Mevrouw B, 22 jaar, wordt door haar huisgenoot naar de spoedeisende hulp gebracht voor evaluatie van verwardheid. Mevrouw B heeft migraine en een depressieve stoornis gehad en neemt sinds 1 jaar fluoxetine, 40 mg per dag. Een week geleden is ze begonnen met amitriptyline, 50 mg/d, toen haar migraine frequenter werd. Volgens haar kamergenoot kreeg mevrouw B vroeg in de ochtend migraine en had zij 2 doses sumatriptan, 50 mg, genomen. Later klaagde ze over misselijkheid en braken, en toen haar huisgenoot die avond van haar werk terugkwam, was mevrouw B gedesoriënteerd en haar beenspieren bleven trillen.

Op de eerste hulp is mevrouw B diaphoretisch en steeds onrustiger. De alcoholtest in het bloed en de drugstest in de urine zijn negatief. Bloedglucose is 95 mg/dL. Compleet bloedbeeld, basis metabolisch panel, leverfunctie en nierfunctietesten zijn binnen de normale grenzen. Bij lichamelijk onderzoek is een bloeddruk van 130/85 mm Hg, een hartslag van 130 slagen per minuut, een ademhalingsfrequentie van 21 ademhalingen per minuut en een lichaamstemperatuur van 38,6°C. Myoclonus en hyperreflexie beïnvloeden haar onderste ledematen. Ms. B wordt opgenomen met een voorlopige diagnose van serotonine (5-HT) syndroom.

Serotonine syndroom: Wat is het?

Serotoninesyndroom is een zeldzame, maar mogelijk ernstige bijwerking als gevolg van overmatige serotonerge activiteit op centrale en perifere 5-HT2A- en 5-HT1A-receptoren. De toxiciteit van het serotoninesyndroom varieert van relatief mild tot ernstig, en kan dodelijk zijn. De symptomen ontwikkelen zich snel – binnen enkele uren – en kunnen bestaan uit een veranderde mentale status, clonus, tremor, hyperthermie, diaphorese, tachycardie, mydriasis en akathisia (tabel 1).1-3 Gelukkig verdwijnt het serotoninesyndroom vaak binnen enkele dagen als het onmiddellijk wordt herkend en de verwekkende middelen worden gestaakt.

De differentiële diagnose omvat het neuroleptisch maligne syndroom (NMS), anticholinergische toxiciteit en maligne hyperthermie.1 Het onderscheiden van het serotoninesyndroom van NMS kan moeilijk zijn. NMS is het gevolg van dopamineblokkade; veel symptomen van NMS lijken echter op die van het serotoninesyndroom. Het inwinnen van informatie over recent medicijngebruik en/of illegaal drugsgebruik, lichamelijk onderzoek en het evalueren van het klinisch beloop van de patiënt helpen bij het stellen van een waarschijnlijke diagnose. NMS begint over het algemeen langzamer – binnen enkele dagen – en de patiënten vertonen neuromusculaire rigiditeit en bradykinesie in plaats van de neuromusculaire hyperreactiviteit (myoclonus, hyperreflexie) die bij het serotoninesyndroom wordt gezien.

Tabel 1

Karakteristieken van het serotoninesyndroom*

Nieuwe toevoeging of dosisverhoging van een serotonerg agens

Tremor plus hyperreflexie

Spierstijfheid plus koorts plus clonus

Spontane clonus

Oculaire clonus plus agitatie of diaphorese

Induceerbare clonus plus agitatie of diaphorese

*Een combinatie van deze kenmerken kan wijzen op het serotoninesyndroom

Bron: Referenties 1-3

Interacties die het risico verhogen

Een geneesmiddelinteractie is een farmacologische of klinische reactie op een combinatie van geneesmiddelen die afwijkt van de bekende effecten van de middelen als ze afzonderlijk worden toegediend. In de context van het serotoninesyndroom kan de serotonerge activiteit van een geneesmiddel worden verhoogd als gevolg van een farmacokinetische (PK) interactie, een farmacodynamische (PD) interactie, of een combinatie van beide.

PK-interacties kunnen het gevolg zijn van de gelijktijdige toediening van een geneesmiddel dat de absorptie-, distributie-, metabolisme-, of eliminatieparameters van andere geneesmiddelen wijzigt. Serotonerge antidepressiva worden gewoonlijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450)-enzymen. Elk geneesmiddel dat een CYP450-enzym remt dat verantwoordelijk is voor de biotransformatie van 1 van deze antidepressiva, kan de blootstelling aan het antidepressivum verhogen en het risico op het serotoninesyndroom verhogen. CYP450-remmers omvatten zowel voorgeschreven medicijnen als schijnbaar goedaardige vrij verkrijgbare geneesmiddelen.

PD-interacties kunnen het gevolg zijn van een additief of synergetisch farmacologisch effect, veroorzaakt door gelijktijdige toediening van 2 middelen die hetzelfde of een soortgelijk eindresultaat opleveren. In het geval van mevrouw B werden middelen die de 5-HT heropname remmen (fluoxetine en amitriptyline) gecombineerd met een directe 5-HT agonist (sumatriptan). De resulterende versterking van 5-HT via 2 verschillende mechanismen verhoogde het risico van mevrouw B op het serotoninesyndroom. Op dezelfde manier kan gelijktijdig gebruik van 2 middelen die 5-HT versterken via identieke mechanismen, zoals het combineren van 2 serotonine heropnameremmers, ook het risico op serotoninesyndroom verhogen ( tabel 2 ).1

Een combinatie van PK en PD interacties kan ook het risico op serotoninesyndroom verhogen. Mevrouw B gebruikt bijvoorbeeld fluoxetine en amitriptyline om verschillende therapeutische redenen. Beide middelen remmen de 5-HT heropname, waardoor 5-HT wordt versterkt. Bovendien is amitriptyline een substraat voor CYP2D6 en is fluoxetine een krachtige CYP2D6-remmer. Gelijktijdige toediening van fluoxetine met tricyclische antidepressiva (TCA’s) resulteert in een 4- tot 5-voudige toename van de blootstelling aan TCA’s, waardoor het risico van serotoninesyndroom en andere gevolgen van TCA-toxiciteit kan toenemen.4,5