Tutkimuksen rakenne

Toteutimme tämän satunnaistetun, avoimen tutkimuksen, jossa verrattiin metformiini- ja insuliinihoitoa kymmenessä uusiseelantilaisessa ja australialaisessa kaupunkien synnytyssairaalassa. Kaikkien toimipaikkojen eettiset arviointilautakunnat hyväksyivät tutkimuksen, ja osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Yksityiskohtaiset tiedot tutkimusasetelmasta on julkaistu muualla24. Tohtori Rowan takaa tietojen eheyden ja täydellisyyden.

Tutkimushenkilöt

Naiset voitiin ottaa mukaan, jos he olivat 18-45-vuotiaita, heillä oli todettu raskausdiabetes mellitus Australasian Diabetes in Pregnancy Societyn (ADIPS) kriteerien mukaisesti,25 he olivat raskaana yhdellä sikiöllä 20-33 raskausviikon välillä, he täyttivät sairaalan tavanomaiset kriteerit insuliinihoidon aloittamiselle ja heillä oli ruokavalio- ja liikuntaneuvonnasta koostuvan elintapaintervention jälkeen useampi kuin yksi yli 5:n kapillaarinen verensokerimittaus.4 mmol litrassa (97,2 mg desilitrassa) yön yli kestäneen paaston jälkeen tai useampi kuin yksi kahden tunnin postprandiaalinen verensokerimittaus yli 6,7 mmol litrassa (120,6 mg desilitrassa). Poissulkukriteereinä olivat diabetesdiagnoosi ennen raskautta, metformiinin vasta-aihe, sikiön poikkeavuus, raskaudenaikainen verenpainetauti, pre-eklampsia, sikiön kasvunrajoitus ja puhjenneet kalvot.

Randomointi suoritettiin neljän lohkon kokoisena, ja se stratifioitiin tutkimuskohteen ja raskauden iän (20 viikosta 27 viikkoon ja 27 viikkoon ja 6 vuorokauteen tai 28 viikkoon ja 33 viikkoon ja 6 vuorokauteen) mukaan. Kaikki toimipaikat sopivat pyrkivänsä ADIPS:n25 suosittelemiin kapillaarisiin glukoosipitoisuuksiin (taso yön yli kestäneen paaston jälkeen <5,5 mmol/litra; 2 tunnin aterianjälkeinen taso <7,0 mmol/litra), vaikka useat toimipaikat pyrkivät alhaisempiin tasoihin.

Naiset hankkivat määrätyt lääkkeet paikallisesta apteekista. Metformiini (Metomin Uudessa-Seelannissa ja Diaformin Australiassa ) aloitettiin 500 mg:n annoksella kerran tai kahdesti päivässä ruoan kanssa ja annosta suurennettiin tyypillisesti 1-2 viikon aikana glykeemisten tavoitteiden saavuttamiseksi aina 2500 mg:n enimmäisvuorokausiannokseen asti. Jos tavoitteita ei saavutettu pelkällä metformiinilla, lisättiin insuliinia. Metformiini lopetettiin, jos äidille ilmaantui vasta-aiheita (kuten maksan tai munuaisten vajaatoiminta tai sepsis) tai sikiön kasvun hidastuminen. Insuliinia määrättiin tavanomaisen käytännön mukaisesti.

Tietojen keruu

Demografiset ja kliiniset tiedot kirjattiin ilmoittautumisen yhteydessä. Verinäytteet otettiin yön yli kestäneen paaston jälkeen, jotta voitiin arvioida lähtötilanteen glykemia ja varmistaa, etteivät munuaisten ja maksan toimintakokeiden tulokset estäisi metformiinin käyttöä. Glukoosi, glykoitunut hemoglobiini ja triglyseridit mitattiin paikallisissa laboratorioissa; glukoosi mitattiin laskimoplasmasta heksokinaasimenetelmällä, ja glykoitunut hemoglobiini mitattiin menetelmillä, joiden tulokset olivat yhdenmukaisia Diabetes Control and Complications Trial -tutkimuksen tulosten kanssa. Naiset suorittivat verensokerimittaukset kotona MediSense-mittarilla; tulokset yön yli kestäneen paaston jälkeen ja 2 tunnin postprandiaaliset tulokset ladattiin ja kirjoitettiin tietokantaan. Raskausviikoilla 36-37 laskimoplasman glukoosi mitattiin uudelleen yön yli kestäneen paaston jälkeen. Synnytyksen yhteydessä kirjattiin raskauskomplikaatiot, synnytysindikaatio, synnytystapa ja vastasyntyneen komplikaatiot.

