door de ADIPS25 aanbevolen capillaire glucosespiegels (niveau na een vastenperiode van een nacht, <5,5 mmol per liter; 2-uur postprandiaal niveau, <7,0 mmol per liter), hoewel verschillende locaties streefden naar lagere niveaus.

De vrouwen verkregen de voorgeschreven medicijnen van hun lokale apotheken. Metformine (Metomin in Nieuw-Zeeland en Diaformin in Australië ) werd gestart in een dosis van 500 mg eenmaal of tweemaal daags met voedsel en verhoogd, meestal over een periode van 1 tot 2 weken, om de glykemische doelstellingen te bereiken tot een maximale dagelijkse dosis van 2500 mg. Indien de doelstellingen niet werden bereikt met metformine alleen, werd insuline toegevoegd. Metformine werd gestopt als er maternale contra-indicaties (zoals lever- of nierinsufficiëntie of sepsis) of foetale groeibeperking ontstonden. Insuline werd voorgeschreven volgens de gebruikelijke praktijk.

Data Collection

Demografische en klinische gegevens werden geregistreerd bij de inschrijving. Bloedmonsters werden verkregen na een nacht vasten om de uitgangsglykemie te beoordelen en om ervoor te zorgen dat de resultaten van nier- en leverfunctietests het gebruik van metformine niet in de weg stonden. Glucose, geglyceerd hemoglobine en triglyceriden werden gemeten in lokale laboratoria; glucose werd gemeten in veneus plasma met een hexokinase methode, en geglyceerd hemoglobine werd gemeten met methoden die resultaten opleverden die consistent waren met die van de Diabetes Control and Complications Trial. De vrouwen voerden thuis bloedglucosemetingen uit met behulp van een MediSense-meter; de resultaten na een nacht vasten en de 2 uur postprandiale resultaten werden gedownload en in de databank opgenomen. Na een zwangerschapsduur van 36 tot 37 weken werd de veneuze plasmaglucose opnieuw gemeten na een nacht vasten. Bij de bevalling werden complicaties van de zwangerschap, de indicatie voor de bevalling, de wijze van bevallen en neonatale complicaties geregistreerd.

Na het afklemmen van de navelstreng werd navelstrengbloed afgenomen in EDTA-houdende buisjes en in gewone buisjes en binnen 10 minuten na de afname verzonden voor verwerking of op ijs bewaard voor verwerking binnen 90 minuten. Na centrifugatie werden aliquots van 1 ml bewaard in een vriezer bij -80°C. De seruminsulineconcentratie werd gemeten in één laboratorium met behulp van een Roche Diagnostics Elecsys 2010 geautomatiseerde analyser en een Elecsys 1010/2010 insuline kit (nr. 2017547). Aan elk monster werd een gelijk volume 25% polyethyleenglycol-6000 toegevoegd om de antilichamen vóór de analyse te precipiteren. De variatiecoëfficiënten van de insulineconcentratie bedroegen 1,8% bij 1050 pmol per liter (175 mU per liter), 2,0% bij 330 pmol per liter (55 mU per liter), en 4,8% bij 38 pmol per liter (6 mU per liter).

Studie-uitkomsten

Het primaire resultaat was een samenstelling van neonatale complicaties, met componenten die werden gekozen om belangrijke nadelige effecten van foetale blootstelling aan hyperglykemie van de moeder weer te geven, die door de behandeling zouden kunnen worden gewijzigd en direct zouden kunnen worden beïnvloed door de passage van metformine door de placenta.24 De componenten van het samengestelde resultaat waren neonatale hypoglykemie (twee of meer neonatale glucosewaarden <2.6 mmol per liter), ademnood (behoefte aan ten minste 4 uur ademhalingsondersteuning met extra zuurstof, continue positieve luchtwegdruk of intermitterende positieve-drukbeademing tijdens de eerste 24 uur na de bevalling), behoefte aan fototherapie, geboortetrauma (letsel aan de baby tijdens de bevalling, gedocumenteerd als licht als er kneuzingen of schaafwonden aanwezig waren bij de geboorte maar deze verdwenen voor 6 weken post partum; ernstiger letsels werden ook geregistreerd), 5-minuten Apgar-score lager dan 7, of vroeggeboorte (<37 zwangerschapsweken). De pasgeborenen werden gecontroleerd op hypoglykemie door de bloedglucosespiegels binnen 2 uur na de geboorte en vóór elke voeding te meten, totdat opeenvolgende glucosewaarden van 2,6 mmol per liter (46,8 mg per deciliter) of hoger werden bereikt. Meetwaarden lager dan 2,6 mmol per liter en lager dan 1,6 mmol per liter (28,8 mg per deciliter) werden gedocumenteerd, evenals behandeling voor hypoglykemie.