Napanuoran puristamisen jälkeen napanuoraveri kerättiin EDTA:ta sisältäviin putkiin ja tavallisiin putkiin, ja se lähetettiin käsiteltäväksi 10 minuutin kuluessa keräyksestä tai säilytettiin jäässä käsiteltäväksi 90 minuutin kuluessa. Sentrifugoinnin jälkeen 1 ml:n annokset säilytettiin pakastimessa -80 °C:ssa. Seerumin insuliinipitoisuus mitattiin yhdessä laboratoriossa käyttäen Roche Diagnostics Elecsys 2010 -automaattianalysaattoria ja Elecsys 1010/2010 -insuliinipakkausta (nro 2017547). Jokaiseen näytteeseen lisättiin yhtä suuri määrä 25-prosenttista polyetyleeniglykoli-6000:ta vasta-aineiden saostamiseksi ennen analysointia. Insuliinipitoisuuden variaatiokertoimet olivat 1,8 % 1050 pmol/l (175 mU/l), 2,0 % 330 pmol/l (55 mU/l) ja 4,8 % 38 pmol/l (6 mU/l).

Tutkimustulokset

Ensisijainen lopputulos oli vastasyntyneiden komplikaatioiden yhdistelmä, jonka osatekijät valittiin siten, että ne kuvastavat tärkeitä haittavaikutuksia, jotka johtuvat sikiön altistumisesta äidin hyperglykemialle, jota hoito saattaa muuttaa ja johon metformiinin kulkeutuminen istukan läpi voi suoraan vaikuttaa.24 Yhdistetyn lopputuloksen osatekijät olivat vastasyntyneen hypoglykemia (kaksi tai useampi vastasyntyneen glukoosiarvo <2.6 mmol/litra ), hengitysvaikeudet (vähintään neljän tunnin hengitystukihoidon tarve lisähapella, jatkuvalla positiivisella hengitystiepaineella tai ajoittaisella ylipaineventilaatiolla ensimmäisten 24 tunnin aikana synnytyksen jälkeen), valohoidon tarve, synnytystapaturma (synnytyksen aikana vauvalle aiheutuneet vammat, jotka kirjattiin lieviksi, jos syntymässä oli mustelmia tai hiertymiä, mutta ne korjaantuivat ennen kuutta synnytyksen jälkeistä viikkoa; vakavammat vammat kirjattiin ylös), 5 minuutin Apgarin pistemäärä, joka oli alle 7, tai ennenaikainen synnytys (<37 raskausviikkoa). Vastasyntyneitä seurattiin hypoglykemian varalta mittaamalla veren glukoosipitoisuus 2 tunnin kuluessa syntymästä ja ennen jokaista ruokailua, kunnes peräkkäiset glukoosiarvot olivat vähintään 2,6 mmol/litra (46,8 mg/desilitra). Alle 2,6 mmol/l ja alle 1,6 mmol/l (28,8 mg/ desilitra) lukemat dokumentoitiin, samoin kuin hypoglykemian hoito.

Äidin hypertensiiviset komplikaatiot diagnosoitiin australiankielisten ohjeiden mukaisesti.26 Syntymäpainon prosenttiluvut laskettiin käyttämällä räätälöityä laskuria27 , joka mukauttaa lapsen sukupuolen ja gestationaalisen iän sekä äidin pituuden, painon raskauden alkuvaiheessa, etnisen alkuperäryhmän ja pariteettien. Vastasyntyneen antropometriset mittaukset, mukaan lukien kruunun ja kantapään pituus, kruunun ja rintalastan pituus, pään ympärysmitta, rintakehän ympärysmitta, vatsan ympärysmitta, käsivarren keski-yläosan ympärysmitta, kolmipäisen ihopoimun paksuus ja lannerangan alapuolisen ihopoimun paksuus, mitattiin 48 tunnin kuluessa syntymästä koulutetun henkilökunnan toimesta.24 Äidit saivat ensimmäisellä synnytyksen jälkeisellä viikolla kyselylomakkeen, jolla arvioitiin, kuinka hyvin he olivat hyväksyneet hoidon.