Maternale hypertensieve complicaties werden gediagnosticeerd volgens Australische richtlijnen.26 Geboortegewichtpercentielen werden berekend met behulp van een aangepaste calculator27 die corrigeert voor geslacht en zwangerschapsleeftijd van het kind, evenals de lengte van de moeder, gewicht in de vroege zwangerschap, etnische groep, en pariteit. Neonatale antropometrische metingen, met inbegrip van kruin-heel lengte, kruin-romplengte, hoofdomtrek, borstomtrek, buikomtrek, midden-bovenarmomtrek, triceps huidplooidikte, en subscapulaire huidplooidikte, werden binnen 48 uur na de geboorte verkregen door getraind personeel.24 Een vragenlijst werd in de eerste postpartum week aan de moeders gegeven om de aanvaardbaarheid van de behandeling te beoordelen.

Geweldige voorvallen werden gemeld aan het comité voor gegevens- en veiligheidscontrole. Bijwerkingen van medicatie en complicaties van de zwangerschap werden gedocumenteerd bij kliniekbezoeken, en de onderzoekers werden geïnformeerd over ziekenhuisopnames. Aangeboren afwijkingen en voorvallen die fataal waren, levensbedreigend, gepaard gingen met ernstige invaliditeit of arbeidsongeschiktheid, een langdurige ziekenhuisopname vereisten (afgezien van ziekenhuisopname in verband met verwachte zwangerschapsgebeurtenissen), of een belangrijke interventie vereisten om een andere ernstige uitkomst te voorkomen, werden geclassificeerd als ernstige ongewenste voorvallen. Andere maatstaven voor neonatale complicaties waren opname op een neonatale intensivecareafdeling van niveau 2 of niveau 3, de duur van het verblijf op de neonatale intensivecareafdeling en de diagnose bij ontslag uit het ziekenhuis. In gevallen waarin de foetale pH werd gemeten in bloed van de hoofdhuid of de navelstreng, werd de laagste waarde genoteerd. De secundaire uitkomstmaten waren maternale en neonatale lichaamssamenstelling, maternale glykemische controle, maternale hypertensieve complicaties, maternale glucosetolerantie op 6 tot 8 weken post partum, en aanvaardbaarheid van de behandeling.

Statistische analyse

De schatting vooraf van de frequentie van het primaire resultaat was 30% (op basis van lokale gegevens van vrouwen die met insuline waren behandeld). De verwachte percentages voor elke component waren 14% voor hypoglykemie, 5% voor ademnood, 5% voor fototherapie, 1,5% voor geboortetrauma, minder dan 1% voor Apgar-scores lager dan 7, en 15% voor premature bevalling. De zuigelingen konden aan een of meer van de criteria voldoen. Het primaire doel van de studie was een klinisch significante toename (van 30% tot 40%) in de metforminegroep uit te sluiten. Berekeningen met twee staarten werden gebruikt om een significant verschil in beide richtingen uit te sluiten. Voor 80% power en een significantieniveau van 5% waren 375 proefpersonen in elke groep nodig.

De gegevens werden samengevat als frequenties of percentages voor categorische variabelen en als gemiddelden en standaarddeviaties of medianen en interkwartielbereiken voor continue variabelen, afhankelijk van de verdeling. Verschillen tussen de behandelingsgroepen werden vergeleken met behulp van de chi-kwadraat of Fisher’s exact test voor categorische variabelen en een tweesample t-test of Mann-Whitney test voor continue variabelen. Naast vergelijkingen tussen de willekeurig toegewezen groepen, werden gegevens van vrouwen in de metforminegroep die werden behandeld met alleen metformine en degenen die aanvullende insuline kregen afzonderlijk geanalyseerd, met de erkenning dat dit geen gerandomiseerde subgroepen waren. Analyses werden uitgevoerd met SAS software, versie 9.1 voor Windows. Relatieve risico’s worden gerapporteerd met 95%-betrouwbaarheidsintervallen.

Twee tussentijdse analyses werden uitgevoerd en beoordeeld door het comité voor toezicht op gegevens en veiligheid. P-waarden werden aangepast met de Peto-Haybittle methode. De onderzoekers moesten worden geïnformeerd indien een verschil in de primaire uitkomst tussen de behandelingsgroepen van drie of meer standaarddeviaties werd ontdekt.