Haittavaikutukset raportoitiin tieto- ja turvallisuusseurantakomitealle. Lääkityksen sivuvaikutukset ja raskauskomplikaatiot dokumentoitiin klinikkakäyntien yhteydessä, ja tutkijoille ilmoitettiin sairaalahoidoista. Synnynnäiset poikkeavuudet ja tapahtumat, jotka olivat kuolemaan johtaneita, henkeä uhkaavia, joihin liittyi vakava vamma tai työkyvyttömyys, jotka edellyttivät pitkää sairaalahoitoa (lukuun ottamatta odotettavissa oleviin raskaustapahtumiin liittyvää sairaalahoitoa) tai jotka edellyttivät merkittävää toimenpidettä toisen vakavan lopputuloksen estämiseksi, luokiteltiin vakaviksi haittavaikutuksiksi. Muita vastasyntyneiden komplikaatioiden mittareita olivat vastasyntyneiden tason 2 tai 3 tehohoitoyksikköön ottaminen, vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä oleskelun kesto ja diagnoosi sairaalasta kotiutuessa. Tapauksissa, joissa sikiön pH mitattiin päänahasta tai napanuorasta otetusta verestä, kirjattiin alhaisin arvo. Toissijaiset lopputulosmittarit olivat äidin ja vastasyntyneen kehonkoostumus, äidin glykeeminen kontrolli, äidin hypertensiiviset komplikaatiot, äidin glukoosinsietokyky 6-8 viikkoa synnytyksen jälkeen ja hoidon hyväksyttävyys.

Tilastollinen analyysi

Ensisijaisen lopputuloksen esiintymistiheyden ennakkoarvio oli 30 % (insuliinihoitoa saaneiden äitien paikallisiin tietoihin perustuen). Kunkin osatekijän ennakoidut osuudet olivat 14 % hypoglykemian, 5 % hengitysvaikeuksien, 5 % valohoidon, 1,5 % synnytystraumojen, alle 1 % alle 7 Apgar-pisteiden ja 15 % ennenaikaisen synnytyksen osalta. Lapset saattoivat täyttää yhden tai useamman kriteerin. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli sulkea pois kliinisesti merkittävä nousu (30 prosentista 40 prosenttiin) metformiiniryhmässä. Merkittävän eron poissulkemiseksi jompaankumpaan suuntaan käytettiin kaksoishäntäisiä laskutoimituksia. Jotta teho olisi 80 % ja merkitsevyystaso 5 %, kumpaankin ryhmään tarvittiin 375 koehenkilöä.

Tiedot esitettiin yhteenvetona frekvensseinä tai prosenttiosuuksina kategoristen muuttujien osalta ja keskiarvoina ja keskihajontoina tai mediaaneina ja interkvartiiliväleinä jatkuvien muuttujien osalta jakaumasta riippuen. Hoitoryhmien välisiä eroja verrattiin kategoristen muuttujien osalta khiin neliö- tai Fisherin tarkalla testillä ja jatkuvien muuttujien osalta kahden otoksen t-testillä tai Mann-Whitneyn testillä. Satunnaistettujen ryhmien välisten vertailujen lisäksi analysoitiin erikseen tiedot metformiiniryhmään kuuluvista naisista, joita hoidettiin pelkällä metformiinilla, ja naisista, jotka saivat lisäinsuliinia, ottaen huomioon, että nämä eivät olleet satunnaistettuja alaryhmiä. Analyysit tehtiin SAS-ohjelmiston versiolla 9.1 for Windows. Suhteelliset riskit ilmoitetaan 95 %:n luottamusväleineen.

Kaksi välianalyysiä suoritettiin, ja tietojen ja turvallisuuden seurantakomitea tarkasti ne. P-arvot oikaistiin Peto-Haybittle-menetelmällä. Tutkijoille oli ilmoitettava, jos ensisijaisessa lopputuloksessa havaittiin kolmen tai useamman keskihajonnan ero hoitoryhmien välillä.